Évaluation du processus : analyse de l’évaluabilité et de la mise en œuvre d’une stratégie d’amélioration de la couverture vaccinale au Burkina Faso.

La vaccination qui est le sujet sur lequel porte cette recherche est une des questions de santé publique les plus importantes; elle fait néanmoins l’objet de nombreuses controverses. Dans le contexte de cette thèse, c’est plutôt l’accès à la vaccination qui est mis en question. La présente recherche vise à analyser une stratégie d’amélioration de la couverture vaccinale à l’aide d’une évaluation de processus extensive en trois étapes faisant suite à une documentation approfondie du contexte. En effet, la recherche analyse les perceptions et les facteurs d’influence de la couverture vaccinale avant l’intervention, les assises conceptuelles et théoriques de cette intervention, l’implantation et la réception de l’intervention et enfin les résultats et les mécanismes mis en œuvre pour les atteindre. Les résultats indiquent que la vaccination s’insère dans l’ensemble des stratégies locales de protection fondées sur des notions endogènes du risque. Ces éléments culturels associés à des facteurs socioéconomiques et aux rapports entre parents et services de santé concourent à expliquer un niveau relativement bas de couverture vaccinale complète de 50% avant l’intervention. L’analyse exploratoire de l’intervention indique que celle-ci intègre une théorie initiale implicite et une philosophie. L’intervention finale était évaluable; cependant, la validation de sa théorie a été compromise par des écarts dans l’implantation. L’approche descriptive montre des taux de réalisation d’activités assez élevés, une atteinte de plus de 95% des cibles et un niveau de réception acceptable, ce qui indique que l’intervention est une stratégie réalisable mais à améliorer. La couverture vaccinale après l’intervention est de 87%; elle est influencée positivement par les niveaux de connaissance élevés des parents et le fait pour les enfants d’être nés dans un centre de santé, et négativement par l’éloignement par rapport au site de vaccination. L’atteinte des résultats suit la procédure principale d’amélioration du niveau de connaissance des parents. Celle-ci est basée sur un mécanisme latent qui est la perception des « opportunités » que fournit la vaccination pour prévenir divers risques sanitaires, sociaux et économiques. Cependant, des approches complémentaires tentent de maximiser les effets de l’intervention en utilisant les pouvoirs conférés aux relais communautaires féminins et la coercition sociale. Cette recherche contribue à éclairer la relation entre l’évaluation du processus et l’analyse de l’évaluabilité, à conceptualiser et opérationnaliser autrement les notions de doses d’intervention administrées et de doses reçues. Sur le plan de la pratique, la recherche contribue à proposer l’amélioration des profils de personnel pour les activités de vaccination et la vulgarisation de la stratégie. Des propositions sont faites pour l’amélioration de l’intervention et l’information des institutions de financement des interventions.

Étude technologique et morphologique de la cornéenne dans le sud du Québec : le cas de la carrière préhistorique du mont Royal (BjFj-97) à Montréal.

Le site de la carrière du mont Royal (BjFj-97), découvert en 1993 par Yvon Codère et inventorié en 1997 par l’équipe d’Ethnoscop Inc., constitue une énigme archéologique intéressante pour quiconque s’intéresse à la préhistoire de l’île de Montréal et de sa région adjacente. Lors des activités archéologiques de 1997, quelques idées furent émises quant à son affiliation chronologique et sa nature, suggérant une occupation remontant à l’Archaïque terminal (4000 à 3000 AA) orientée vers l’extraction et la transformation de la cornéenne, une pierre métamorphique résultant de la transformation du substrat rocheux en place suite à des intrusions magmatiques lors du Crétacé qui ont créé les Montérégiennes. Le matériel, comprenant plus de 10 000 déchets de taille et un peu plus de 70 artéfacts divers, ne fît pas l’objet d’analyses poussées hormis la datation approximative du site par un examen sommaire des pointes de projectile. Ce mémoire reprend les données de 1997 et apporte une perspective nouvelle au site en décrivant morphologiquement et technologiquement le débitage de la pierre de façon à comprendre la chaîne opératoire de la cornéenne, une matière peu étudiée, mais fort commune au Québec méridional, appréhender les possibilités de la matière et aborder les questions de datation. L’ensemble du matériel lithique fît l’objet d’une analyse lithique poussée axée sur le débitage et les produits finis et propose la prépondérance de la taille bifaciale, ponctuée par un débitage sur éclat conséquent. L’ensemble des étapes de la chaîne opératoire est présent sur le site de la carrière du mont Royal. La cornéenne est une matière difficile à tailler en raison de son imprévisibilité, liée à la structure même de la matière, menant à un fort taux d’échecs lors de l’élaboration des outils. La datation de l’occupation principale du site pointe vers l’Archaïque terminal, mais le caractère équivoque des diverses classes d’objets rend difficile sa définition absolue, faute d’objets parfaitement diagnostiques. Le site BjFj-97 ressemble grandement à un site homologue en Nouvelle-Angleterre où la cornéenne fût travaillée suivant le même schéma opératoire, suggérant un apparentement culturel possible. La cornéenne abonde et domine dans les assemblages archéologiques de la région montréalaise, substituant ainsi des matières de meilleure qualité absentes régionalement. Leurs correspondances chronologiques transcendent celles établies lors de l’analyse du matériel de la carrière et montrent un étalement chronologiquement plus étendu, de l’Archaïque laurentien au Sylvicole supérieur. La cornéenne se retrouve habituellement sous forme d’outils bifaciaux fonctionnels (bifaces, couteaux et pointes de projectile) de piètre facture et d’outils sur éclats (grattoirs et racloirs) rudimentaires, suggérant une signification strictement utilitaire, le propre des matières de basse qualité. Les modes d’extraction de la cornéenne restent inconnus sur le mont Royal. Le mont Royal est plus qu’un vulgaire point défensif, il constitue la base de la subsistance des populations préhistoriques de jadis où se trouvent les matériaux nécessaires à la taille d’outils de prédation liés à un mode de vie mobile où domine la chasse.

Action collective patronale : les mécanismes de diffusion entre les niveaux sectoriel et local

Cette recherche s'intéresse à l'acteur patronal organisé, encore peu étudié en Amérique du Nord. Pourtant, cet acteur est fortement organisé au Québec et il exerce une influence reconnue sur les politiques publiques et les relations industrielles. Cette recherche vise à mieux comprendre la logique d’action des employeurs et les lieux où ils exercent leur influence. Plus important encore, la recherche s’interroge sur les mécanismes de diffusion utilisés par les associations patronales pour transmettre à leurs membres des orientations et des lignes directrices à adopter. Tout comme pour l’acteur syndical qui doit développer sa capacité représentative (Dufour, Hege, Levesque et Murray, 2009), nous croyons qu’il en est de même pour l’acteur patronal. Bref, cette étude cherche à comprendre comment les associations patronales vont s'assurer que leurs membres adoptent des pratiques en lien avec les positions défendues dans les institutions du marché du travail et dans la sphère des politiques publiques. Notre question de recherche est la suivante : Quels sont les mécanismes développés par les associations patronales pour diffuser leurs orientations en matière de politiques publiques et de relations du travail en vue d’influencer les pratiques locales de gestion de leurs membres? Au plan théorique, cette étude mobilise les idées développées par les approches néo-institutionnalistes pour mieux expliquer comment les acteurs vont utiliser les institutions en place pour façonner les règles dans leurs intérêts, ce qui suppose d’abord une capacité de représentation et une cohérence dans les actions entre les niveaux où se situent l’acteur. On cherche à comprendre comment les associations peuvent coordonner les actions patronales en réaction aux changements qui s’opèrent dans l’environnement institutionnel. Les associations patronales sont des entrepreneurs institutionnels (Crouch, 2005) qui sont à la recherche active d’opportunités et de leviers de pouvoir à utiliser pour maximiser leurs intérêts de leurs membres et par la même occasion, réduire les incertitudes en provenance de l’environnement (Campbell, 2004; Streeck et Thelen, 2005; Crouch, 2005). Toujours au niveau théorique, cette étude se base sur les idées avancées par la sociologie des logiques d’action. Cette approche théorique nous permet de rendre compte des niveaux sectoriel et local où s’enracinent les comportements des employeurs. Au niveau sectoriel, il existe une pluralité d’instances qui contribuent à façonner les logiques d’actions des associations patronales. La sociologie des logiques d’actions nous permet d’envisager l’association patronale comme un groupe qui dispose d’une vie qui lui est propre avec une relative autonomie de fonctionnement. La capacité d’influence de l’association serait tributaire des mécanismes de coordination de l’action utilisés pour susciter l’accord au sein du groupe. Les mécanismes de coordination de l’action devraient permettre une connexion régulière et stable entre l’association et ses membres. Cette recherche s’intéresse aux associations patronales qui ont recours à un ensemble de moyens pour diffuser les orientations privilégiées aux entreprises membres. Au plan empirique, cette recherche propose de répondre aux trois objectifs suivants : (1) mieux comprendre les formes d’organisation patronales dans les mines au Québec; (2) mieux saisir la structure et la logique d’action des associations patronales sur les politiques publiques, les relations de travail et le marché du travail et finalement (3) mieux comprendre les mécanismes développés par les associations patronales pour diffuser leurs orientations en vue d’influencer les pratiques locales de gestion de leurs membres. Pour atteindre nos objectifs de recherche, nous avons utilisé une méthodologie qualitative de recherche soit une étude de cas du secteur des mines au Québec. Cette dernière a été conduite en trois étapes : la préparation, la collecte des données et l’interprétation (Merriam, 1998). Les données de cette étude ont été recueillies à l’hiver 2012, par le biais d’entretiens semi-directifs auprès de gestionnaires d’entreprises minières et de dirigeants d’associations minières. Une analyse qualitative du contenu de ces entrevues a été effectuée en lien avec la revue de littérature et nos propositions de recherche. À cette fin, nous avons utilisé la technique de l’appariement logique de Yin (1994), ce qui nous a permis de comparer nos observations à nos propositions de recherche. Au niveau des résultats, nous avons pu constater que les associations patronales du secteur des mines au Québec, endossent davantage le rôle de porte-parole de l’industrie auprès du gouvernement que celui de développeur de services aux membres. Les actions des associations patronales s’exercent à tous les niveaux décisionnels afin d’assurer la meilleure promotion possible des intérêts des employeurs. La représentation politique représente le champ d’activité le plus important qui compose la logique d’action des associations patronales de la filière minérale québécoise. Mentionnons également que la représentation des intérêts des entreprises auprès du public et des médias est également vitale à l’action collective patronale dans un souci d’acceptabilité sociale. Les associations d’employeurs vont tenter principalement d’influencer les pratiques en relations industrielles qui permettent d’assurer une meilleure image de l’industrie et qui sont jugées prioritaires en fonction du contexte institutionnel en place. La recherche nous a permis d’observer un impact favorable et significatif à la capacité de diffusion pour cinq des sept mécanismes de diffusion faisant partie de notre modèle d’analyse. Trois de ces cinq mécanismes favorisent la capacité de diffusion descendante (transposition de la logique d’action sectorielle sur les pratiques locales des membres) et les deux autres favorisent plutôt la capacité de diffusion ascendante (transposition des enjeux locaux jugés prioritaires sur la logique d’action sectorielle). Les mécanismes qui supportent au mieux la cohésion au sein de l’association sont ceux qui impliquent une relation dynamique entre les représentants et les membres et entre les membres eux-mêmes d’où la pertinence d’une diffusion descendante et ascendante des orientations. Il est à noter qu’étant donné que cette recherche consiste en une étude de cas, des limites méthodologiques liées à la généralisation des résultats sont présentes. Il n’est pas aisé d’affirmer que les résultats de cette microanalyse soient généralisables en raison des spécificités du secteur à l’étude. En contrepartie, les analyses ont servi à l’élaboration d’un modèle qui pourra être utilisé dans des études futures.

L'évolution des comportements d'agressivité physique de la petite enfance à l'âge scolaire : le rôle des relations d'amitié en début de scolarisation

Cette thèse avait pour objectif d’examiner les liens longitudinaux entre les relations d’amitié et l’évolution des comportements d’agressivité physique en début de scolarisation. Guidé par les principes énoncés par les théoriciens de l’apprentissage social, de l’attachement, du développement de la personnalité et de la théorie du jugement moral, le rôle principal et modérateur de certaines dimensions spécifiques à la qualité de la relation d’amitié, ainsi que des attributs comportementaux des amis et des caractéristiques personnelles de l’enfant a été évalué. Des données provenant de l’Étude Longitudinale du Développement des Enfants du Québec (ELDEQ), de l’Étude des Jumeaux nouveau-nés du Québec (EJNQ) et de l’évaluation des effets d’un programme d’intervention dyadique ont été analysées. Les mesures utilisées dans cette thèse ont été collectées entre la maternelle et la 2e année du primaire, soit de 5 à 8 ans, directement auprès des enfants, de leurs amis, leurs pairs, leurs parents et leurs enseignants par le biais de questionnaires, d’entrevues sociométriques et de mises en situation hypothétiques. En lien avec la perspective de l’apprentissage social, les résultats ont montré que l’association à des amis agressifs en maternelle est liée à une augmentation des comportements d’agressivité physique chez l’enfant. Cependant, en lien avec les théories du développement de la personnalité et la perspective de l’attachement, le fait d’établir une relation d’amitié de bonne qualité est reliée à une diminution des comportements agressifs à travers le temps. De plus, une interaction entre la qualité de la relation et les attributs comportementaux des amis a indiqué que le risque lié à l’association à des amis agressifs est atténué dans le contexte d’une relation d’amitié de bonne qualité. Les résultats indiquent également que chez les garçons, la présence de conflits entre amis à la maternelle est associée de façon linéaire à de plus hauts niveaux de comportements agressifs, indépendamment du risque génétique de l’enfant face à cette problématique. Une interaction triple a par ailleurs révélé que le conflit n’était pas lié à une augmentation de l’agressivité physique dans le contexte d’une relation d’amitié caractérisée par l’affect positif et une bonne capacité à régler les conflits. Enfin, les résultats ont montré un effet indirect d’une intervention dyadique sur la diminution des comportements d’agressivité physique, qui opère à travers l’amélioration de la capacité des amis à régler leurs conflits. Ces résultats appuient le rôle bénéfique de la qualité de la relation d’amitié sur l’évolution des manifestations de comportements d’agressivité physique et suggèrent que cet aspect relationnel soit pris en compte dans les programmes de prévention des conduites agressives. En somme, la mise en évidence d’associations et d’interactions significatives entre la qualité des relations d’amitié, les attributs comportementaux des amis et les manifestations de comportements d’agressivité physique en début de scolarisation suggère que certains aspects et dimensions relationnelles positives peuvent être bénéfiques au développement des enfants agressifs. La prévention du maintien et de l’aggravation des conduites agressives par l’entremise de l’amélioration de la qualité des relations d’amitié représente une avenue prometteuse.

The effect of oxygen and parenteral nutrition on the redox potential and bronchopulmonary dysplasia in extremely preterm infants

Introduction: Le supplément d’oxygène et la nutrition parentérale (NP) sont les deux sources majeures de stress oxydant chez le nouveau-né. Lors de la détoxification des oxydants, le potentiel redox du glutathion s’oxyde. Notre hypothèse est que le supplément d’oxygène et la durée de la NP sont associés à un potentiel redox plus oxydé et à une augmentation de la sévérité de la dysplasie bronchopulmonaire (DBP). Patients et Méthodes: Une étude observationnelle prospective incluant des enfants de moins de 29 semaines d’âge gestationnel. Les concentrations sanguines de GSH et GSSG à jour 6-7 et à 36 semaines d’âge corrigé étaient mesurées par électrophorèse capillaire et le potentiel redox était calculé selon l’équation de Nernst. La sévérité de la DBP correspondait à la définition du NICHD. Résultats: Une FiO2≥ 25% au 7ième jour de vie ainsi que plus de 14 jours de NP sont significativement associés à un potentiel redox plus oxydé et à une DBP plus sévère. Ces relations sont indépendantes de l’âge de gestation et de la gravité de la maladie initiale. La corrélation entre le potentiel redox et la sévérité de la DBP n’est pas significative. La durée de la NP était responsable de 15% de la variation du potentiel redox ainsi que de 42% de la variation de la sévérité de la DPB. Conclusion: Ces résultats suggèrent que l’oxygène et la NP induisent un stress oxydant et que les stratégies visant une utilisation plus judicieuse de l’oxygène et de la NP devraient diminuer la sévérité de la DBP.

Étude de l’implication de la protéine F du virus de l’hépatite C dans le développement de pathologie hépatique chez deux lignées de poissons zébrés transgéniques

La protéine core du virus de l’hépatite C (VHC) serait responsable des principaux effets pathogènes du VHC, dont le développement de fibrose, stéatose, cirrhose et carcinome hépatocellulaire. Un cadre de lecture alternatif existe dans le gène de core, permettant la synthèse d’une autre protéine appelée ARFP (pour alternatate reading frame protein) ou protéine F (pour frameshift), dont le rôle reste encore mal compris. La présence de la protéine F lors de l’étude des fonctions biologiques de core ne pouvant être exclue, il est possible que certains rôles attribués à core reflètent en réalité l’activité de la protéine F. Afin de déterminer les fonctions biologiques de la protéine F dans les hépatocytes et son influence dans la pathogenèse associée au VHC, nous avons généré des lignées transgéniques de poissons zébrés (Danio rerio) dans lesquelles l’expression de deux versions de la protéine F (AF11opti et AUG26opti) a été ciblée au foie par l’utilisation du promoteur de la liver fatty acid binding protein (L-FABP). Le phénotype des poissons transgéniques de génération F2 a été analysé au niveau morphologique, histologique et microscopique afin de rechercher des signes de pathologie hépatique. Nos résultats ont démontré l’implication de la protéine F dans le développement de stéatose hépatique chez les deux lignées transgéniques, mais aucun signe de fibrose ou d’oncogenèse n’a été détecté. L’identification des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’accumulation lipidique induite par la protéine F pourrait permettre de mieux comprendre son rôle dans la pathogenèse du VHC, et mener au développement de nouvelles stratégies antivirales.

Défi verbal et auto-analgésie : une étude psychophysiologique chez les Quichuas

La douleur est une expérience humaine des plus universelles et d’une riche variabilité culturelle. Néanmoins, il y a peu d’études sur ce sujet en général et qui plus est, la recherche sur la douleur chez les Amérindiens est presque inexistante. L’expérience de douleur de quelques 28 millions d’Amérindiens en Amérique du Sud, dont les Quichuas (Inca), est encore méconnue. Cette recherche interdisciplinaire, psychophysiologique et anthropologique, vise deux buts : (1) Étudier les effets de type analgésique du défi verbal culturellement significatif chez les Quichuas ; et (2) Faire un survol de leur système de croyances concernant la douleur, leur façon de la percevoir, de la décrire, et de la contrôler. Pour le volet expérimental, on a recruté 40 hommes en bonne santé. Les volontaires étaient assignés de façon alternée soit au groupe expérimental (20) soit au groupe contrôle (20). On a enregistré chez eux les seuils de la douleur, et celui de la tolérance à la douleur. Chez le groupe expérimental, on a, de plus, mesuré le seuil de la tolérance à la douleur avec défi verbal. La douleur était provoquée par pression au temporal, et mesurée à l’aide d’un algésimètre. Après chaque seuil, on a administré une échelle visuelle analogique. Pour le deuxième volet de l’étude, un groupe de 40 participants (15 femmes et 25 hommes) a répondu verbalement à un questionnaire en quichua sur la nature de la douleur. Celui-ci touchait les notions de cause, de susceptibilité, les caractéristiques de la douleur, les syndromes douloureux, les méthodes de diagnostic et de traitement, ainsi que la prévention. Notre étude a révélé que les participants ayant reçu le défi verbal ont présenté une tolérance accrue à la douleur statistiquement significative. Les valeurs de l’échelle visuelle analogique ont aussi augmenté chez ce groupe, ce qui indique un état accru de conscience de la douleur. L’expérience de la douleur chez les Quichuas est complexe et les stratégies pour la combattre sont sophistiquées. Selon leur théorie, le vécu d’émotions intenses, dues à des évènements de la vie, à l’existence d’autres maladies qui affectent la personne de façon concomitante, et aux esprits présents dans la nature ou chez d’autres personnes joue un rôle dans l’origine, le diagnostic et le traitement de la douleur. Les Quichuas accordent une grande crédibilité à la biomédecine ainsi qu’à la médecine traditionnelle quichua. Ils perçoivent la famille et le voisinage comme étant des sources supplémentaires de soutien. Il ressort également que les Quichuas préfèrent un service de santé de type inclusif et pluraliste. En conclusion, cette étude a révélé que des mots culturellement significatifs ayant une connotation de défi semblent augmenter la tolérance à la douleur chez les Quichuas. Il s’agit de la première étude à documenter les effets analgésiques de la parole. D’autre part, cette étude souligne également la potentielle utilité clinique de connaître le système quichua de croyances entourant la douleur et le contrôle de cette dernière. Ceci s’avère particulièrement utile pour les cliniciens soucieux d’offrir des soins de santé de meilleure qualité, culturellement adaptés, dans les Andes.

Musique, immigration et intégration au Québec

La version intégrale de ce mémoire est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l'Université de Montréal (www.bib.umontreal.ca)

Deictic shifts and discursive strategies in Othello

Ce mémoire, “Deictic Shifts and Discursive Strategies in Othello”, est une étude des outils linguistiques et les stratégies utilisées par les différents personnages de la pièce. Il explore la façon dont le texte est construit et les différentes techniques qui le régissent de l'intérieur. Il étudie également l'utilisation de certains outils tels que les déplacements, les références déictiques indexicaux, les actes de langage et la rhétorique, et la façon dont ils permettent aux intervenants d'obtenir des résultats différents en fonction de la situation où ils sont. Ce travail est divisé en trois chapitres: le premier est consacré aux discours publics où je trace les différentes techniques utilisées par les personnages tel que la monopolization de la parole, la défense ou la persuasion de leurs interlocuteurs. Le deuxième chapitre se concentre sur les discours orientés vers une seule personne et montre comment les discours peuvent être utilisés pour avoir un effet sur l’interlocuteur. La première partie de ce chapitre traite de la sémiotique de choc. La deuxième partie est consacrée à la sémiotique de la tromperie et de manipulation. Le dernier chapitre est consacré aux soliloques et met l'accent sur l'écart entre les paroles de Iago et les réponses émotionnelles ainsi que les changements dans la personnalité d'Othello et de l'effet connexe de ces changements sur sa langue.

Impact de l'art de la guerre napoléonien dans la seconde moitié du XIXe siècle

Le 18 juin 1815, Napoléon fut renversé à Waterloo, mais son art de la guerre survécut. Il s'agit de cet art militaire qu'il avait révolutionné et dont d'autres firent de nombreuses applications longtemps après sa disparition. S'inspirant des méthodes des théoriciens du XVIIIe siècle, il avait privilégié la stratégie d'anéantissement dans la conduite d'opérations militaires et se classait ainsi dans la catégorie des stratèges recherchant avant tout la bataille décisive en vue de détruire les forces ennemies. À la lumière des tactiques et stratégies que Bonaparte utilisa dans ses plus célèbres campagnes, cette thèse tentera de dégager les méthodes napoléoniennes qui furent le plus souvent utilisées au cours de la seconde moitié du XIXe siècle. Les conflits étudiés durant cette période seront la guerre de Crimée (1853-1856), la campagne d'Italie (1859), la guerre de Sécession américaine (1861-1865), la guerre austro-prussienne (1866) et la guerre franco-prussienne (1870-1871). Cette recherche tiendra compte non seulement de l'influence des progrès de l'armement et des moyens de transport et de communication sur l'art de la guerre en général, mais aussi du contexte économique, financier, politique et militaire des États bélligérants de cette époque. Parmi les nombreux exégètes de Bonaparte du XIXe siècle, deux théoriciens militaires en particulier, Clausewitz et Jomini, se distinguèrent dans l'interprétation savante de la guerre napoléonienne. Tout en analysant l'impact des méthodes de l'Empereur dans les guerres selectionnées, nous allons déterminer dans quelle mesure la vision jominienne des campagnes de Bonaparte divergeait de celle de Clausewitz en ce qui concerne les conflits traités. Nous aborderons ensuite l'influence napoléonienne sur l'administration, l'organisation et les marches des armées impliquées dans les guerres en question et nous porterons une attention particulière à l'impact du système militaire de Bonaparte sur certains aspects du déroulement même des combats. Nous terminerons cette étude par un bref aperçu sur les enseignements que les militaires au XIXe siècle purent dégager des campagnes napoléoniennes pour la conduite des guerres de l'avenir.

Approches générales de résolution pour les problèmes multi-attributs de tournées de véhicules et confection d'horaires

Thèse réalisée en cotutelle entre l'Université de Montréal et l'Université de Technologie de Troyes

Regulation of excitotoxicity in thiamine deficiency : role of glutamate transporters.

L’excitotoxicité est un mécanisme physiopathologique majeur impliqué dans la pathogenèse de la déficience en thiamine (DT). Dans les régions cérébrales vulnérables à la DT, on observe une mort cellulaire induite par excitotoxicité dont l’origine semble être la conséquence d’une perturbation du métabolisme énergétique mitochondrial, d’une dépolarisation membranaire soutenue et d’une diminution de l’absorption du glutamate par les astrocytes suite à la diminution de l’expression des transporteurs EAAT1 et EAAT2. Il est clairement établi que le glutamate joue un rôle central dans l’excitotoxicité lors de la DT. Ainsi, la mise en évidence des mécanismes impliqués dans la diminution de l’expression des transporteurs du glutamate est essentielle à la compréhension de la physiopathologie de la DT. L’objectif de cette thèse consiste en l’étude de la régulation des transporteurs astrocytaires du glutamate et la mise au point de stratégies thérapeutiques ciblant la pathogenèse de l’excitotoxicité lors de l’encéphalopathie consécutive à la DT. Les principaux résultats de cette thèse démontrent des perturbations des transporteurs du glutamate à la fois dans des modèles animaux de DT et dans des astrocytes en culture soumis à une DT. La DT se caractérise par la perte du variant d’épissage GLT-1b codant pour un transporteur du glutamate dans le thalamus et le colliculus inférieur, les régions cérébrales affectées lors d’une DT, en l’absence de modification des niveaux d’ARNm. Ces résultats suggèrent une régulation post-transcriptionnelle de l’expression des transporteurs du glutamate en condition de DT. Les études basées sur l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques des facteurs de transcription NFkB et de l’enzyme nucléaire poly(ADP)ribose polymérase-1 (PARP-1) démontrent que la régulation de l’expression du transporteur GLT-1 est sous le contrôle de voies de signalisation NFkB dépendantes de PARP-1. Cette étude démontre une augmentation de l’activation de PARP-1 et de NFkB dans les régions vulnérables chez le rat soumis à une DT et en culture d’astrocytes DT. L’inhibition pharmacologique du facteur de transcription NFkB par le PDTC induit une augmentation des niveaux d’expression de GLT-1, tandis que l’inhibition de PARP-1 par le DPQ conduit à l’inhibition de l’hyperactivation de NFkB observée lors de DT. L’ensemble de ces résultats met en évidence un nouveau mécanisme de régulation des transporteurs du glutamate par l’activation de PARP-1. L’accumulation de lactate est une caractéristique de la DT. Un traitement avec le milieu de culture d’astrocytes en condition de DT sur des cultures d’astrocytes naïfs induit une diminution de l’expression de GLT-1 ainsi qu’une inhibition de la capacité d’absorption du glutamate par les astrocytes naïfs. En revanche, l’administration de lactate exogène ne modifie pas le niveau d’expression protéique de GLT-1. Ainsi, des facteurs solubles autres que le lactate sont sécrétés par des astrocytes en condition de perturbation métabolique et peuvent potentiellement réguler l’activité des transporteurs du glutamate et contribuer à la pathogenèse du syncytium astroglial. En outre, la ceftriaxone, un antibiotique de la famille des β-lactamines, augmente de façon différentielle l’expression du variant-d’épissage GLT-1 dans le colliculus inférieur chez le rat DT et en culture d’astrocytes DT. Ces résultats suggèrent que la ceftriaxone peut constituer une avenue thérapeutique dans la régulation de l’activité des transporteurs du glutamate lors de DT. Pour conclure, la mort cellulaire d’origine excitotoxique lors de DT survient en conséquence d’une dysfonction mitochondriale associée à une perturbation du métabolisme énergétique cérébral. La modification de l’expression des transporteurs du gluatamate est sous le contrôle des voies de signalisation NFkB dépendantes du facteur PARP-1. De plus, l’inhibition métabolique et l’augmentation des sécrétions de lactate observées lors de DT peuvent également constituer un autre mécanisme physiopathologique expliquant la diminution d’expression des transporteurs de glutamate. Enfin, la ceftriaxone pourrait représenter une stratégie thérapeutique potentielle dans le traitement de la régulation de l’expression des transporteurs du glutamate et de la perte neuronale associés à l’excitotoxicité observée lors de DT.

Exploration de la relation entre l’évaluation à l’aide d’examens à la fin du primaire et l’apprentissage par la lecture d’élèves en difficulté d’apprentissage

De nos jours, il ne suffit pas de décoder pour être considéré comme alphabétisé, il faut aussi être capable de comprendre différents types de textes et d'utiliser avec efficience les informations qu'ils présentent (MELS, 2006). Le redoublement et le retard scolaire au primaire étant le plus souvent attribuables aux difficultés en lecture et en écriture et ces faiblesses se répercutant sur la réussite des élèves dans toutes les matières (Stetson et Williams, 1992), l'importance de présenter aux élèves des situations d'apprentissage complexes qui les soutiendront dans leur apprentissage par la lecture est sans équivoque. Surtout que Horton et Lovitt (1994) mentionnent que les échecs scolaires seraient étroitement liés aux difficultés que ces élèves éprouvent lorsqu'ils apprennent en lisant. Cette étude a été réalisée à partir des données collectées dans la recherche menée en 2003-2004 par Chouinard, Bowen, Cartier, Desbiens, Laurier, Plante (2005) intitulée: «L'effet de différentes approches évaluatives sur l'engagement et la persévérance scolaire dans le contexte du passage du primaire au secondaire» (Chouinard et coll., 2005). L’objectif de la présente étude était d’explorer la relation entre l’évaluation à l’aide d’examens d'enseignants de la fin du primaire et l’apprentissage par la lecture d'élèves en difficulté d'apprentissage. Pour ce faire, deux sous-objectifs ont été retenus : (1) Comparer la relation entre les deux types d’élèves (élèves ordinaires et élèves en difficulté d’apprentissage) et le processus d’apprentissage par la lecture et (2) Comparer la relation entre les niveaux d’identification d’évaluation à l’aide d’examens des enseignants et le processus d’apprentissage par la lecture. Les trois principaux concepts de la question de recherche sont la difficulté d'apprentissage, l'apprentissage par la lecture et les pratiques évaluatives, dont l’évaluation à l’aide d’examens. Une analyse des caractéristiques des 22 recherches répertoriées a permis constater que très peu de recherche traitent de la relation entre les pratiques évaluatives et le processus d'apprentissage des élèves du primaire et encore moins impliquent des élèves en difficulté d'apprentissage. ii Afin de répondre à l'objectif de la présente étude, une recherche de type exploratoire dans une approche quantitative a été retenue. Des analyses descriptives (moyennes et écart-type), suivie par une analyse multivariée de la variance (MANOVA) à deux niveaux (2x2) ont été effectuées. Ensuite, des analyses univariées ont été conduites sur les variables qui présentaient des relations significatives afin de mieux cibler ces relations. Cent six enseignants et leurs 1864 élèves ont accepté de répondre à deux questionnaires auto-déclarés : Le questionnaire sur les pratiques évaluatives (Chouinard et coll., 2005) a été utilisé auprès des enseignants. Le questionnaire sur l'apprentissage par la lecture: Lire pour apprendre de Cartier et Butler (version 2004) a été utilisé auprès des élèves. Les résultats en lien avec les objectifs de cette étude indiquent un effet d'interaction significatif entre l’identification des enseignants à l’évaluation à l’aide d’examens (forte ou faible) et les types d'élèves (élèves en difficulté d’apprentissage et élèves ordinaires). Les élèves en difficulté d’apprentissage interprètent davantage les exigences de l’activité que les élèves ordinaires lorsqu’ils sont dans ce contexte. On remarque aussi que les élèves en difficulté d’apprentissage rapportent recourir davantage aux stratégies d’encodage et de rappel que les élèves ordinaires et ce, peu importe l’identification des enseignants à l’évaluation à l’aide d’examens. Les résultats en lien avec le premier sous-objectif ont montré une relation significative entre les types d’élèves (élèves en difficulté d’apprentissage et élèves ordinaires) et le processus d’apprentissage par la lecture. Cette relation significative se situe sur l’engagement périphérique et les stratégies cognitives. Aussi, les résultats en lien avec le deuxième sous-objectif ont révélé une relation significative entre l’évaluation à l’aide d’examens et le processus d’apprentissage par la lecture.

The role of Microsomal prostaglandin synthase-1 (mPGES-1) and Ephrin B2 in Scleroderma

La sclérodermie (sclérose systémique, ScS) est une maladie auto-immune du tissu conjonctif caractérisée  par  l’épaississement  de  la  peau,  l’apparition  spontanée de lésions cicatricielles, des maladies   des   vaisseaux   sanguins,   divers   degrés   d’inflammation,   en   association   avec   un   système   immunitaire hyperactif. La pathogénèse exacte de cette maladie est inconnue et aucun traitement approprié   n’est   disponible.   La fibrose est un élément distinctif de la maladie de ScS et est considérée   résulter   d’une   incapacité   à   mettre   fin   de   façon   appropriée   à   la   réponse   normale   de   réparation   des   plaies.   L’analyse   histologique   du   stade   initial   de   la   ScS   révèle   une   infiltration   périvasculaire de cellules mononucléaires dans le derme, associée à une synthèse accrue de collagène dans les fibroblastes environnants. Ainsi, la compréhension des moyens de contrôler le stade inflammatoire de la ScS pourrait être bénéfique pour contrôler la progression de la maladie peu après son apparition. La mPGES-1 est une enzyme inductible qui agit en aval de la cyclo- oxygénase (COX) pour catalyser spécifiquement la conversion de la prostaglandine (PG) H2 en PGE2. La mPGES-1  joue  un  rôle  clé  dans  l’inflammation,  la  douleur  et  l’arthrite;;  toutefois,  le   rôle de la mPGES-1 dans les mécanismes de fibrose, spécifiquement en rapport avec la ScS humaine, est inconnu. Mon laboratoire a précédemment montré que les souris à mPGES-1 nulle sont résistantes à la fibrose   cutanée   induite   par   la   bléomycine,   à   l’inflammation,   à   l’épaississement  cutané,  à  la  production  de  collagène  et  à  la  formation  de  myofibroblastes.  Sur  la   base  de  ces  résultats,  j’ai  formulé  l’hypothèse  que  l’inhibition pharmacologique de la mPGES-1 régulera à la baisse la production de médiateurs pro-inflammatoires et pro-fibreux au cours de la maladie   de   ScS.   Afin   d’explorer   le   rôle   de   la   mPGES-1   dans   l’inflammation   et   la   fibrose   associées  à  la  maladie  de  ScS,  j’ai  d’abord  examiné  l’expression  de  la  mPGES-1 dans la peau normale comparativement à des biopsies de peau extraites de patients atteints de ScS. Mes résultats ont montré que la mPGES-1 est nettement élevée dans la peau de patients atteints de ScS en comparaison avec la peau humaine normale. De plus, les niveaux de PGE2 dérivés de la mPGES-1 étaient également significativement plus élevés dans les fibroblastes cutanés isolés de patients  atteints  de  ScS  comparativement  aux  fibroblastes  isolés  de  témoins  sains.  J’ai  également   étudié  l’effet  de  l’inhibition pharmacologique de la mPGES-1  sur  l’expression  de  marqueurs  pro- fibreux.   Mes   études   ont   montré   que   l’expression   de   médiateurs   pro-fibreux clés (α-SMA, endothéline-1, collagène de type 1 et facteur de croissance du tissu conjonctif (FCTC)) est élevée dans les fibroblastes cutanés ScS en comparaison avec les fibroblastes cutanés normaux. Un traitement avec un inhibiteur de la mPGES-1 a eu pour effet de réduire significativement l’expression  de  l’α-SMA,  de  l’endothéline-1, du collagène de type 1 mais pas du FCTC dans les fibroblastes  ScS,  sans  effet  significatif  sur  les  fibroblastes  normaux.  J’ai  en  outre  examiné  l’effet   de  l’inhibition  de  la  mPGES-1 sur des cytokines pro-inflammatoires clés impliquées dans la pathologie de la ScS, incluant IL-6, IL-8 et MCP-1.  L’inhibition  pharmacologique  de  la  mPGES- 1 a eu pour effet de réduire significativement les niveaux de production de cytokines pro- inflammatoires IL6, IL8 et MCP-1 dans les fibroblastes avec lésion ScS comparativement à des fibroblastes non traités. De plus, les patients atteints de ScS ont présenté des niveaux plus élevés de p-AKT, de p-FAK et de p-SMAD3 en comparaison avec les fibroblastes cutanés normaux. L’inhibiteur  de  la  mPGES-1 a pu réguler à la baisse cette expression accrue de p-AKT et de p- FAK, mais pas de p-SMAD3,  dans  les  fibroblastes  ScS.  Ces  résultats  ont  suggéré  que  l’inhibition   de la mPGES-1 pourrait être une méthode viable pour réduire le développement de sclérose cutanée et constituent une cible thérapeutique potentielle pour contrôler les mécanismes fibreux et inflammatoires associés à la pathophysiologie de la maladie de ScS. L’un   des   autres   processus   critiques   reliés   à   l’évolution de la réponse fibreuse associée à la maladie de ScS est la différenciation des fibroblastes en des cellules activées spécialisées iii iv appelées myofibroblastes, responsables de déclencher une signalisation adhésive excessive et le dépôt excessif de matrice extracellulaire,   conduisant   à   la   destruction   de   l’architecture   de   l’organe.   Ainsi,   l’identification   des   facteurs   endogènes   qui   initient/   favorisent   la   différenciation   fibroblaste-myofibroblaste peut mener à des stratégies thérapeutiques prometteuses pour contrôler  l’excès  de  signalisation  adhésive  et  de  fibrose  associé  à  la  maladie  de  ScS.  Des  études   antérieures  dans  le  domaine  de  la  biologie  du  cancer  ont  suggéré  que  l’éphrine  B2,  une  protéine   transmembranaire appartenant à la famille des éphrines, est impliquée dans la signalisation adhésive   et   le   remodelage   extracellulaire.   Cependant,   son   rôle   dans   la   fibrose   n’a   jamais   été   exploré.   Dans   la   deuxième   partie   de   mon   étude,   j’ai   donc   étudié   le   rôle   de   l’éphrine   B2   dans   la   fibrose.   Mes   études   montrent   que   l’expression   de   l’éphrine   B2   est   significativement   augmentée   dans la peau humaine ScS comparativement à la peau normale. Plus important encore, le traitement in vitro de   fibroblastes   de   la   peau   humaine   normale   avec   de   l’éphrine   B2   recombinante est capable de transformer des fibroblastes en cellules myofibroblastiques manifestant toutes les caractéristiques myofibroblastiques typiques, incluant la formation accrue de  fibres  de  tension,  des  adhérences  focales,  l’activation  accrue  de  la  FAK,  un  accroissement  de   l’expression  et  de  la  migration  de  fibroblastes  et  de  leur  adhérence  à  la  fibronectine  à  la  fois  chez   les   fibroblastes   cutanés   normaux   et   ScS.   En   outre,   j’ai   traité   des   souris   avec   de   l’éphrine   B2   recombinante et montré que ces souris ont développé une fibrose cutanée significative associée à une épaisseur dermique et à une synthèse de collagène augmentées, une teneur en hydroxyproline (teneur en collagène) accrue et un nombre accru de myofibroblastes exprimant de   l’α-SMA, une activation augmentée de la FAK et de marqueurs pro-fibreux incluant le collagène de type 1 et le FCTC. Dans  l’ensemble,  mes  études  ont  identifié  deux  médiateurs  endogènes  cruciaux  impliqués  dans  la   propagation  de  l’inflammation  et  de  la  fibrose  associées  à  la  maladie  de  ScS.  L’inhibition  de  la   mPGES-1   pourrait   représenter   une   bonne   stratégie   alternative   pour   contrer   l’inflammation   et   la   fibrose au moins durant les stades précoces de la maladie de ScS. De plus, une signalisation excessive   de   l’éphrine B2 favorise la signalisation adhésive et fibreuse en déclenchant la différenciation   de   fibroblastes   en   myofibroblastes   par   l’activation   de   la   voie   de   signalisation   de   la  FAK.  Ainsi,  l’inhibition  d’éphrine  B2  bloquera  la  formation  de  fibroblastes-myofibroblastes et régulera à la baisse la fibrose associée à la maladie de ScS. En somme, la mPGES-1  et  l’éphrine   B2 semblent toutes deux des cibles attrayantes pour le traitement de la ScS et des troubles fibreux qui y sont reliés.

Les cadres de lectures alternatifs : une approche non-conventionnelle pour le développement de vecteurs vaccinaux

Introduction: Les cadres de lectures alternatifs (CLA) sont utilisés par de multiples virus afin de générer plusieurs protéines à partir d'une seule séquence nucléotidique. Les épitopes dits « cryptiques », c’est-à-dire les épitopes dérivés de protéines codées dans des CLAs, ont étés dernièrement l’objet de différentes études portant sur la réponse immunitaire antivirale et les lymphocytes T cytotoxiques. Méthodologie: Afin de vérifier le potentiel immunogène d'épitopes encodés dans des CLAs programmés, trois cassettes ont été construites pour mener à l'expression de trois épitopes bien caractérisés (épitope GAG77–85 du virus de l'immunodéficience humaine de type 1; épitope NS31406-1415 du virus de l'hépatite C; épitope core18-27 du virus de l'hépatite B) à partir de trois cadres de lectures superposés. La première cassette permet une initiation alternative de la traduction, la deuxième comprend deux signaux bipartites en tandem permettant un frameshift ribosomique et la troisième est une cassette contrôle. Ces éléments ont été introduits dans des vecteurs adénoviraux. Les virions générés ont servi à immuniser des souris C57BL/6 transgéniques pour HLA-A*0201 et HLA-DR1. La réponse immunitaire induite une semaine post-immunisation a été mesurée par essai ELISpot IFN . Résultats: Dans le contexte de cassettes vaccinales, les peptides dérivés d'une initiation alternative de traduction et de changement de cadre de lecture ribosomique ribosomal peuvent être exprimés et détectés par le système immunitaire dans un modèle animal. Conclusion: Ces expériences suggèrent la possibilité de développer de nouvelles stratégies vaccinales dans le but de prévenir ou de guérir certaines maladies associées aux infections virales chroniques telles que celles causées par le virus de l’immunodéficience humaine et le virus de l’hépatite C.