Histoire des (re-)traductions et (re-)traducteurs de la poésie de Rainer Maria Rilke dans l'espace francophone

Le présent travail rend compte de la double articulation d'analyse pensée par Antoine Berman dans Pour une critique des traductions: John Donne (Gallimard, 1994). La méthode bermanienne s'attache tant à une histoire, événementielle et individuelle, des traductions qu'à une analyse des textes à la lumière de leurs entours (paratextes, projets de traduction, etc.). Dans une première partie, nous tenterons de décrire et de comprendre à l'aide d'un panorama historique l'importation de la poésie de Rilke en traduction française, des premières versions du début du XXe siècle aux dernières traductions des Élégies de Duino (2008, 2010). Reprenant la formule de Berman, nous « irons au traducteur », à sa façon de traduire et à la traduction qu'il livre. Nous nous pencherons ainsi sur l'identité de ces traducteurs (premiers ou bien nouveaux), sur leur statut socioculturel ainsi que sur les circonstances dans lesquelles ils furent amenés à traduire et virent leur travail publié. Il s'agira d'établir de façon synthétique ce que Berman, sous l'influence de H. R. Jauss, dénomme l' « horizon » d'une traduction qui, à une date donnée, prend en compte une pluralité de critères allant de traits propres au traducteur aux codes poétiques en vigueur dans le vaste champ des Lettres et la société. Nous replacerons ainsi la traduction dans le plus large contexte du transfert culturel et de l'importation et examinerons les traducteurs en présence : les universitaires, les poètes, les traducteurs à plein temps et, dans une moindre mesure, les philosophes. De ce panorama historique émergera l'idée d'une concurrence entre les multiples traducteurs de la poésie de Rilke, plus spécialement entre universitaires et poètes. Dans une seconde partie, reflet de l'autre facette de la pensée bermanienne, nous procèderons à la comparaison et à l'évaluation critique de plusieurs versions françaises de la première Élégie de Duino - opus poétique rilkéen le plus retraduit en français. Notre corpus se limitera à cette première Élégie et à une dizaine de versions françaises que nous faisons dialoguer ou s'opposer. Partant de premières considérations sur l'enveloppe prosodique et typographique du poème, qui nous permettent de saisir la diversité des entreprises et de cerner tant des lignes de force communes que la singularité d'expérimentations plus marginales, nous « confronterons » ensemble les quatre premières versions françaises de la première Élégie, accomplies quasi simultanément dans les années 1930 par des traducteurs d'horizons variés (un germaniste, J.F. Angelloz, une artiste-peintre, L. Albert-Lasard, un traducteur de métier, M. Betz, et un poète, A. Guerne). Il s'agira de saisir l'apport de chacune d'entre elles, ainsi que le type de lien qui les unit (ou les oppose). L'étude de la quatrième version, celle d'Armel Guerne, nous mènera presque naturellement vers la question de la perception de l'écart poétique et du caractère extra-ordinaire de l'original. A la lumière de cette problématique cardinale en poésie, nous procèderons à la comparaison de versions issues des cinquante dernières années et, en considérant plusieurs éléments de sens, nous tenterons de voir comment chaque traducteur, qui est aussi et avant tout un lecteur, a perçu et restitué dans son texte français la matière poétique propre de l'original. Au terme de ce parcours contrastif parmi différentes versions de la première Élégie, nous confronterons les résultats de notre analyse textuelle et le constat de concurrence qui se dégageait de la première partie. Il s'agira de voir alors si la pratique traductive, telle qu'elle se manifeste concrètement au niveau du texte, reflète un antagonisme particulier entre Poésie et Université, ou s'il convient au contraire de relativiser, voire démystifier cette dichotomie.

Anatomical landmarks for transnasal endoscopic skull base surgery

La résection par voie endoscopique transnasale de tumeurs envahissant la base du crâne antérieure a été récemment décrite. Cette chirurgie requiert une connaissance précise des repères anatomiques endoscopiques afin réduire le risque de complications vasculaires et neurologiques.¦Nous avons réalisé une étude anatomique endoscopique sur 6 têtes dont 3 injectées avec du silicone coloré. Les repères anatomiques pour les abords de 3 régions d'importance clinique ont été étudiés. Les repères pour l'abord de l'apex orbitaire sont le recessus carotidien latéral, l'empreinte du nerf optique, « l'optic strut » et le V2. Leurs rapports avec le canal optique, l'artère carotide interne et les fentes orbitaires supérieures et inférieures sont décrits. Les repères pour l'abord de l'apex pétreux sont le V2 et le nerf vidien qui permettent repérer la portion intrapétreuse de l'artère carotide interne. Les repères pour l'abord de la fosse ptérygomaxillaire sont le V2 et le foramen rotundum, l'artère et le trou sphénopalatins et l'artère maxillaire interne.¦Cette nouvelle approche permettant d'aborder des lésions médianes et paramédianes ouvre de nouvelles perspectives pour des équipes de neurochirurgiens et d'ORL. Ces voies d'abords s'appliquent aussi bien à des résections décompressives à but palliatif qu'à l'exérèse de tumeurs benignes et malignes, bien que les résultats à long terme doivent encore être validés pour cette dernière indication.

Modélisation hydrologique des précipitations et des crues extrêmes dans les bassins versants alpin

Les crues et les risques de débordement des barrages, notamment des digues en terre, en cas de fortes précipitations, préoccupent depuis longtemps les autorités et la population. Les études réalisées dans les dernières années ont montré que le réchauffement global du climat s'est accompagné d'une augmentation de la fréquence des fortes précipitations et des crues en Suisse et dans de nombreuses régions du globe durant le 20ème siècle. Les modèles climatiques globaux et régionaux prévoient que la fréquence des fortes précipitations devrait continuer à croître durant le 21éme siècle en Suisse et dans le monde. Cela rend les recherches actuelles sur la modélisation des pluies et des crues à une échelle fine encore plus importantes. En Suisse, pour assurer une bonne protection sur le plan humain et économique, des cartes de précipitations maximales probables (PMP) ont été réalisées. Les PMP ont été confrontées avec les précipitations extrêmes mesurées dans les différentes régions du pays. Ces PMP sont ensuite utilisées par les modèles hydrologiques pour calculer des crues maximales probables (PMF). Cette la méthode PMP-PMF nécessite toutefois un certain nombre de précautions. Si elle est appliquée d'une manière incorrecte ou sur la base de données insuffisantes, elle peut entraîner une surestimation des débits de crue, notamment pour les grands bassins et pour les régions montagneuses entraînant des surcoûts importants. Ces problèmes résultent notamment du fait que la plupart des modèles hydrologiques répartissent les précipitations extrêmes (PMP) de manière uniforme dans le temps sur l'ensemble du bassin versant. Pour remédier ce problème, cette thèse a comme objectif principal de développer un modèle hydrologique distribué appelé MPF (Modeling Precipitation Flood) capable d'estimer la PMF de manière réaliste à partir de la PMP distribuée de manière spatio-temporelle à l'aide des nuages. Le modèle développé MPF comprend trois parties importantes. Dans la première partie, les précipitations extrêmes calculées par un modèle météorologique à une méso-échelle avec une résolution horizontale de 2 km, sont réparties à une échelle locale (25 ou 50 m) de manière non-uniforme dans l'espace et dans le temps. La deuxième partie concerne la modélisation de l'écoulement de l'eau en surface et en subsurface en incluant l'infiltration et l'exfiltration. Et la troisième partie inclut la modélisation de la fonte des neiges, basée sur un calcul de transfert de chaleur. Le modèle MPF a été calibré sur des bassins versants alpins où les données de précipitations et du débit sont disponibles pour une période considérablement longue, qui inclut plusieurs épisodes de fortes pluies avec des débits élevés. À partir de ces épisodes, les paramètres d'entrée du modèle tel que la rugosité du sol et la largeur moyenne des cours d'eau dans le cas d'écoulement de surface ont pu être estimés. Suivant la même procédure, les paramètres utilisés dans la simulation des écoulements en subsurface sont également estimés indirectement, puisque des mesures directes de l'écoulement en subsurface et de l'exfiltration sont difficiles à obtenir. Le modèle de distribution spatio-temporelle de la pluie a aussi été validé en utilisant les images radar avec la structure de la pluie provoquée par un nuage supercellulaire. Les hyétogrammes obtenus sur plusieurs points du terrain sont très proches de ceux enregistrées avec les images radar. Les résultats de la validation du modèle sur les épisodes de fortes crues présentent une bonne synchronisation entre le débit simulé et le débit observé. Cette corrélation a été mesurée avec trois critères d'efficacité, qui ont tous donné des valeurs satisfaisantes. Cela montre que le modèle développé est valide et il peut être utilisé pour des épisodes extrêmes tels que la PMP. Des simulations ont été faites sur plusieurs bassins ayant comme données d'entrée la pluie de type PMP. Des conditions variées ont été utilisées, comme la situation du sol saturé, ou non-saturé, ou la présence d'une couche de neige sur le terrain au moment de la PMP, ce qui conduit à une estimation de PMF pour des scénarios catastrophiques. Enfin, les résultats obtenus montrent comment mieux estimer la valeur de la crue de sécurité des barrages, à partir d'une pluie extrême dix-millennale avec une période de retour de 10'000 ans.

Etude de l'approvisionnement d'une banque de données avec les résultats provenant de méthodes analytiques différentes dans le cadre du profilage chimique de produits stupéfiants

Dans les laboratoires forensiques, les analyses journalières réalisées sur les produits stupéfiants concernent identification, quantification et détermination de la signature chimique. Cette approche implique la création de banques de données compilant les résultats analytiques obtenus. Les banques de données de produits stupéfiants sont approvisionnées continuellement et permettent la recherche rétrospective de liens chimiques entre différentes saisies policières, non suspectés a priori lors de l'enquête policière. Ces renseignements soutiennent l'investigation des forces de police et doivent être combinés aux informations policières traditionnelles. A un niveau international, la stratégie prônée pour l'échange en temps réel d'informations liées aux profils chimiques consiste en la création de banques de données harmonisées et partagées par les laboratoires des pays participants. Pour y parvenir, l'utilisation d'une même méthode analytique est recommandée, celle-ci étant définie par ses technologies d'analyses de séparation et de détection, par l'appareillage sélectionné pour réaliser les analyses (marque et modèle) et par les paramètres analytiques décrivant chacune des technologies d'analyse. Cette approche s'avère contraignante et longue à mettre en place en raison du travail intensif en laboratoire requis pour obtenir des résultats comparables entre différents laboratoires. De plus, elle est problématique sur le long terme pour un laboratoire en raison de l'inertie analytique et de la perte d'informations qui en découlent. En effet, selon cette approche, il n'est pas possible d'implémenter une nouvelle méthode analytique tout en approvisionnant la même banque de données en raison de la nature différente des résultats. Il faut alors créer une nouvelle banque de données approvisionnée par la nouvelle méthode analytique et en conséquence mettre à zéro la mémoire de notre connaissance, établie durant plusieurs années. Dans ce travail de recherche, une méthodologie est ainsi proposée permettant la comparaison de résultats provenant de méthodes analytiques différentes dans l'optique de l'approvisionnement d'une banque de données par ces dernières.

Intégrer le genre dans la formation médicale prégraduée: peut-on transférer l'expérience néerlandaise sur sol suisse ? Etude exploratoire menée au sein de l'École de médecine de l'Université de Lausanne (FBM/UNIL) pour l'année académique 2009-2010

[Table des matières] Résumé. Zusammenfassung. 1. Introduction. 2. Intégrer le genre dans les études de médecine : la " Success Story " néerlandaise. 2.1 En amont du projet national de 2002-2005. 2.1.1 L'étude pilote menée à l'Université Radboud à la fin des années 1990. 2.2 Integrating Gender into the Core Curriculum: le déroulement du projet national (2002-2005). 3. Enseignement prégradué en médecine à Lausanne: quelle place pour le genre ? Etat des lieux pour l'année académique 2009-2010. 3.1 Inventaire: quelques fleurs dans le désert ? 3.2 La situation lausannoise à l'aune des exigences du projet néerlandais. 3.3 L'organisation de l'enseignement à l'École de médecine de Lausanne suite à la réforme des années 2000. 3.4 Le développement des études genre à l'Université de Lausanne et en Suisse: quel impact sur la médecine ? 4. Inclure le genre dans les études prégraduées de médecine : le cadre au niveau suisse. 4.1 Quelles possibilités de soutien au niveau des instruments nationaux de pilotage de la formation médicale prégraduée ? 5. Quelles possibilités de transfert ? Des questions pour l'avenir. 5.1 Comment transférer l'expérience néerlandaise? 5.2 Quelles activités pourraient être entreprises au niveau national ? 6. Annexes.

Écrire la musique. Baudelaire face à Wagner

Baudelaire a consacré un seul essai à la musique, dans les dernières années de sa vie. Cet essai porte sur un unique compositeur, Richard Wagner, à une époque où l'esthétique du regard du poète est déjà formée depuis longtemps. De plus, Baudelaire « ne sait pas la musique », comme il l'écrit lui-même au musicien dans une longue lettre. Et pourtant, l'essai sur Wagner s'inscrit parfaitement dans les textes critiques de Baudelaire consacrés à l'art : l'image et l'imagination tiennent lieu, ici aussi, de modèles épistémologiques. La méconnaissance du langage musical est ainsi rachetée par la connaissance de l'image - mais la connaissance de l'image, de sa dimension scripturale, demeure quant à elle impensée. Ce point aveugle caractérise ce que l'on peut appeler l'esthétique de la Modernité.

Études des forces d'interaction entre Staphylococcus aureus et fibrinogène par microscopie à force atomique

Ce travail s'inscrit dans le cadre d'un projet dont l'objectif est d'étudier les propriétés d'adhésion du ClfA au fibrinogène à l'aide de l'AFM. Plus précisément, le mode « Force spectroscopy » de l'AFM sera utilisé afin de mesurer les forces d'interactions entre le fibrinogène et le ClfA cloné à des bactéries ne comportant pas de MSCRAMMs et n'étant pas pathogène pour l'homme. Puis les forces d'interactions seront mesurées entre le fibrinogène et la surface des S. aureus. Une meilleure connaissance des propriétés d'adhésion des S. aureus au ClfA contribuerait ainsi au développement de la recherche dans ce domaine et à de potentielle future thérapie contre les infections à S. aureus.

Imagerie de la valve aortique en CT.

Messages à retenir: Le scanner peut aider au diagnostic et la caractérisation des valvulopathies et des lésions associées (aorte, coronaires). Le scanner est un examen incontournable pour l'évaluation pré-thérapeutique des procédures TAVI (transfémorale ou transapicale). Le scanner peut être utile pour caractériser les insuffisances aortiques. Grâce aux développements récents dans les thérapies peu invasives et au progrès du CT, le rôle du radiologue est redevenu central dans la prise en charge de certaines valvulopathies aortiques. Résumé: Les valvulopathies aortiques sont des maladies fréquentes. Leur exploration repose largement sur l'échocardiographie et sur l'IRM. Les progrès technologiques en scanner cardiaque ont permis à ce dernier d'explorer la valve aortique et ses pathologies. Ce cours est principalement consacré aux méthodes d'acquisition et de traitement des images dédiées à l'exploration de la valve aortique (plan de coupes, planimétrie, scores...). Une attention particulière est réservée aux considérations anatomiques spécifiques à celle-ci (variantes anatomiques). Les indications du scanner cardiaque dans les valvulopathies seront résumées (sténoses, insuffisances, pathologie tumorale et pathologies inflammatoires). Dans la sténose de la valve, outre ses performances diagnostiques, le scanner plus ou moins couplé à l'exploration des vaisseaux périphériques, est devenu une méthode intournable dans le bilan pré-thérapeutique. La connaissance des paramètres à évaluer (taille de l'anneau, position des coronaires, orientation du plan de la valve...) et la standardisation des mesures sont un élément clé pour une prise en charge optimale. Dans les insuffisances aortiques, les méthodes de quantification (planimétrie) peuvent être utilisées pour les caractériser avec des performances comparables à celles obtenues par d'autres techniques.

Tolerogenic dendritic cells and their role in induction of immune tolerance

Les cellules dendritiques sont des cellules du système immunitaire qui permettent d'instruire les lymphocytes T, autres cellules de ce système, pour mettre en place une réponse immunitaire adaptée afin de combattre et vaincre une infection. Ces cellules dendritiques vont reconnaître des motifs spécifiquement exprimés par des pathogènes par l'intermédiaire de récepteurs exprimés à leur surface. En détectant ces molécules, elles vont s'activer et subir diverses modifications pour pouvoir activer les lymphocytes T. Elles vont alors interagir avec les lymphocytes Τ et transférer les informations nécessaires pour que ces cellules s'activent à leur tour et produisent différentes protéines de façon à éliminer le pathogène. En fonction du type de pathogène, les informations transférées entre les cellules dendritiques et les lymphocytes seront différentes de manière à produire la réponse immunitaire la mieux adaptée pour supprimer l'élément infectieux. Dans le corps, les cellules dendritiques circulent continuellement afin de détecter les éléments étrangers. Quand elles reconnaissent une protéine étrangère, elles la phagocytent, c'est-à-dire qu'elles la mangent afin de pouvoir la présenter aux lymphocytes T. Mais quand elles phagocytent un élément étranger, elles peuvent également prendre des éléments du soi, comme par exemple quand elles phagocytent une cellule infectée par un virus. Les cellules dendritiques doivent alors être capables de différentier les molécules du soi et du non-soi de façon à ne pas induire une réponse en présentant un antigène du soi aux lymphocytes T. D'autant plus que lors de leur développement, les lymphocytes Τ qui sont capables de reconnaître le soi sont éliminés mais ce système n'est pas parfait et donc certains lymphocytes Τ auto-reactifs peuvent se trouver dans le corps. Il existe ainsi d'autres mécanismes en périphérie du site de développement pour inhiber ces lymphocytes Τ auto-reactifs. Ce sont les mécanismes de tolérance. Quand les lymphocytes Τ induisent une réponse aux antigènes du soi, cela résulte à des maladies auto-immunes. Dans mon projet de recherche, nous avons travaillé avec des lignées de cellules dendritiques, c'est-à-dire des cellules dendritiques semblables à celles que l'on peut trouver in vivo mais qui sont immortalisées, elles peuvent donc être cultiver et manipuler in vitro. Nous avons génétiquement modifiées ces lignées cellulaires pour qu'elles expriment des molécules immunosuppressives afin d'étudier comment induire une tolérance immunitaire, c'est-à-dire si l'expression de ces molécules permet d'éviter de générer une réponse immunitaire. Pour cela, nous avons utilisé des modèles murins de tumeurs et de maladies auto-immunes. Nous avons démontré que ces lignées de cellules dendritiques peuvent être un grand outil de recherche pour étudier les bénéfices de différentes molécules immuno-modulatrices afin d'induire une tolérance immunitaire à différents antigènes. - Les cellules dendritiques sont responsables de l'induction des réponses immunitaires adaptatives. Suite à une infection microbienne, les cellules dendritiques s'activent, elles induisent l'expression de molécules de costimulation à leur surface, sécrètent des cytokines et induisent la différentiation des cellules Τ effectrices et mémoires. De plus, les cellules dendritiques ont un rôle important dans l'induction et la maintenance de la tolérance immunitaire au niveau du thymus et en périphérie, en induisant l'anergie, la délétion ou la conversion des cellules Τ naïves en cellules régulatrices. Dans notre groupe, une nouvelle lignée de cellules dendritiques appelée MuTu a été crée par la culture de cellules dendritiques tumorales isolées à partir d'une rate d'une souris transgénique, dans laquelle l'expression de l'oncogène SV40 et du GFP sont sous le contrôle du promoteur CD1 le, et sont ainsi spécifiquement exprimés dans les cellules dendritiques. Ces nouvelles lignées appartiennent au sous-type des cellules dendritiques conventionnelles exprimant CD8a. Elles ont conservé leur capacité d'augmenter l'expression des marqueurs de costimulation à leur surface ainsi que le production de cytokines en réponse à des ligands des récepteurs Toll, ainsi que leur capacité à présenter des antigènes associés aux molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I ou II pour activer la prolifération et la différentiation des lymphocytes T. En utilisant un système de transduction de lentivirus de seconde génération, ces nouvelles lignées de cellules dendritiques ont été génétiquement modifiées pour sur-exprimer des molécules immunosuppressives (IL-10, TGFP latent, TGFp actif, Activin A, Arginase 1, IDO, B7DC et CTLA4). Ces lignées permettent d'étudier de manière reproductible le rôle de ces molécules potentiellement tolérogènes sur les réponses immunitaires in vitro et in vivo. Ces lignées potentiellement tolérogènes ont été testées, tout d'abord, in vitro, pour leur capacité à inhiber l'activation des cellules dendritiques, à bloquer la prolifération des cellules Τ ou à modifier leur polarisation. Nos résultats démontrent qu'en réponse à une stimulation, la sur-expression des molécules costimulatrices et la sécrétion de molécules pro- inflammatoires est réduite quand les cellules dendritiques sur-expriment l'IL-10. La sur¬expression de TGFp sous sa forme active induit le développement de cellules régulatrices CD4+ CD25+ Foxp3+ et bloque la réponse CD8 cytotoxique tandis que la sur-expression de CTLA4 à la surface des cellules dendritiques inhibe une réponse Thl et induit des lymphocytes Τ anergiques. Ces lignées ont également été utilisées pour étudier l'induction de tolérance in vivo. Tout d'abord, nous avons étudié l'induction de tolérance dans un modèle de développement de tumeurs. En effet, quand les lignées tumorales sont transférées dans les lignées de souris C57BL/6, elles sont reconnues comme du non-soi du à l'expression de l'oncogène SV40 et du GFP et sont éliminées. Ce mécanisme d'élimination a été étudié en utilisant une lignée de cellules dendritiques modifiée pour exprimer la luciférase et qui a permis de suivre le développement des tumeurs par de l'imagerie in vivo dans des animaux vivants. Ces lignées de cellules dendritiques MuTu sont éliminées dans la souris C57BL/6 par les lymphocytes CD8 et l'action cytotoxique de la perforine. Après plusieurs injections, les cellules dendritiques sur-exprimant CTLA4 ou l'actif TGFp peuvent casser cette réponse immunitaire inhérente aux antigènes de la lignée et induire le développement de la tumeur dans la souris C57BL/6. Le développement tumoral a pu être suivi en mesurant la bioluminescence émise par des cellules dendritiques modifiées pour exprimer à la fois l'actif TGFp et la luciférase. Ces tumeurs ont pu se développer grâce à la mise en place d'un microenvironnement suppressif pour échapper à l'immunité en recrutant des cellules myéloïde suppressives, des lymphocytes CD4 régulateurs et en induisant l'expression d'une molécule inhibitrice PD-1 à la surface des lymphocytes CD8 infiltrant la tumeur. Dans un deuxième temps, ces lignées tolérogènes ont également été testées dans un modèle murin de maladies auto-immunes, appelé l'encéphalomyélite auto-immune expérimental (EAE), qui est un modèle pour la sclérose en plaques. L'EAE a été induite dans la souris par le transfert de cellules de ganglions prélevées d'une souris donneuse préalablement immunisée avec une protéine du système nerveux central, la glycoprotéine myéline oligodendrocyte (MOG) émulsifiée dans de l'adjuvant complet de Freund. La vaccination des souris donneuses et receveuses avec les cellules sur-exprimant l'actif TGFP préalablement chargées avec la protéine MOG bloque l'induction de l'EAE. Nous sommes actuellement en train de définir les mécanismes qui permettent de protéger la souris du développement de la maladie auto-immune. Dans cette étude, nous avons ainsi démontré la possibilité d'induire la tolérance in vivo et in vitro à différents antigènes en utilisant nos nouvelles lignées de cellules dendritiques et en les modifiant pour exprimer des molécules immunosuppressives. En conséquence, ces nouvelles lignées de cellules dendritiques représentent un outil pour explorer les bénéfices de différentes molécules ayant des propriétés immuno-modulatrices pour manipuler le système immunitaire vers un phénotype tolérogène. - Dendritic cells (DC) are widely recognized as potent inducers of the adaptive immune responses. Importantly, after microbial infections, DC become activated, induce co- stimulation, secrete cytokines and induce effector and memory Τ cells. DC furthermore play an important role in inducing and maintaining central and peripheral tolerance by inducing anergy, deletion or commitment of antigen-specific naïve Τ cells into regulatory Τ cells. In our group, stable MuTu DC lines were generated by culture of splenic DC tumors from transgenic mice expressing the SV40 large Τ oncogene and the GFP under DC-specific CDllc promoter. These transformed DC belong to the CD8a+ conventional DC subtype and have fully conserved their capacity to upregulate co-stimulatory markers and produce cytokines after activation with Toll Like Receptors-ligands, and to present Major Histocompatibility class-I or MHCII-restricted antigens to activate Τ cell expansion and differentiation. Using a second- generation lentiviral transduction system, these newly developed MuTu DC lines were genetically modified to overexpress immunosuppressive molecules (IL-10, latent TGFp, active TGFp, Activin A, Arginase 1, IDO, B7DC and CTLA4). This allows to reproducibly investigate the role of these potentially tolerogenic molecules on in vitro and in vivo immune responses. These potentially tolerogenic DC were tested in vitro for their ability to inhibit DC activation, to prevent Τ cell proliferation and to modify Τ cell polarization. Our results show that the upregulation of costimulatory molecules and the secretion of pro-inflammatory cytokines were reduced upon stimulation of DC overexpressing IL-10. The overexpression of active TGFP induced the development of CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory Τ cells and inhibited the cytotoxic CD8 Τ cell response as shown by using the OT-II Τ cell system whereas the surface expression of CTLA-4 on DC prevented the Thl response and prompted an anergic antigen-specific Τ cell response. These MuTu DC lines were also used in vivo in order to study the induction of tolerance. First we addressed the induction of tolerance in a model of tumorogenesis. The adoptively transferred tumor cell lines were cleared in C57BL/6 mice due to the foreign expression of SV40 LargeT and GFP. The mechanism of clearance of MuTu DC line into C57BL/6 mice was investigated by using luciferase-expressing DC line. These DC line allowed to follow, by in vivo imaging, the tumor development in living animals and determined that MuTu DC lines were eliminated in a perforin-mediated CD8 Τ cell dependent and CD4 Τ cell independent response. After multiple injections, DC overexpressing CTLA4 or active TGFp could break the immune response to these inherent antigens and induced DC tumorogenesis in wild type mice. The tumor outgrowth in C57BL/6 mice was nicely observed by double-transduced DC lines to express both luciferase and active TGFp. actTGFp-DC tumor was shown to recruit myeloid-derived suppressor cells, induce CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory Τ cells and induce the expression of the inhibitory receptor PD-1 on tumor- infiltrating CD8+ Τ cells in order to escape tumor immunity. Tolerogenic DC lines were also tested for the induction of tolerance in a murine model of autoimmune disease, the experimental autoimmune encephalitis (EAE) model for human multiple sclerosis. EAE was induced in C57BL/6 mice by the adoptive transfer of lymph node cells isolated from donor mice previously immunized by a protein specific to the central nervous system, the myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) emulsified in the complete freund adjuvant. The vaccination of donor and recipient mice with MOG-pulsed actTGFP-DC line prevented EAE induction. We are still investigating how the active TGFP protect mice from EAE development. We generated tolerogenic DC lines inducing tolerance in vitro and in vivo. Thereby these MuTu DC lines represent a great tool to explore the benefits of various immuno-modulatory molecules to manipulate the immune system toward a tolerogenic phenotype.

Ville, tourisme et transport : la Compagnie du chemin de fer Lausanne-Ouchy (1869-1914)

Inauguré le 16 mars 1877, le chemin de fer entre Lausanne et le petit port touristique d'Ouchy constitue une entreprise aux dimensions techniques et financières pharaoniques. Premier funiculaire à câble de Suisse, le Lausanne-Ouchy est aussi le premier au monde à être équipé d'un système de traction hydraulique. L'objectif de cette contribution n'est toutefois pas d'analyser les conditions de réalisation de cet exploit technologique, mais la naissance et l'évolution d'une compagnie de transport étroitement liée à l'établissement du système touristique lausannois. La demande de mobilité créée par l'afflux d'étrangers et l'apport des milieux touristiques au capital sont en effet indispensables à la création et à la survie de l'entreprise, dont la santé financière reste longtemps problématique. En retour, le funiculaire modifie le système de transport régional et national, donnant d'importantes impulsions au développement touristique.

Pontificale parisiense [Pontifical dit de Poitiers ou de Vierzon].

Sur le feuillet de garde A, cette note autographe de Mabillon : « Hic codex optimae notae scriptus est ante annos circiter octingentos. Multa scitu digna continet, maxime in triduo ante Pascha. In litaniis sabbati sancti fit supplicatio pro congregatione S. Petri, quem patronum habet Pictavensis ecclesia. Invocantur etiam in iisdem sanctus Hilarius et sancta Radegundis, qui praecipue ad ecclesiam Pictavensem pertinent ; sed nulla mentio de aliis sanctis ejusdem dioecesis. Haec scripsi XI kal. decembris an. 1695. — F. J. M. » Fol. 1 : « Benedictio episcoporum. — Consecratio ». Fol. 2 : « Oratio ad ordinandum praesbiterum. — Consecratio. ». Fol. 3 : « Oratio ad ordinandum diaconum. — Consecratio. » Fol. 4 : « Ordo qualiter in Romana ecclesia praesbiteri, diaconi, subdiaconi ordinandi sunt. » Fol. 5 : « Ordinatio subdiaconi ». Fol. 5v° : « Ordinatio ostiarii. » Fol. 6 : « Ordinatio lectoris ». Fol. 6v° : « Ordinatio exorcistae ». Fol. 7 : « Ordinatio acoliti ». Fol. 7v° : « Incipit ordo qualiter publice vel specialiter agitur modus paenitentiae secundum censuram ecclesiasticam, quod quarta feria quinquagesime inchoatur ». Fol. 8v° : « Confessio pura coram Deo et angelis et coram omnibus sanctis » : — de superbia (fol. 12) ; de inani gloria (fol. 13) ; de invidia (fol. 13 vo) ; de ira (fol. 14 vo) ; de tristitia (fol. 15) ; de avaricia (fol. 16) ; de ventris ingluvie (fol. 20) ; de luxuria (fol. 23). Fol. 40v° : « Missa pro paenitentibus et confitentibus, sive unus sive plures fuerint ». Fol. 43 : « Denunciatio scrutinii quod tertia ebdomada in quadragesima secunda feria iniciatur ». Fol. 43v° : « Oratio super electos ad catecuminum faciendum ». Fol. 44 : « Benedictio salis dandi caticuminis. » — Prières et exhortations aux catéchumènes. Explication des évangiles. Fol. 54-56 : Le Credo, en grec avec traduction latine au-dessus. La traduction est faite de mot à mot. Pour l'article grec, le traducteur s'est contenté de mettre au-dessus, dans le texte latin, ces lettres ar. (articulus). Fol. 58v° : Explication du Pater. Fol. 60v° : « Incipit missa primi scrutinii ». Fol. : 63 : « Alia missa de secundo scrutinio ». Fol. 66v° : « Missa de tertio scrutinio ». Fol. 70 : « Sabbato ante diem Palmarum ». Fol. 72 : « Dominica indulgentiae quae est dies Palmarum ». Fol. 73 : Les 36 premiers vers de la pièce Gloria, laus de Théodulfe, évêque d'Orléans (Henry Martin signale l'éd. qu'en a fait Duemmler dans les Poetae latini aevi carolini, t. I, p. 558 : « Gloria, laus et honor tibi sit, Christe redemptor, Cui puerile decus promsit osanna pium. Israhel es tu rex Davidis et inclita proles, Nomine qui in Domini, rex benedicte, venis... » Fol. 95 :« Feria II post Palmas ». Fol. 98v° : « Feria tertia ». Fol. 130 : « Feria V, quae est cena Domini ». Fol. 141v° : « Alia missa eodem die, si plures ad reconciliandum venerint ». Fol. 154 : « Missa chrismalis ». Fol. 160 : Litanies. A noter : SS. Denys, Quentin, Julien, Géréon, Hilaire, Martin, Aignan, Benoît, Cloud [Clodoald], Ste Geneviève. Fol. 170v° : « Benedictio chrismatis principalis ». Fol. 171 : « Exorcismus olei ad baptizandos ». Fol. 173v° : In cena Domini de Flavius, évêque: « Versus Flavii episcopi ad mandatum in cena Domini ». « Tellus a cethra jubilent in magni cena principis, Que protoplasti pectora vite purgavit ferculo ; Hac nocte factor omnium potenti sat mysterio Carnem suam cum sanguine in escam transfert anime. — Tellus. » Fol. 174 : « Item versus Bedae » (Bède). « Fuit Domini dilectus languens a Bethania Lazarus beatus sacris olim cum sororibus quas Jhesus eternus Amor diligebat plurimum Martham simul et Mariam, felices per secula. » Fol. 174v° : « Feria VI quae est Parasceve ». Fol. 192v° : « Pange lingua gloriosi Proelium certaminis ». Fol. 193 : « Incipit de sabbato sancto. — Ordo baptisterii ». Fol. 200v° : Litanies. A noter : SS. Quentin, Cucuphat, Julien, Lucien, Hilaire, Martin, Benoît, Germain, Columban, Samson ; SStes Geneviève, Brigitte, Colombe, Radegonde, Aldegonde. — A noter aussi (fol. 201 vo) : « Ut exercitum Francorum conservare digneris. — Ut illum abbatem et cunctam congregationem sancti illius in tuo apto servitio conservare digneris... » Fol. 202 : « Benedictio cerei. — Exultet jam angelica turba coelorum. Exultent divina mysteria... », avec neumes. Fol. 208 : Litanies. A noter : SS. Hilaire, Martin, Ambroise, Maur, Maurille, Lezin, évêque d'Angers ; SStes Blandine, Nathalie. Fol. 210 : « Inde canitur hic versus : »« Urbs beata Hierusalem, dicta pacis visio, que construitur in celis vivis ex lapidibus... » Fol. 210v° : « Benedictio fontis ». Fol. 213 : vers « Tibi laus perennis auctor baptismatis... » Fol. 213v° : Litanies. A noter : SS. Martin, Brice, Médard, Vaast, Germain, Marcel, Hilaire ; SStes Reine, Julienne, Gertrude, Colombe, Geneviève, Afre, Radegonde, Aldegonde, Darie, Brigitte, Paule. — A noter (fol. 215) : « Ut exercitum Francorum conservare digneris. — Ut congregationem sancti Petri in tuo apto servitio conservare digneris ». Fol. 223 : « Finit ordo baptisterii ». Fol. 227 : Le jour de Pâques. Fol. 230v° : « Feria II ». Fol. 241 : « Feria quinta ». Fol. 245v° : « Feria VI ». Fol. 248 : « Sabbato ». Fol. 252v° : « In octavis Paschae ». Fol. 256v° : « Missa in octavis Paschae pro baptizatis ». Fol. 257v° : « Missa pro parroechias in diebus paschalibus... ». Fol. 258v° : « Fides catholica continens credulitatem... » Fol. 269 : « Missa pro conjugibus sterilitate infecundis in procreatione prolis ». Fol. 273v° : « Orationes ad benedicendam aquam aspergendam in domo. — Exorcismus salis ». Fol. 274 : « Benedictio salis. — Exorcismus aque. — Benedictio aque ». Fol. 274v° : « Benedictio salis et aquae... » etc. Fol. 275 : « Exorcismus salis et aquae contra fulgura ». Fol. 276 : « Benedictio salis ad pecora. — Orationes ad clericum faciendum ». Fol. 276v° : « Benedictio putei ». Fol. 277 : « Benedictio frugum novarum ». Fol. 277v° : « Benedictio panis. — Oratio ad capillarum (sic). — Alia ad tonsorandum puerum ». Fol. 278 : « Oratio post tonsionem. — Oratio ad barbas tondendas ». Fol. 278 : « lncipit actio pontificalis ad... » . Le verso du feuillet 279 est tout à fait effacé. Neumes français, du IXe s., aux f. 202-204 (l'Exultet) ; addition du Xe s. au f. 203 v° (Bernard).

Métropolisation, morphologie urbaine et développement durable : transformations urbaines et régulation de l'étalement : le cas de l'agglomération lausannoise

Résumé Métropolisation, morphologie urbaine et développement durable. Transformations urbaines et régulation de l'étalement : le cas de l'agglomération lausannoise. Cette thèse s'inscrit clans la perspective d'une analyse stratégique visant à un définir et à expliciter les liens entre connaissance, expertise et décision politique. L'hypothèse fondamentale qui oriente l'ensemble de ce travail est la suivante : le régime d'urbanisation qui s'est imposé au cours des trente dernières années correspond à une transformation du principe morphogénétique de développement spatial des agglomérations qui tend à alourdir leurs bilans écologiques et à péjorer la qualité du cadre de vie des citadins. Ces enjeux environnementaux liés aux changements urbains et singulièrement ceux de la forme urbaine constituent un thème de plus en plus important dans la recherche de solutions d'aménagement urbain dans une perspective de développement durable. Dans ce contexte, l'aménagement urbain devient un mode d'action et une composante de tout premier ordre des politiques publiques visant un développement durable à l'échelle locale et globale. Ces modalités de développement spatial des agglomérations émergent indiscutablement au coeur de la problématique environnementale. Or si le concept de développement durable nous livre une nouvelle de de lecture des territoires et de ses transformations, en prônant le modèle de la ville compacte et son corollaire la densification, la traduction à donner à ce principe stratégique reste controversée, notamment sous l'angle de l'aménagement du territoire et des stratégies de développement urbain permettant une mise en oeuvre adéquate des solutions proposées. Nous avons ainsi tenté dans ce travail de répondre à un certain nombre de questions : quelle validité accorder au modèle de la ville compacte ? La densification est-elle une réponse adéquate ? Si oui, sous quelles modalités ? Quelles sont, en termes de stratégies d'aménagement, les alternatives durables au modèle de la ville étalée ? Faut-il vraiment densifier ou simplement maîtriser la dispersion ? Notre objectif principal étant in fine de déterminer les orientations et contenus urbanistiques de politiques publiques visant à réguler l'étalement urbain, de valider la faisabilité de ces principes et à définir les conditions de leur mise en place dans le cas d'une agglomération. Pour cela, et après avoir choisi l'agglomération lausannoise comme terrain d'expérimentation, trois approches complémentaires se sont révélées indispensables dans ce travail 1. une approche théorique visant à définir un cadre conceptuel interdisciplinaire d'analyse du phénomène urbain dans ses rapports à la problématique du développement durable liant régime d'urbanisation - forme urbaine - développement durable ; 2. une approche méthodologique proposant des outils d'analyse simples et efficaces de description des nouvelles morphologies urbaines pour une meilleure gestion de l'environnement urbain et de la pratique de l'aménagement urbain ; 3. une approche pragmatique visant à approfondir la réflexion sur la ville étalée en passant d'une approche descriptive des conséquences du nouveau régime d'urbanisation à une approche opérationnelle, visant à identifier les lignes d'actions possibles dans une perspective de développement durable. Cette démarche d'analyse nous a conduits à trois résultats majeurs, nous permettant de définir une stratégie de lutte contre l'étalement. Premièrement, si la densification est acceptée comme un objectif stratégique de l'aménagement urbain, le modèle de la ville dense ne peut être appliqué saris la prise en considération d'autres objectifs d'aménagement. Il ne suffit pas de densifier pour réduire l'empreinte écologique de la ville et améliorer la qualité de vie des citadins. La recherche d'une forme urbaine plus durable est tributaire d'une multiplicité de facteurs et d'effets de synergie et la maîtrise des effets négatifs de l'étalement urbain passe par la mise en oeuvre de politiques urbaines intégrées et concertées, comme par exemple prôner la densification qualifiée comme résultante d'un processus finalisé, intégrer et valoriser les transports collectifs et encore plus la métrique pédestre avec l'aménagement urbain, intégrer systématiquement la diversité à travers les dimensions physique et sociale du territoire. Deuxièmement, l'avenir de ces territoires étalés n'est pas figé. Notre enquête de terrain a montré une évolution des modes d'habitat liée aux modes de vie, à l'organisation du travail, à la mobilité, qui font que l'on peut penser à un retour d'une partie de la population dans les villes centres (fin de la toute puissance du modèle de la maison individuelle). Ainsi, le diagnostic et la recherche de solutions d'aménagement efficaces et viables ne peuvent être dissociés des demandes des habitants et des comportements des acteurs de la production du cadre bâti. Dans cette perspective, tout programme d'urbanisme doit nécessairement s'appuyer sur la connaissance des aspirations de la population. Troisièmement, la réussite de la mise en oeuvre d'une politique globale de maîtrise des effets négatifs de l'étalement urbain est fortement conditionnée par l'adaptation de l'offre immobilière à la demande de nouveaux modèles d'habitat répondant à la fois à la nécessité d'une maîtrise des coûts de l'urbanisation (économiques, sociaux, environnementaux), ainsi qu'aux aspirations émergentes des ménages. Ces résultats nous ont permis de définir les orientations d'une stratégie de lutte contre l'étalement, dont nous avons testé la faisabilité ainsi que les conditions de mise en oeuvre sur le territoire de l'agglomération lausannoise. Abstract This dissertation participates in the perspective of a strategic analysis aiming at specifying the links between knowledge, expertise and political decision, The fundamental hypothesis directing this study assumes that the urban dynamics that has characterized the past thirty years signifies a trans-formation of the morphogenetic principle of agglomerations' spatial development that results in a worsening of their ecological balance and of city dwellers' quality of life. The environmental implications linked to urban changes and particularly to changes in urban form constitute an ever greater share of research into sustainable urban planning solutions. In this context, urban planning becomes a mode of action and an essential component of public policies aiming at local and global sustainable development. These patterns of spatial development indisputably emerge at the heart of environmental issues. If the concept of sustainable development provides us with new understanding into territories and their transformations, by arguing in favor of densification, its concretization remains at issue, especially in terms of urban planning and of urban development strategies allowing the appropriate implementations of the solutions offered. Thus, this study tries to answer a certain number of questions: what validity should be granted to the model of the dense city? Is densification an adequate answer? If so, under what terms? What are the sustainable alternatives to urban sprawl in terms of planning strategies? Should densification really be pursued or should we simply try to master urban sprawl? Our main objective being in fine to determine the directions and urban con-tents of public policies aiming at regulating urban sprawl, to validate the feasibility of these principles and to define the conditions of their implementation in the case of one agglomeration. Once the Lausanne agglomeration had been chosen as experimentation field, three complementary approaches proved to be essential to this study: 1. a theoretical approach aiming at definying an interdisciplinary conceptual framework of the ur-ban phenomenon in its relation to sustainable development linking urban dynamics - urban form - sustainable development ; 2. a methodological approach proposing simple and effective tools for analyzing and describing new urban morphologies for a better management of the urban environment and of urban planning practices 3. a pragmatic approach aiming at deepening reflection on urban sprawl by switching from a descriptive approach of the consequences of the new urban dynamics to an operational approach, aiming at identifying possible avenues of action respecting the principles of sustainable development. This analysis approach provided us with three major results, allowing us to define a strategy to cur-tail urban sprawl. First, if densification is accepted as a strategic objective of urban planning, the model of the dense city can not be applied without taking into consideration other urban planning objectives. Densification does not suffice to reduce the ecological impact of the city and improve the quality of life of its dwellers. The search for a more sustainable urban form depends on a multitude of factors and effects of synergy. Reducing the negative effects of urban sprawl requires the implementation of integrated and concerted urban policies, like for example encouraging densification qualified as resulting from a finalized process, integrating and developing collective forms of transportation and even more so the pedestrian metric with urban planning, integrating diversity on a systematic basis through the physical and social dimensions of the territory. Second, the future of such sprawling territories is not fixed. Our research on the ground revea-led an evolution in the modes of habitat related to ways of life, work organization and mobility that suggest the possibility of the return of a part of the population to the center of cities (end of the rule of the model of the individual home). Thus, the diagnosis and the search for effective and sustainable solutions can not be conceived of independently of the needs of the inhabitants and of the behavior of the actors behind the production of the built territory. In this perspective, any urban program must necessarily be based upon the knowledge of the population's wishes. Third, the successful implementation of a global policy of control of urban sprawl's negative effects is highly influenced by the adaptation of property offer to the demand of new habitat models satisfying both the necessity of urbanization cost controls (economical, social, environ-mental) and people's emerging aspirations. These results allowed us to define a strategy to cur-tail urban sprawl. Its feasibility and conditions of implementation were tested on the territory of the Lausanne agglomeration.

Zugang zu geistigem Eigentum nach europäischem Kartellrecht : eine Darstellung der rechtlichen, technischen und wirtschaftlichen Grundlagen für die Offenlegung von Softwareschnittstellen anhand des Microsoft-Verfahrens

Résumé sous forme de thèses 1. La présente thèse de doctorat traite de la problématique des licences obligatoires en droit communautaire de la concurrence. Plus précisément, il s'agit d'examiner si et sous quelles conditions le refus de licencier un droit de propriété intellectuelle par une entreprise peut constituer un abus d'une position dominante selon l'article 82 du Traité CE. L'étude fait notamment référence aux marchés de haute technologie et ici à la décision Microsoft, qui a été publiée par la Commission européenne en mars 2004 et qui porte, dans sa deuxième partie, sur la possibilité de rendre interopérables différents composants, via des informations appelées interfaces. 2. La question d'une licence obligatoire ne se pose que si l'information recherchée est protégée par un droit de propriété intellectuelle et si cette information ne peut être obtenue par d'autres moyens. C'est pourquoi la première partie de l'étude examine deux sujets importants concernant l'interopérabilité: d'une part la méthode de décompilation permet-elle d'obtenir des interfaces de logiciel, d'autre part, les interfaces sont-elles protégées par le droit d'auteur. 3. En ce qui concerne la décompilation des programmes d'ordinateur, l'étude démontre que cette méthode ne permet pas de rendre interopérables différents programmes d'ordinateur de manière efficace. Le droit européen a légalisé cette méthode, après des débats publics très vifs, par l'article 6 de la directive concernant la protection juridique des programmes d'ordinateur (91/250/CEE). Il semble néanmoins que la lutte pour un tel droit de décompilation a été vaine :Tout d'abord, l'article 6 est rédigé d'une façon très complexe et autorise une décompilation seulement selon des conditions très restrictives. En plus, la décompilation en elle-même est un travail très complexe qui peut durer des années et qui ne garantit pas de trouver les informations recherchées. 4. En outre, une réglementation de décompilation n'existe jusqu'à présent que dans le domaine du droit d'auteur, tandis qu'une règlementation pour la protection juridique des brevets fait défaut. La question concernant la protection juridique des brevets pour les inventions mises en rouvre par ordinateur restera aussi dans le futur sans réponse, étant donné que le Parlement européen a rejeté une telle proposition de directive en juillet 2005. Ceci est regrettable, parce que la proposition de directive prévoyait explicitement un droit de décompilation. La Commission européenne projette, cependant, de réexaminer les dispositions de décompilation relatives au droit d'auteur. Dans ce contexte, il devrait notamment être examiné si les dispositions de décompilation de l'article 6 de la directive des programmes d'ordinateur sont satisfaisantes afin de garantir une (certaine) interopérabilité. 5. Un réexamen de la directive concernant la protection juridique des programmes d'ordinateur pourrait aussi servir à clarifier l'existence et l'étendue de la protection d'interfaces. L'article 1, paragraphe 2, 2ième phrase se réfère dans ce contexte uniquement à un principe reconnu en droit international du droit d'auteur, dénommé «dichotomie d'idée/d'expression» : seul l'expression individuelle est protégée, mais pas l'idée en tant que telle. La rédaction de l'article devrait ainsi préciser qu'une spécification d'une interface constitue toujours une idée, qui ne peut pas être protégée, alors que l'implémentation de l'interface dans un programme d'ordinateur représente son expression et devrait ainsi bénéficier d'une protection selon le droit d'auteur. Or, dans la plupart des cas, la spécification d'une interface est suffisante pour rendre interopérables différents programmes d'ordinateur. 6. La Commission dans sa décision Microsoft a pourtant supposé que les interfaces recherchées par les concurrents de Microsoft pouvaient être protégées par des droits de propriété intellectuelle. En effet, le seul moyen à disposition pour ceux qui veulent rendre interopérables leur programme d'ordinateur et avec celui d'une entreprise dominante est le recours à l'article 82 CE. Ici, la question qui se pose est celle de savoir si le refus de fournir des interfaces constitue un abus d'une position dominante et donc mène à l'octroi d'une licence obligatoire. 7. Dans le contexte des licences obligatoires selon l'article 82 CE, il est courant d'invoquer la relation de conflit entre la propriété intellectuelle et le droit de la concurrence. Or, l'étude démontre que ces deux institutions de droit poursuivent le même but, à savoir l'encouragement au bien-être des consommateurs en stimulant l'innovation. Les objectifs convergent notamment si on définit la concurrence plutôt en tant que concept dynamique. Par conséquent, des restrictions temporaires à la concurrence peuvent être acceptées, si ceci mène à la création de la concurrence à long terme. Pourtant, des conflits potentiels persistent, étant donné qu'on ne peut pas argumenter que chaque restriction à la concurrence effectuée par le titulaire d'un droit de propriété intellectuelle mène à l'incitation de l'innovation à long terme. 8. En réfutant ce dernier argument, l'étude démontre que les droits de propriété intellectuelle ne peuvent pas être généralement exemptés de l'application du droit de la concurrence. Notamment, selon l'état actuel de la jurisprudence, il ne peut être soutenu qu'il existe un noyau dur spécifique du droit de la propriété intellectuelle, qui ne devrait pas être affecté par le droit de la concurrence. L'ordonnance d'une licence obligatoire peut être justifiée sur la base de l'article 82 CE, dans la mesure où la balance d'intérêts démontre un effet positif au bien-être des consommateurs résultant d'une telle licence. En même temps, les droits individuels du propriétaire d'un droit de propriété intellectuelle sont à respecter, surtout la liberté contractuelle et la protection de la propriété. 9. Le droit de la liberté contractuelle et le droit de la propriété sont atteints, si le propriétaire d'un droit, de nature matérielle ou immatérielle, n'a exercé son droit de propriété que pour lui-même, exclusivement, sans jamais avoir démontré la volonté de s'acquitter de ses droits. C'est donc surtout pour protéger ces deux principes de droit que la présente étude fait une distinction majeure entre le refus de contracter et la rupture d'une relation contractuelle. 10. Le premier cas est traité de manière détaillée sous le chapitre de la doctrine des facilités essentielles (EFD). Selon la position prise ici, cette constellation est caractérisée par l'obligation du propriétaire de contracter et ainsi d'établir des relations d'affaires avec ses concurrents. Or, un principe selon lequel les entreprises en position dominante sont obligées d'encourager la concurrence, n'existe pas en droit communautaire. Il est toutefois nécessaire de pouvoir imposer une telle obligation, notamment dans les cas où la concurrence sur un marché ne peut être mise en oeuvre à long terme par un autre moyen et où cette ouverture du marché n'entraîne pas d'obstacles à l'innovation. 11. La constellation particulière des facilités essentielles exige néanmoins un contrôle plus prudent que dans les cas constituant une rupture de relation d'affaires. Cette exigence a été respectée sur base des conditions que l'arrêt Bronner a établit concernant l'essentialité d'une facilité. Même si l'établissement en question remplit toutes les conditions afin d'être qualifié d'essentiel, l'ordonnance d'un accès obligé doit encore passer l'examen d'une balance d'intérêts. Celle-ci mène encore plus rarement à l'octroi d'une licence dans les cas où la facilité est protégée par un droit de propriété intellectuelle. Des exceptions à cette règle existent si le droit de la propriété intellectuelle n'a pas été obtenu par des moyens basés sur le mérite ou si la fonction d'incitation à l'innovation est en doute. 12. L'affaire IMS Health présente un tel cas exceptionnel. La structure recherchée par les concurrents de IMS remplissait, au moment de l'examen de l'affaire par la Commission européenne, tous les critères d'un standard de facto. En outre, au moment du développement de la structure, celle-ci ne bénéficiait pas d'une protection de droit immatérielle. Une telle protection ne lui a été accordée que depuis la transposition de la directive concernant la protection juridique des bases de données en droit d'auteur allemand. Par conséquent, IMS ne pouvait avoir entrepris des investissements dans la construction de la structure, afin de profiter ultérieurement de la protection du droit d'auteur. Ceci affaiblit la présomption selon laquelle l'utilisation exclusive du droit aurait dû être préservée afin de ne pas faire obstacle à l'innovation. 13. Le cas européen de Microsoft se distingue de cette constellation. Les conditions qui ont mené à la décision de la Commission européenne quant à l'attribution d'interopérabilité et ainsi à une licence obligatoire d'interfaces, ont été présenté de manière détaillée dans cette étude. Elles fournissent les meilleures preuves que les «circonstances exceptionnelles », qui ont été déterminantes dans l'affaire Magill de la Cour de justice, à savoir «l'empêchement de la création d'un nouveau produit », le «manque de justification objective » et «l'empêchement de toute concurrence sur un marché en aval distinct », ne peuvent constituer une énumération exhaustive pour l'ordonnance d'une licence obligatoire. 14. En effet, dans l'affaire Microsoft, l'intersection progressive d'interopérabilité entre les systèmes d'exploitation étrangers à Microsoft et des systèmes d'exploitation de Microsoft n'a pas empêché la création de nouveaux produits. Le marché en question, celui des systèmes d'exploitation pour serveur de groupe de travail, avait été créé par l'entreprise Novell. Par conséquent, quand Microsoft a accédé à ce marché, d'autres entreprises en situation d'offre s'y trouvaient déjà avec leurs produits. Il s'en suit que, en 'exigeant de Microsoft des interfaces correspondantes, il s'agissait d'assurer l'interopérabilité avec les produits de Microsoft, et surtout avec l'omniprésent système d'exploitation pour ordinateur PC, afin de maintenir des produits déjà existants sur le marché, et notamment des produits «pionniers »qui avaient pris le risque d'exploiter le marché des systèmes d'exploitation pour serveur de groupe de travail. 15. Une autre circonstance exceptionnelle que celle d'un nouveau produit empêché donne l'impulsion à la thèse qu'une intersection progressive aux interfaces de Microsoft constitue un abus d'une position dominante selon l'article 82 CE : celle du transfert du pouvoir de marché. L'intégration verticale d'une entreprise en position dominante sur un marché qui n'a jusqu'à ce jour été que fourni par celle-ci, et qui rompt des relations contractuelles avec des entreprises agissant sur ce marché, afin d'évincer de la concurrence, constitue un cas de type connu de l'abus, reconnue pour la première fois dans l'arrêt Commercial Solvents de la CJCE: L'entreprise en position dominante utilise son pouvoir sur un marché initial et stratégiquement important et se sert ainsi des avantages, qui ne peuvent être conciliés avec le concept de concurrence par le mérite. 16. Il doit être de même si le bien en question bénéficie d'un droit immatériel, et qu'il s'agit ainsi d'un arrêt d'une licence. En effet, les fonctions, en principe supposées, d'incitation et de mérite, perdent de leur importance si le bien en question a déjà fait objet d'une licence: Il ne peut pas alors être argumenté que le propriétaire d'un droit immatériel doit l'utiliser exclusivement lui-même, afin de profiter des fruits de son mérite. Cet argument particulier de la prise en compte de l'effet d'incitation et de mérite perd d'autant plus de sa pertinence, si l'entreprise en cause ne fournit pas sur le marché dérivé une innovation, mais ne sert juste qu'à vendre un produit déjà préexistant. 17. Dans le domaine de licence de propriété intellectuelle obligatoire selon l'article 82 CE, les juridictions européennes n'ont jusqu'à présent uniquement eu à décider sur des constellations de cas, dans lesquelles le droit n'avait pas été l'objet d'une licence antérieure. Avec le cas Microsoft, le Tribunal de Première Instance a maintenant la possibilité de décider d'une distinction importante à faire en droit de la concurrence entre, d'une part, les cas dans lesquels un droit de propriété intellectuelle n'a pas encore été l'objet d'une licence et de l'autre, ceux dans lesquels il s'agit d'une rupture de licence.

The early IL-4 response to Leishmania major responsible for progressive disease in BALB/c mice is subject to the control of autocrine IL-2 production and regulatory CD4+C25+ T cells

Résumé : La majorité des souches de souris de laboratoire sont résistantes à l'infection par le parasite Leishmania major (L. major). A l'opposé, les souris de la souche BALB développent une maladie évolutive. La résistance et la sensibilité sont corrélées avec l'apparition de lymphocytes T CD4+ spécifiques du parasite, Th1 (de l'anglais T helper) ou Th2 respectivement. La réponse aberrante Th2 chez les souris de la souche BALB/c dépend, au moins en partie, de façon critique de la production rapide d'IL-4 suite à l'infection. Ce pic précoce d'IL-4 est produit par une population de lymphocytes T CD4+ restreinte aux molécules du MHC de classe II, exprimant les chaînes du récepteur des cellules T Vß4-Va8. Ces lymphocytes sont spécifiques d'un épitope de l'homologue Leishmania de la molécule RACK1 des mammifères, appelée LACK. Il a été clairement démontré que l'IL-4 rapidement produite par ces cellules T CD4+ Vß4-Va8 induit la maturation Th2 responsable de la sensibilité vis-à-vis de L. major. Des expériences ont été entreprises pour étudier la régulation de cette réponse précoce d'IL-4. Dans ce travail, nous avons documenté, dans les cellules provenant des ganglions de souris sensibles infectées par L. major, une augmentation de la transcription de l'ARNm de l'IL-2 qui précède la réponse précoce d'IL-4. La neutralisation de l'IL-2 durant les premiers jours d'infection induit la maturation des cellules Thl et la résistance vis-à-vis de L. major. Ces effets de l'anticorps anti-IL-2 neutralisant sont liés à sa capacité d'interférer avec la transcription rapide d'IL-4 des cellules CD4+ réactives à l'antigène LACK. Une augmentation similaire d'IL-2 survient chez les souris résistantes C57BL/6 qui sont incapables de générer la réponse précoce d'IL-4. Cependant, la protéiné LACK induit une transcription précoce d'IL-2 uniquement chez les souris sensibles. Des expériences de reconstitution utilisant des souris C.B.-17 SCID et des cellules T CD4+ réactives à LACK provenant de souris BALB/c IL-2-~démontrent un mode d'action autocrine de l'IL-2 sur la régulation de la réponse précoce d'IL4. Par conséquent, chez les souris C57BL/6, l'absence du pic précoce d'ARNm de l'IL-4 important pour la progression de la maladie paraît liée à l'incapacité des cellules T CD4+ réactives à LACK de produire de l'IL-2. Un rôle dans le contrôle de la production précoce d'IL-4 par les cellules T régulatrices CD4+CD25+ a été investigué en déplétant in vivo cette population de cellules. La déplétion induit une élévation du pic précoce de l'ARNm de l'IL-4 dans les ganglions drainant de souris BALB/c, ainsi qu'une exacerbation du cours de la maladie avec des taux augmentés d'IL-4 dans les ganglions. La réponse rapide d'IL-2 vis-à-vis de L. major est aussi significativement augmentée chez les souris BALB/c déplétées en cellules CD4+CD25+. De plus, nous avons démontré que le transfert de 10puissance(7) cellules provenant de la rate de souris BALB/c déplétées en cellules T régulatrices CD4+CD25+ rend les souris SCID sensibles à l'infection et permet la différentiation Th2. Au contraire, les souris SCID reconstituées avec 10' cellules de la rate de souris BALB/c contrôle sont résistantes à infection par L. major et développent une réponse Thl. Chez les souris SCID reconstituées avec des cellules de rate déplétées en cellules exprimant le marqueur CD25, le traitement avec un anticorps neutralisant l'IL-4 au moment de l'infection par L. major prévient le développement de la réponse Th2 et rend ces souris résistantes à l'infection. Ces résultats démontrent que les cellules T régulatrices CD4+CD25+ jouent un rôle dans la régulation du pic précoce d'IL-4 responsable du développement cellulaire Th2 dans ce modèle d'infection. Summary Mice from most strains are resistant to infection with Leishmania major (L. major). In contrast, BALB mice develop progressive disease. Resistance and susceptibility result from parasite-specific CD4+ Thl or Th2 cells, respectively. The aberrant Th2 response in BALB/c mice depends, at least in part, upon the production of IL-4 early after infection. The CD4+ T cells responsible for this early IL-4 response to L. major express a restricted TCR repertoire (Vß4-Va8) and respond to an I-Ad-restricted epitope of the Leishmania homologue of mammalian RACK1, designated LACK. The role of these cells and the IL-4 they produce for subsequent Th2 cell development and disease progression in BALB/c mice was demonstrated. Experiments have been undertaken to study the regulation of the rapid IL-4 production to L. major. In this report, we document an IL-2 mRNA burst, preceding the reported early IL-4 response, in draining lymph nodes of susceptible mice infected with L. major. Neutralization of IL-2 during the first days of infection redirected Thl cell maturation and resistance to L. major, through interference with the rapid IL-4 transcription in LACKreactive CD4+ cells. A burst of IL-2 transcripts also occurred in infected C57BL/6 mice that do not mount an early IL-4 response. However, although the LACK protein induced IL-2 transcripts in susceptible mice, it failed to trigger this response in resistant C57BL/6 mice. Reconstitution experiments using C.B.-17 SCID mice and LACK-reactive CD4+ T cells from IL-2-/- BALB/c mice showed that triggering of the early IL-4 response required autocrine IL2. Thus, in C57BL/6 mice, the inability of LACK-reactive CD4+ T cells to express early IL-4 mRNA transcription, important for disease progression, appears due to an incapacity of these cells to produce IL-2. A role for CD4+CD25+ regulatory T cells in the control of this early IL-4 production was investigated by depleting in vivo this regulatory T cell population. Depletion induced an increase in the early burst of IL-4 mRNA in the draining lymph nodes of BALB/c mice, and exacerbated the course of disease with higher levels of IL-4 mRNA and protein in their lymph nodes. The rapid IL-2 response to L. major is also significantly enhanced in BALB/c mice depleted of CD4+CD25+ cells. We further showed that transfer of 10~ BALB/c spleen cells that were depleted of CD4+CD25+ regulatory T cells rendered SCID mice susceptible to infection and allowed Th2 differentiation while SCID mice reconstituted with 10 control BALB/c spleen cells were resistant to infection with L. major and developed a Thl response. Treatment with a mAb against IL-4 upon infection with L. major in SCID mice reconstituted with CD25-depleted spleen cells prevented the development of Th2 polarization and rendered them resistant to infection. These results demonstrate that CD4+CD25+ regulatory T cells play a role in regulating the early IL-4 mRNA and the subsequent development of a Th2 response in this model of infection.

Characterising the role of T-cell subsets in experimental allograft rejection and transplantation tolerance

SUMMARY : The recognition by recipient T cells of the allograft major histocompatibility complex (MHC)mismatched antigens is the primary event that ultimately leads to rejection. In the transplantation setting, circulating alloreactive CD4+ T cells play a central role in the initiation and the coordination of the immune response and can initiate the rejection of an allograft via three distinct pathways: the direct, indirect and the recently described semi-direct pathway. However, the exact role of individual CD4+ T-cell subsets in the development of allograft rejection is not clearly defined. Furthermore, besides pathogenic effector T cells, a new subset of T cells with regulatory properties, the CD4+CD25+Foxp3+ (Treg) cells, has come under increased scrutiny over the last decade. The experiments presented in this thesis were designed to better define the phenotype and functional characteristics of CD4+ T-cell subsets and Treg cells in vitro and in vivo in a marine adoptive transfer and skin transplantation model. As Treg cells play a key role in the induction and maintenance of peripheral transplantation tolerance, we have explored whether donor-antigen specific Treg cells could be expanded in vitro. Here we describe a robust protocol for the ex-vivo generation and expansion of antigen-specific Treg cells, without loss of their characteristic phenotype and suppressive function. In our in vivo transplantation model, antigen-specific Treg cells induced donor-specific tolerance to skin allografts in lymphopenic recipients and significantly delayed skin graft rejection in wild-type mice in the absence of any other immunosuppression. Naïve and memory CD4+ T cells have distinct phenotypes, effector functions and in vivo homeostatsis, and thus may play different roles in anti-donor immunity after transplantation. We have analyzed in vitro and in vivo primary alloresponses of naïve and cross-reactive memory CD4+ T cells. We found that the CD4+CD45RBlo memory T-cell pool was heterogeneous and contained cells with regulatory potentials, both in the CD4+CD25+ and CD4+CD25- populations. CD4+ T cells capable of inducing strong primary alloreactive responses in vitro and rejection of a first allograft in vivo were mainly contained within the CD45RBhi naïve CD4+ T-cell compartment. Taken together, the work described in this thesis provides new insights into the mechanisms that drive allograft rejection or donor-specific transplantation tolerance. These results will help to optimise current clinical immunosuppressive regimens used after solid organ transplantation and design new immunotherapeutic strategies to prevent transplant rejection. RÉSUMÉ : ROLE DES SOUS-POPULATIONS DE CELLULES T DANS LE REJET DE GREFFE ET L'INDUCTION DE TOLERANCE EN TRANSPLANTATION La reconnaissance par les cellules T du receveur des alloantigènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMIT) présentés par une greffe allogénique, est le premier événement qui aboutira au rejet de l'organe greffé. Dans le contexte d'une transplantation, les cellules alloréactives T CD4+ circulantes jouent un rôle central dans l'initiation et la coordination de 1a réponse immune, et peuvent initier le rejet par 3 voies distinctes : la voie directe, indirecte et la voie servi-directe, plus récemment décrite. Toutefois, le rôle exact des sous-populations de cellules T CD4+ dans les différentes étapes menant au rejet d'une allogreffe n'est pas clairement établi. Par ailleurs, hormis les cellules T effectrices pathogéniques, une sous-population de cellules T ayant des propriétés régulatrices, les cellules T CD4+CD25+Foxp3+ (Treg), a été nouvellement décrite et est intensément étudiée depuis environ dix ans. Les expériences présentées dans cette thèse ont été planifiées afin de mieux définir le phénotype et les caractéristiques fonctionnels des sous-populations de cellules T CD4+ et des Treg in vitro et in vivo dans un modèle marin de transfert adoptif de cellules et de transplantation de peau. Comme les cellules Treg jouent un rôle clé dans l'induction et le maintien de la tolérance périphérique en transplantation, nous avons investigué la possibilité de multiplier in vitro des cellules Treg avec spécificité antigénique pour le donneur. Nous décrivons ici un protocole reproductible pour la génération et l'expansion ex-vivo de cellules Treg avec spécificité antigénique, sans perte de leur phénotype caractéristique et de leur fonction suppressive. Dans notre modèle in vivo de transplantation de peau, ces cellules Treg pouvaient induire une tolérance spécifique vis-à-vis du donneur chez des souris lymphopéniques, et, chez des souris normales non-lymphopéniques ces Treg ont permis de retarder significativement le rejet en l'absence de tout traitement immunosuppresseur. Les cellules T CD4+ naïves et mémoires se distinguent par leur phénotype, fonction effectrice et leur homéostasie in vivo, et peuvent donc moduler différemment la réponse immune contre le donneur après transplantation. Nous avons analysé in vitro et in vivo les réponses allogéniques primaires de cellules T CD4+ naïves et mémoires non-spécifiques (cross-réactives). Nos résultats ont montré que le pool de cellules T CD4+CD45RB'° mémoires était hétérogène et contenait des cellules avec un potentiel régulateur, aussi bien parmi la sous-population de cellules CD4+CD25+ que CD4+CD25+. Les cellules T CD4+ capables d'induire une alloréponse primaire intense in vitro et le rejet d'une première allogreffe in vivo étaient essentiellement contenues dans le pool de cellules T CD4+CD45RBhi naïves. En conclusion, le travail décrit dans cette thèse amène un nouvel éclairage sur les mécanismes responsables du rejet d'une allogreffe ou de l'induction de tolérance en transplantation. Ces résultats permettront d'optimaliser les traitements immunosuppresseurs utilisés en transplantation clinique et de concevoir des nouvelles stratégies irnmuno-thérapeutiques pour prévenir le rejet de greffe allogénique.