Role of receptor and non-receptor protein tyrosine kinases in vasoactive peptide-induced signaling

L'endothéline-1 (ET-1) et l'angiotensine II (Ang II) jouent un rôle important dans le maintien de la pression artérielle et l'homéostasie vasculaire. Une activité accrue de ces peptides vasoactifs est présumée contribuer au développement de pathologies vasculaires, telles que l'hypertension, l'athérosclérose, l'hypertrophie et la resténose. Ceci est causé par une activation excessive de plusieurs voies de signalisation hypertrophiques et prolifératives, qui incluent des membres de la famille des Mitogen Activated Protein Kinases (MAPK), ainsi que la famille phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) / protéine kinase B (PKB). Bien que l'activation de ces voies de signalisation soit bien élucidée, les éléments en amont responsables de l'activation des MAPK et de la PKB, induite par l'ET-1 et Ang II, demeurent mal compris. Durant les dernières années, le concept de la transactivation de récepteurs et/ou non-récepteurs protéines tyrosine kinases (PTK) dans le déclenchement des événements de signalisation induits par les peptides vasoactifs a gagné beaucoup de reconnaissance. Nous avons récemment démontré que la PTK Insulin-like Growth Factor type-1 Receptor (IGF-1R) joue un rôle dans la transduction des signaux induits par l‟H2O2, menant à la phosphorylation de la PKB. Étant donné que les peptides vasoactifs génèrent des espèces réactives d'oxygène, telles que l‟H2O2 lors de leur signalisation, nous avons examiné le rôle de d‟IGF-1R dans la phosphorylation de la PKB et les réponses hypertrophiques dans les cellules muscle lisse vasculaires (CMLV) induites par l'ET-1 et Ang II. AG-1024, un inhibiteur spécifique de l'IGF-1R, a atténué la phosphorylation de la PKB induite à la fois par l'ET-1 et Ang II. Le traitement des CMLVs avec l‟ET-1 et Ang II a également induit une phosphorylation des résidus tyrosine dans les sites d'autophosphorylation d'IGF-1R, celle-ci a été bloquée par l‟AG-1024. En outre, l‟ET-1 et l‟Ang II on tous les deux provoqué la phosphorylation de c-Src, une PTK non-récepteur, bloqué par PP-2, inhibiteur spécifique de la famille Src. La PP-2 a également inhibé la phosphorylation de PKB et d‟IGF-1R induite par l‟ET-1 et l‟Ang II. De plus, la synthèse de protéines ainsi que d‟ADN, marqueurs de la prolifération cellulaire et de l'hypertrophie, ont également été atténuée par l‟AG-1024 et le PP-2. Bien que ce travail démontre le rôle de c-Src dans la phosphorylation PKB induite par l'ET-1 et Ang II, son rôle dans l'activation des MAPK induit par l'ET-1 dans les CMLVs reste controversé. Par conséquent, nous avons examiné l'implication de c-Src dans l'activation de ERK 1/2, JNK et p38MAPK, par l'ET-1 et Ang II, ainsi que leur capacité à régulariser l'expression du facteur de transcription Early growth transcription factor-1 « Egr-1 ». ET-1 et Ang II ont induit la phosphorylation de ERK 1/2, JNK et p38 MAPK, et ont amplifié l'expression d'Egr-1 dans les CMLVs. Cette augmentation de la phosphorylation des MAPK a été diminuée par la PP-2, qui a aussi atténué l'expression d'Egr-1 induite par l'ET-1 et l'Ang II. Une preuve supplémentaire du rôle de c-Src dans ce processus a été obtenue en utilisant des fibroblastes embryonnaires de souris déficientes en c-Src (Src -/- MEF). L'expression d'Egr-1, ainsi que l'activation des trois MAPKs par l'ET-1 ont été atténuées dans les cellules Src -/- par rapport au MEF exprimant des taux normaux Src. En résumé, ces données suggèrent que l'IGF-1R et c-Src PTK jouent un rôle essentiel dans la régulation de la phosphorylation de PKB et des MAPK dans l‟expression d'Egr-1, ainsi que dans les réponses hypertrophiques et prolifératives induites par l'ET-1 et Ang II dans les CMLVs.

Réponse auditive oscillatoire chez le non-voyant : investigation par magnétoencéphalographie

Les personnes non-voyantes montrent dans les différents aspects de leurs vies qu’elles sont capables de s’adapter à la privation visuelle en utilisant les capacités intactes comme l’ouï ou le toucher. Elles montrent qu’elles peuvent bien évoluer dans leur environnement en absence de vision et démontrent même des fois des habiletés supérieures à celles des personnes voyantes. La recherche de ces dernières décennies s’est beaucoup intéressée aux capacités adaptatives des non-voyants surtout avec l’avènement des nouvelles techniques d’imagerie qui ont permis d’investiguer des domaines qui ne l’étaient pas ou l’étaient difficilement avant. Les capacités supérieures des non voyants dans l’utilisation plus efficace des informations auditives et tactiles semblent avoir leur base neuronale dans le dans le cortex visuel désafférenté, qui continu à être fonctionnel après la privation sensorielle et s’en trouve recruté pour le traitement de stimulations dites intermodales : auditives, tactiles et même montre une implication dans des processus de plus haut niveau, comme la mémoire ou le langage. Cette implication fonctionnelle intermodale résulte de la plasticité du cortex visuel c'est-à-dire sa capacité à changer sa structure, sa fonction et d’adapter ses interactions avec les autres systèmes en l’absence de vision. La plasticité corticale n’est pas exclusive au cortex visuel mais est un état permanent de tout le cerveau. Pour mesurer l’activité du cortex visuel des non voyants, une mesure d’excitabilité de ses neurones consiste à mesurer le temps de recouvrement de l’onde N1 en potentiels évoqués, qui est plus rapide chez les non voyants dans la modalité auditive. En effet, les réponses en potentiels et champs évoqués ont été utilisés en EEG/MEG pour mettre en évidence des changements plastiques dans le cortex visuel des non-voyants pour le traitement de stimuli dans les modalités auditives et tactiles. Ces réponses étaient localisées dans les régions postérieures chez les non voyants contrairement aux contrôles voyants. Un autre type de réponse auditive a reçu moins d’intérêt dans la recherche concernant la réorganisation fonctionnelle en relation avec la privation sensorielle, il s’agit de la réponse auditive oscillatoire (Auditory Steady-State Response ASSR). C’est une réponse qui a l’avantage d’osciller au rythme de stimulation et d’être caractérisé par une réponse des aires auditives étiquetée à la fréquence de stimulation. Cette étiquette se présente sous la forme qu’un pic d’énergie spectrale important qui culmine aux fréquences présentes dans la stimulation. Elle a également l’avantage d’être localisée dans les régions auditives primaires, de là tout changement de localisation de cette réponse chez des non voyants en faveur des régions visuelles pourrait être considéré comme une évidence de la réorganisation fonctionnelle qui s’opère après une privation sensorielle précoce. Le but de cette thèse est donc d’utiliser la réponse oscillatoire à l’écoute des sons modulés en amplitude (MA) pour mettre en évidence les corrélats de la réorganisation fonctionnelle dans le cortex visuel des non-voyants précoces. La modulation de la réponse auditive dans les régions visuelles nous permettra de montrer qu’une réorganisation est possible chez les non-voyants pour ce traitement intermodal. La première étude est une validation du paradigme expérimental «frequency tagged sounds». Il s’agit de montrer qu’une tâche de détection de changement dans la stimulation, permet de moduler la réponse ASSR aux sons modulés en amplitude en vue de l’utiliser dans les études chez les non voyants et dans les conditions d’une privation visuelle transitoire (avec les yeux bandés). Un groupe de sujets voyants ont réalisé une tâche de détection de changement dans la stimulation les yeux ouverts dans deux conditions : écoute active qui consiste à détecter un changement dans la fréquence porteuse de la modulation en appuyant avec l’index droit sur un bouton de réponse et une condition d’écoute passive. Les sons étaient présentés en écoute monaurale et dichotique. Les résultats ont montré une différence significative à l’occurrence du changement dans la stimulation en écoute dichotique seulement. Les schémas de plus grande réponse controlatérale et de suppression binaurale décrit dans la littérature ont été confirmés. La deuxième étude avait pour but de mettre en évidence une réorganisation rapide de la réponse ASSR chez un groupe de sujets voyants dans les conditions de privation visuelle transitoire de courte durée, par bandage des yeux pendant six heures. Le même protocole expérimental que la première étude a été utilisé en écoute active seulement. Les résultats montrent que dans ces conditions une modulation de la réponse corticale en écoute dichotique dans les régions visuelles est possible. Ces sources d’activité occipitale adoptent une propriété du cortex auditif qui est le battement binaural, c'est-à-dire l’oscillation de la réponse ASSR à la différence des fréquences présentées dans chaque oreille. Cet effet est présent chez la moitié des sujets testés. La représentation corticale des sources occipitales évolue durant la période de privation et montre un déplacement des sources d’activité dans la direction antéropostérieure à la fin de la période de privation. La troisième étude a permis de comparer le traitement de la réponse ASSR dans un groupe de non-voyants congénitaux à un groupe de voyants contrôles, pour investiguer les corrélats de la réorganisation fonctionnelle de cette réponse après une privation sensorielle de longue durée c'est-à-dire chez des non voyants congénitaux. Les résultats montrent des différences significatives dans la représentation spectrale de la réponse entre les deux groupes avec néanmoins des activations temporales importantes aussi bien chez les non voyants que chez les contrôles voyants. Des sources distribuées ont été localisées dans les régions associatives auditives dans les deux groupes à la différence des non voyants où il y avait en plus l’implication des régions temporales inférieures, connues comme étant activées par la vision des objets chez les voyants et font partie de la voie visuelle du quoi. Les résultats présentés dans le cadre de cette thèse vont dans le sens d’une réorganisation rapide de la réponse auditive oscillatoire après une privation visuelle transitoire de courte durée par l’implication des régions visuelles dans le traitement de la réponse ASSR par l’intermédiaire du démasquage de connections existantes entre le cortex visuel et le cortex auditif. La privation visuelle de longue durée, elle conduit à des changements plastiques, d’une part intra modaux par l’extension de l’activité aux régions temporales supérieures et médianes. D’autre part, elle induit des changements inter modaux par l’implication fonctionnelle des régions temporales inférieures visuelles dans le traitement des sons modulés en amplitude comme objets auditifs alors qu’elles sont normalement dédiées au traitement des objets visuels. Cette réorganisation passe probablement par les connections cortico-corticales.

Est-ce qu’une intervention de groupe réalisée auprès de pères volontaires qui fréquentent le centre de pédiatrie sociale Assistance d’enfants en difficulté (AED) et effectuée selon un cadre théorique bio-écologique et une approche d’aide mutuelle permet de modifier leur vision personnelle de l’engagement paternel?

Essai critique présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l’obtention du grade de M.Sc. en service social

Noticeability of corrective feedback, L2 development and learner beliefs

Cette étude quasi-expérimentale a pour but de 1) comparer la prise en compte et les effets de trois conditions rétroactives, à savoir la reformulation, l’incitation et un mélange des deux techniques, 2) déterminer le lien entre la prise en compte et l’apprentissage, et 3) identifier l’effet des perceptions des apprenants quant à la rétroaction corrective sur la prise en compte et l’apprentissage. Quatre groupes d’apprenants d’anglais langue seconde ainsi que leurs enseignants provenant d’un CEGEP francophone de l’île de Montréal ont participé à cette étude. Chaque enseignant a été assigné à une condition rétroactive expérimentale qui correspondait le plus à ses pratiques rétroactives habituelles. La chercheure a assuré l’intervention auprès du groupe contrôle. L’utilisation du passé et de la phrase interrogative était ciblée durant l’intervention expérimentale. Des protocoles de pensée à haute voie ainsi qu’un questionnaire ont été utilisés pour mesurer la prise en compte de la rétroaction corrective. Des tâches de description d’images et d’identification des différences entre les images ont été administrées avant l’intervention (pré-test), immédiatement après l’intervention (post-test immédiat) et 8 semaines plus tard (post-test différé) afin d’évaluer les effets des différentes conditions rétroactives sur l’apprentissage des formes cibles. Un questionnaire a été administré pour identifier les perceptions des apprenants quant à la rétroaction corrective. En termes de prise en compte, les résultats indiquent que les participants sont en mesure de remarquer la rétroaction dépendamment de la forme cible (les erreurs dans l’utilisation du passé sont détectées plus que les erreurs d’utilisation de la phrase interrogative) et de la technique rétroactive utilisée (l’incitation et le mélange d’incitation et de reformulations sont plus détectés plus que la reformulation). En ce qui a trait à l’apprentissage, l’utilisation du passé en général est marquée par plus de développement que celle de la phrase interrogative, mais il n'y avait aucune différence entre les groupes. Le lien direct entre la prise en compte et l’apprentissage ne pouvait pas être explicitement établi. Pendant que la statistique inférentielle a suggéré une relation minimale entre la prise en compte du passé et son apprentissage, mais aucune relation entre la prise en compte de la phrase interrogative et son apprentissage, les analyses qualitatives ont montrés à une association entre la prise en compte et l’apprentissage (sur les deux cibles) pour certains étudiants et augmentations sans prise en compte pour d'autres. Finalement, l’analyse factorielle du questionnaire indique la présence de quatre facteurs principaux, à savoir l’importance de la rétroaction corrective, la reformulation, l’incitation et les effets affectifs de la rétroaction. Deux de ces facteurs ont un effet modérateur sur la prise en compte de la rétroaction sans, toutefois, avoir d’impact sur l’apprentissage.

Récepteur EphA7 : expression régionale dans le cerveau et localisation ultrastructurale dans l’hippocampe chez le rat et la souris adultes

Bourse de maîtrise du Groupe de recherche sur le système nerveux central GRSNC, (2009,2010) Bourse d’études supérieures du Canada Frederick Banting et Charles Best, IRSC Instituts de recherche en santé du Canada, (2011)

Évaluation d'un programme de formation en administration des services de soins infirmiers : le cas du Sénégal

Partout dans le monde, la formation en gestion des cadres infirmiers est devenue une nécessité. Afin de doter la profession infirmière de chefs de file capables de faire face aux changements, plusieurs pays ont conçu des programmes de formation de deuxième cycle en administration des services de soins infirmiers. Plusieurs programmes sont développés en ce sens dont peu ou prou sont évalués. Plusieurs auteurs croient que l’évaluation de ces programmes permettrait de mieux apprécier l’atteinte des objectifs pédagogiques et ultérieurement, d’améliorer la formation et les pratiques de gestion. Afin de contribuer à ce projet, la présente étude vise à évaluer le programme de formation Administration et enseignement de l'École nationale de développement sanitaire et social (ENDSS) du Sénégal. Cette évaluation prend en compte les points de vue des diplômés, des enseignants, des concepteurs du programme et des directions d’hôpitaux. Il s’agit d’une recherche évaluative de type rétrospectif. Une enquête par questionnaire et par entrevue a été réalisée auprès des diplômés, des enseignants, des concepteurs de programme et des directions d'hôpitaux. Également, des bases de données sur les étudiants finissants entre les années 2003 et 2009 ont été consultées pour recueillir les notes obtenues à l’examen de certification, les effectifs d’admission et d’inscrits et les renseignements sociodémographiques. Cette évaluation porte sur les principales composantes du programme de formation Administration et enseignement de l’ENDSS qui sont examinées à l’aide du modèle systémique d’évaluation de programme éducatif de Stufflebeam (1981) communément appelé modèle CIPP. Les résultats de l’analyse s’appuient sur 70 questionnaires et 37 entrevues. En vue de répondre aux questions de recherche, les données recueillies sont analysées et interprétées à partir d’indicateurs et selon des critères définis. La démarche d’analyse des résultats s’est effectuée en deux étapes. D'abord, les données des questionnaires et des entrevues fournies par les diplômés, les enseignants et les concepteurs ont été analysées ainsi que celles du dossier scolaire des étudiants inscrits au programme. Ensuite, l’examen a porté sur les données des questionnaires recueillies auprès des directions d’hôpitaux. Les avis de tous les répondants sur les améliorations à apporter au programme sont analysés pour rendre compte de leurs recommandations à ce sujet. Tout au long de l’analyse des résultats, les données des questionnaires et des entrevues sont présentées à la fois. Le jugement sur l’efficacité du programme de formation Administration et enseignement de l’ENDSS est établi par l’analyse d’indicateurs reliés aux quatre types d'évaluation proposés par Stufflebeam (1981). Les diplômés et les concepteurs jugent que la formation est adéquate pour l’exercice de la fonction de chef de services des soins infirmiers. Par contre, les enseignants sont très partagés sur cette question, puisque près de la moitié d'entre eux expriment un avis favorable tandis que les autres ont une opinion contraire. Les diplômés apparaissent très partagés par rapport à la cohérence apparente entre les objectifs de stage d’administration hospitalière et les compétences à développer, alors que les enseignants et les concepteurs expriment plus largement une opinion négative. La cohérence entre les notions du module de Management des services de santé et l’exercice de la fonction de chef de services des soins infirmiers est jugée plus forte en ce qui concerne plusieurs notions, par les diplômés, les enseignants et les concepteurs. La majorité des diplômés et des enseignants jugent que la supervision offerte aux étudiants est insatisfaisante. Les diplômés et les enseignants croient que la disponibilité des ressources didactiques à la bibliothèque ne facilite pas les apprentissages. Tandis que les concepteurs, en proportion plus élevée, expriment le même jugement. Les diplômés et les enseignants sont divisés sur la question de l’équilibre entre le nombre d’heures alloué à la théorie et à la formation pratique. Tandis que la majorité des concepteurs croient qu’il n’y a pas d'équilibre entre le nombre d'heures consacré aux cours et à la formation pratique. Les diplômés et les enseignants expriment une opinion très positive sur la qualité des rapports sociaux des étudiants entre eux, avec les enseignants et le personnel administratif. Tandis que les concepteurs ont une opinion plutôt négative à ce sujet. Les diplômés, de même que les enseignants jugent en majorité, que la supervision des stages offerte aux étudiants est insatisfaisante. Ces opinions convergent avec celles de la grande majorité des concepteurs. Selon les diplômés, le travail de groupe, de même que les études de cas sont les méthodes les plus pertinentes dans la formation de chef de service des soins infirmiers. Pour les enseignants et les concepteurs c'est le travail de groupe qui est la méthode la plus pertinente pour faire acquérir des connaissances. Parmi l’ensemble des inscrits, incluant les étudiants sénégalais et étrangers, 104 d’entre eux ont obtenu un diplôme. Subséquemment, seuls 2 étudiants sur les 106 inscrits au programme ont échoué. Les enseignants, les diplômés et les concepteurs sont tous satisfaits du programme de formation Administration et enseignement de l’ENDSS. Les directions d'hôpitaux sont partagées quant à elles, à l’idée selon laquelle les étudiants sont préparés aux fonctions de chef de service des soins infirmiers. En plus, selon la grande majorité des directions le programme de formation ne répond pas à la stratégie de la réforme hospitalière. Elles affirment à l’unanimité qu’elles n’ont pas été associées au processus d’élaboration du programme et sont d’accord que, de manière générale, la formation reçue par le chef de services des soins infirmiers est de qualité. Unanimement, les directions d’hôpitaux jugent que des notions devraient être ajoutées ou améliorées au programme de formation Administration et enseignement de l’ENDSS. L’interprétation des données révèle la complexité qui entoure l’importance de l’équilibre du volume horaire à consacrer à la théorie et à la pratique dans un programme de formation. En plus, les résultats sur les connaissances à acquérir par les diplômés durant la formation montrent un besoin élevé de perfectionnement voire d’enseignement plus poussé du contenu des notions Système d’information sanitaire et Introduction à l’informatique, Introduction au management; Élaboration de programme et Administration hospitalière. Un choix approprié de terrain où l’étudiant pourrait réaliser les objectifs d’apprentissage, une sélection de la période adéquate pour le stage, de même qu’un encadrement signifiant, seraient le gage d’un stage profitable pour l’étudiant. Nous estimons que cette recherche a ouvert des pistes à des perspectives de recherches reliées au développement professionnel des futurs chefs de service des soins infirmiers. Mots clés : évaluation de programme, acquisition de connaissances, développement des compétences, administration des soins infirmiers, programme de deuxième cycle.

Rapport des parents aux devoirs à la maison : milieux favorisés et milieux défavorisés

Cette recherche vise à voir s’il existe une différence entre les familles favorisées et celles défavorisées en ce qui concerne le rapport qu’elles entretiennent avec les devoirs à la maison. D’après quelques écrits, la réalisation des devoirs peut être plus difficile en milieu défavorisé (Carvalho, 2009; Cooper, Lindsay et Nye, 2000; Dolle, 2007; Grolnick, Benjet, Kurowski, et Apostoleris, 1997 ; Hoover-Dempsey, Bassler et Brissie, 1992; Kronholz, 1997; Odum, 1994; Scott-Jones, 1984 ; Symeou, 2009), et c’est cette problématique qui est concernée dans ce travail. Les participants sont quatorze parents d’élèves du deuxième cycle du primaire de deux écoles, une dans la région montréalaise (milieu défavorisé) et une dans la région des Laurentides (milieu favorisé). Pour réaliser la comparaison, sept parents de chacun des milieux ont été interviewés à l’aide d’un questionnaire portant sur le processus des devoirs, sur la participation parentale et sur leur sentiment de compétence à aider leur enfant durant les devoirs. Les résultats ont montré que la réalisation des devoirs est plus longue en milieu défavorisé et que les conflits sont plus présents dans ce type de milieu. Aussi, la motivation des enfants à l’égard des devoirs en milieu défavorisé est plus faible, ce qui pourrait expliquer le fait que les parents de ce milieu semblent offrir plus de soutien lors des devoirs. Par ailleurs, le soutien des pères lors des devoirs semble être plus fréquent en milieu favorisé et cette situation pourrait s’expliquer par les conditions de travail plus favorables comparativement à celles des pères en milieu défavorisé.

Encodage des forces tactiles dans le cortex somatosensoriel primaire

Les deux fonctions principales de la main sont la manipulation d’objet et l’exploration tactile. La détection du glissement, rapportée par les mécanorécepteurs de la peau glabre, est essentielle pour l’exécution de ces deux fonctions. Durant la manipulation d’objet, la détection rapide du micro-glissement (incipient slip) amène la main à augmenter la force de pince pour éviter que l’objet ne tombe. À l’opposé, le glissement est un aspect essentiel à l’exploration tactile puisqu’il favorise une plus grande acuité tactile. Pour ces deux actions, les forces normale et tangentielle exercées sur la peau permettent de décrire le glissement mais également ce qui arrive juste avant qu’il y ait glissement. Toutefois, on ignore comment ces forces contrôlées par le sujet pourraient être encodées au niveau cortical. C’est pourquoi nous avons enregistré l’activité unitaire des neurones du cortex somatosensoriel primaire (S1) durant l’exécution de deux tâches haptiques chez les primates. Dans la première tâche, deux singes devaient saisir une pastille de métal fixe et y exercer des forces de cisaillement sans glissement dans une de quatre directions orthogonales. Des 144 neurones enregistrés, 111 (77%) étaient modulés à la direction de la force de cisaillement. L’ensemble de ces vecteurs préférés s’étendait dans toutes les directions avec un arc variant de 50° à 170°. Plus de 21 de ces neurones (19%) étaient également modulés à l’intensité de la force de cisaillement. Bien que 66 neurones (59%) montraient clairement une réponse à adaptation lente et 45 autres (41%) une réponse à adaptation rapide, cette classification ne semblait pas expliquer la modulation à l’intensité et à la direction de la force de cisaillement. Ces résultats montrent que les neurones de S1 encodent simultanément la direction et l’intensité des forces même en l’absence de glissement. Dans la seconde tâche, deux singes ont parcouru différentes surfaces avec le bout des doigts à la recherche d’une cible tactile, sans feedback visuel. Durant l’exploration, les singes, comme les humains, contrôlaient les forces et la vitesse de leurs doigts dans une plage de valeurs réduite. Les surfaces à haut coefficient de friction offraient une plus grande résistance tangentielle à la peau et amenaient les singes à alléger la force de contact, normale à la peau. Par conséquent, la somme scalaire des composantes normale et tangentielle demeurait constante entre les surfaces. Ces observations démontrent que les singes contrôlent les forces normale et tangentielle qu’ils appliquent durant l’exploration tactile. Celles-ci sont également ajustées selon les propriétés de surfaces telles que la texture et la friction. Des 230 neurones enregistrés durant la tâche d’exploration tactile, 96 (42%) ont montré une fréquence de décharge instantanée reliée aux forces exercées par les doigts sur la surface. De ces neurones, 52 (54%) étaient modulés avec la force normale ou la force tangentielle bien que l’autre composante orthogonale avait peu ou pas d’influence sur la fréquence de décharge. Une autre sous-population de 44 (46%) neurones répondait au ratio entre la force normale et la force tangentielle indépendamment de l’intensité. Plus précisément, 29 (30%) neurones augmentaient et 15 (16%) autres diminuaient leur fréquence de décharge en relation avec ce ratio. Par ailleurs, environ la moitié de tous les neurones (112) étaient significativement modulés à la direction de la force tangentielle. De ces neurones, 59 (53%) répondaient à la fois à la direction et à l’intensité des forces. L’exploration de trois ou quatre différentes surfaces a permis d’évaluer l’impact du coefficient de friction sur la modulation de 102 neurones de S1. En fait, 17 (17%) neurones ont montré une augmentation de leur fréquence de décharge avec l’augmentation du coefficient de friction alors que 8 (8%) autres ont montré le comportement inverse. Par contre, 37 (36%) neurones présentaient une décharge maximale sur une surface en particulier, sans relation linéaire avec le coefficient de friction des surfaces. La classification d’adaptation rapide ou lente des neurones de S1 n’a pu être mise en relation avec la modulation aux forces et à la friction. Ces résultats montrent que la fréquence de décharge des neurones de S1 encode l’intensité des forces normale et tangentielle, le ratio entre les deux composantes et la direction du mouvement. Ces résultats montrent que le comportement d’une importante sous-population des neurones de S1 est déterminé par les forces normale et tangentielle sur la peau. La modulation aux forces présentée ici fait le pont entre les travaux évaluant les propriétés de surfaces telles que la rugosité et les études touchant à la manipulation d’objets. Ce système de référence s’applique en présence ou en absence de glissement entre la peau et la surface. Nos résultats quant à la modulation des neurones à adaptation rapide ou lente nous amènent à suggérer que cette classification découle de la manière que la peau est stimulée. Nous discuterons aussi de la possibilité que l’activité des neurones de S1 puisse inclure une composante motrice durant ces tâches sensorimotrices. Finalement, un nouveau cadre de référence tridimensionnel sera proposé pour décrire et rassembler, dans un même continuum, les différentes modulations aux forces normale et tangentielle observées dans S1 durant l’exploration tactile.

Le rôle biologique de l’interaction du CD40L avec l’intégrine α5β1 des lymphocytes T.

Le CD40 ligand (CD40L) est un régulateur important de la réponse immunitaire et un contributeur clé dans les maladies auto-immunes. Nous avons rapporté précédemment que le CD40L se liait à l’intégrine α5β1, toutefois, les conséquences fonctionnelles de cette interaction demeurent inconnues. Les lymphocytes T sont au centre de la pathogénèse des maladies auto-immunes. Ils expriment, lors de celles-ci, des quantités aberrantes d’intégrines β1 faisant en sorte que la liaison CD40L/α5β1 pourrait être d’une haute importance dans les réponses inflammatoires. Dans cette étude, nous avons démontré que la forme soluble du CD40L (sCD40L) se liait aux lymphocytes T primaires ainsi qu’aux cellules Jurkat E6.1 et ce, dépendamment de l’intégrine α5β1. L’interaction du CD40L avec l’α5β1 lymphocytaire a induit l’activation des voies anti-apoptotiques dont les MAPKs (les protéines kinases mitogène activée) et les PI3 kinases (PI3K). La liaison du sCD40L à l’α5β1 n’a pas induit son changement structural ni son adhésion à la FN (fibronectine). Ceci pourrait avoir des conséquences directes sur la survie des cellules T lors de la progression des maladies inflammatoires. Ces résultats soulignent l’impact de l’interaction CD40L/α5β1 sur la fonction biologique des lymphocytes T et ils pourraient expliquer leur survie et leur persistance au niveau des sites d’inflammations durant les maladies auto- immunes.

Heteroplasmy in mammal mitochondrial deoxyribonucleic acid

La nature a développé diverses stratégies afin d’assurer le commencement de la vie dans des conditions d’homoplasmie, c’est-à-dire des conditions telles que les cellules sont dotées du même ADN mitochondrial. Toutefois, des nouveaux haplotypes de l’acide désoxyribonucléique mitochondrial (ADNmt) peuvent apparaitre et croître de plusieurs façons tout au long de la durée d’une vie menant à l’hétéroplasmie. Par exemple, l’hétéroplasmie de l’ADNmt peut être créée artificiellement par des technologies reproductives assistées, ainsi que naturellement par le processus de vieillissement. De ce fait, la thèse de ce doctorat fut divisée en deux principaux objectifs. Le premier étant celui d’analyser les changements survenus dans l’hétéroplasmie de l’ADNmt produit par le transfert nucléaire des cellules somatiques (SCNT) lors du développement de l’embryon jusqu’au fœtus et aux tissus adultes de bovins clonés. En ce qui concerne le second objectif, il s’agit d’analyser les changements survenus dans l’hétéroplasmie de l’ADNmt causés par le vieillissement dans une cellule somatique adulte et dans des tissus germinaux durant l’ovogénèse, ainsi qu’au début de l’embryogenèse et dans la procédure de culture in vitro sur des souris. Dans la première série d’expériences sur des bovins, des fibroblastes fœtaux transportant une mutation d’ADNmt (insertion de 66 pb) furent fusionnés avec des ovocytes receveurs transportant l’ADNmt du type sauvage. La présence d’ADNmt venant de la cellule donneuse a été analysée à différents stades de développement, soit sur des embryons âgés de 17 jours (n=17), des fœtus âgés de 40 jours (n=3), des fœtus âgés de 60 jours (n=3), un fœtus âgé de 240 jours et 3 clones post-nataux âgés de 18 à 24 mois. Chaque individu s’est avéré être hétéroplasmique et 99 % (103/104) des échantillons de tissus analysés étaient également hétéroplasmiques. Cependant, l’ovaire venant du fœtus de 240 jours fut le seul à être homoplasmique pour l’ADNmt de l’ovocyte receveur. Dans la plupart des échantillons analysés (95,2 %, soit 99/104) la moyenne d’hétéroplasmie était de 1,46 %. Par contre, un fœtus âgé de 40 jours a présenté un niveau élevé d’hétéroplasmie (20,9 %), indiquant ainsi que des évènements rares d’augmentation de l’ADNmt des cellules donneuses peuvent survenir. Étant donné que la majorité des clones SCNT montrait de l’hétéroplasmie de l’ADNmt à des proportions comparables à celles des cellules donneuses au moment de la reconstruction de l’embryon, on a pu conclure que l’hétéroplasmie produite par des techniques de transfert nucléaire utilisant des cellules somatiques est due à une ségrégation neutre de l’ADNmt. Dans la seconde série d’expériences sur des souris, des femelles de différents âges, c.à.d. jeunes (0 – 8 mois), moyennes (8 – 16 mois) et vieilles (16 – 24 mois), ont été synchronisées (gonadotrophines) et sacrifiées dans le but d’obtenir des ovocytes au stade de vésicule germinal, et des ovocytes au stade métaphase-II produits in vivo et in vitro. De plus, des embryons in vivo et in vitro au stade de deux-cellules et des embryons au stade de blastocystes ont été obtenus de femelles jeunes. Différents tissus somatiques, venant de femelles des trois stades d’âge ont été obtenus : cerveau, foie, muscle et du cumulus ovocytaire. De plus, l’effet du vieillissement a été mesuré selon la fertilité de la femelle. En effet, les effets sur l’hétéroplasmie du vieillissement, du stade de développement et de la culture in vitro ont été mesurés dans des ovocytes et dans des embryons. Les effets du vieillissement sur les mitochondries ont été mesurés par rapport au nombre total de copies de l’ADNmt, au pourcentage des délétions communes et sur l’expression de trois gènes : Ndufs4, Mt-nd2 and Mt-nd4. Il a été possible d’observer que la fertilité des femelles dans la colonie de souris diminuait avec l’âge. En fait, le vieillissement affectait l’ADNmt dans les tissus somatiques, cependant il n’avait pas d’effet sur le cumulus, les ovocytes et les embryons. Le nombre de délétions de l’ADNmt augmentait pendant la reprise de la méiose et celui-ci diminuait au début du développement embryonnaire. La culture in vitro n’affectait pas la quantité d’ADNmt dans la plupart des tissus germinaux. Puisque nous n’avons pas trouvé d’effet de l’âge dans la majorité des paramètres mitochondriaux analysés dans les ovocytes et les embryons, il est suggéré que la délétion commune de l’ADNmt dans les tissus germinaux est davantage reliée au statut cellulaire de la production d’énergie qu’au processus de vieillissement. Deux sources différentes de mutations de l’ADNmt produites dans les ovocytes normaux ou reconstitués ont produit différents résultats d’hétéroplasmie au début de l’embryogénèse. Chez les bovins, l’hétéroplasmie artificielle impliquant une petite insertion (66 pb) dans la région non codante (D-loop) de l’ADNmt a été vraisemblablement non nocive pour l’embryon, tolérant la persistance de l’ADNmt étranger pendant les différents stades du développement des clones. Chez les souris, l’hétéroplasmie naturelle produite par une grande délétion (4974 pb délétion commune) dans la région codante de l’ADNmt a été vraisemblablement nocive pour l’embryon et par conséquent éliminée pour assurer l’homoplasmie au début du développement embryonnaire.

Cognitive deficits in alcoholism

Contexte : Les répercussions de l’alcool au niveau des fonctions cognitives sont bien documentées. Certaines hypothèses suggèrent que l’alcool affecte des fonctions cognitives spécifiques alors que d’autres avancent l’hypothèse de déficits diffus. Cependant, une ambigüité persiste concernant quelles fonctions cognitives sont le plus touchées par l’alcool, et à quel point la durée d’abstinence affecte la récupération cognitive. Nous avons procédé à une des premières méta-analyses qui s’intéresse aux différentes fonctions cognitives touchées par la consommation problématique d’alcool et à la durée d’abstinence requise pour une récupération au niveau des cognitions. Méthodes : Une recherche de la littérature a permis d’identifier 62 études évaluant les cognitions chez les personnes présentant des troubles liés à l’utilisation d’alcool. Les estimations de la taille d’effet ont été calculées avec la Comprehensive Meta Analysis –V2 pour les 12 domaines cognitifs suivants : quotient intellectuel, fluidité verbale/langage, vitesse de traitement de l’information, mémoire de travail, attention, résolution de problème/fonctions exécutives, inhibition/impulsivité, apprentissage verbal, mémoire verbale, apprentissage visuel, mémoire visuelle, habiletés visuo-spatiales. Parmi ces 12 domaines cognitifs, 3 estimations de la taille d’effet ont été calculées selon les durées d’abstinences suivantes : court- (<1 mois), moyen- (2 à 12 mois) et long- (>1 an) termes. Résultats : Les résultats ont révélé la présence de dysfonctions modérées dans 11 domaines cognitifs durant l’abstinence à court terme, et dans 10 domaines cognitifs pour le moyen-terme. Des dysfonctions cognitives minimales furent notées durant l’abstinence à long-terme. Conclusions : Ces résultats révèlent des déficits cognitifs significatifs et diffus durant la première année d’abstinence. Déficits qui se normalisent après un an. Ces résultats soutiennent l’hypothèse de déficits cognitifs diffus reliés à l’alcoolisme et suggèrent que la cognition devrait faire partie intégrante du traitement d’alcoolisme.

Implication de l'aldostérone dans les changements hémodynamiques de la grossesse

La grossesse s’accompagne d’importantes modifications hormonales et hémodynamiques. Parmi celles-ci, le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est activé très tôt durant la grossesse. De plus, cette augmentation du SRAA est accompagnée d’élévations du débit cardiaque et du volume plasmatique ainsi que des baisses paradoxales de la pression artérielle et de la résistance vasculaire périphérique. Ceci suggère que la grossesse induit un remaniement des réponses physiologiques normales au SRAA. Une résistance vasculaire à l’action des vasopresseurs est également observée durant la gestation. Ce phénomène serait causé par la modification de la fonction des canaux calciques et potassiques. De plus, il serait possiblement dû à la participation de la Na+/K+-ATPase, par son influence sur le potentiel membranaire des cellules des muscles lisses vasculaires (VSMC). La présence des récepteurs minéralocorticoïdes (MR) dans les VSMC laisse croire que l’aldostérone peut influencer le tonus vasculaire par des effets génomiques et non-génomiques. Compte tenu des connaissances actuelles, nous avons émis l’hypothèse que l’augmentation des taux sériques d’aldostérone durant la grossesse est responsable des changements hémodynamiques observés et que ces effets sont causés par l’activation des MR. Des rates gestantes ont été traitées avec du canrénoate de potassium (20 mg/kg•jr), un antagoniste des MR, durant la dernière semaine de gestation (sur 3). Sur des anneaux aortiques dénudés de leur endothélium, nous avons mesuré les réponses contractiles à la phényléphrine (PhE) et au KCl en présence d’un bloqueur des canaux calciques dépendants du voltage (VDCC), la nifédipine, et d’activateurs des canaux potassiques à large conductance (BKCa) et ceux dépendants de l’ATP (KATP), respectivement le NS-1619 et la cromakalim. Les réponses à la PhE et au KCl sont réduites à partir du 17e jour de gestation et le traitement au canrénoate augmente ces réponses dans tous les groupes. Les modulateurs de canaux ioniques atténuent les réponses à la PhE et au KCl. Cependant, le canrénoate modifie aussi les effets des modulateurs sur les aortes. Aucun effet ou une baisse des réponses est observable chez les rates non gestantes, tandis qu’une hausse de leur effet inhibiteur est notée chez les rates gestantes. Ces effets du canrénoate font croire que l’aldostérone participe à l’adaptation de la réactivité vasculaire durant la grossesse. Par ailleurs, le potentiel membranaire des VSMC pourrait être affecté dans la gestation. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons évalué l’activité de la Na+/K+-ATPase, impliquée dans le contrôle du potentiel membranaire. Nos résultats démontrent que l’activité de la pompe est inhibée à partir du 19e jour de gestation. Cet effet est renversé par le canrénoate. Toutefois, comme le renversement de l’inhibition de la pompe est également présent chez les rates gestantes traitées avec du PST 2238, un antagoniste de l’ouabaïne sur la Na+/K+-ATPase, et que le canrénoate agit également comme agoniste partiel de la pompe, nous croyons que la diminution d’activité associée à la gestation est liée à une inhibition de la Na+/K+-ATPase par des stéroïdes cardiotoniques plutôt qu’à un effet des minéralocorticoïdes. L’augmention d’activité de la pompe liée au canrénoate s’accompagne d’une diminution de l’expression de la sous-unité α1, suggérant que la sous-unité α2 est responsable des variations de contractilité de l’aorte, puisque son expression n’est pas modifiée par le canrénoate. Les effets de la diminution de l’expression de la sous-unité α1, influencée par la signalisation du MR, restent à être déterminés. Néanmoins, nos résultats montrent que les modifications d’activité de la Na+/K+-ATPase influencent l’activité des canaux potassiques et que la pompe pourraient être un des éléments primordiaux dans le contrôle de la réactivité vasculaire durant la grossesse. Comme le canrénoate modifie la réactivité vasculaire, nous voulions déterminer ses impacts sur la pression artérielle. Des rates gestantes ont été traitées avec du canrénoate (20 ou 60 mg/kg•jr) et les paramètres hémodynamiques ont été évalués par radiotélémétrie. Aucune modification de la pression artérielle, du rythme cardiaque et de la pression pulsée ne sont mesurées chez les rates recevant le traitement. Toutefois, des augmentations de l’osmolalité, des taux sériques d’aldostérone et de corticostérone ainsi que de l’activité rénine plasmatique sont observées chez les animaux recevant 60 mg/kg•jr. Le canrénoate bloque donc le rétrocontrôle du SRAA. Par contre, les MR ne sont pas les principaux responsables du contrôle de la pression artérielle durant la grossesse. En conclusion, nous avons démontré que le traitement des rates au canrénoate influence la réactivité vasculaire de l’aorte durant la gestation. Cet effet est causé par la modification de l’activité de certains canaux ioniques (VDCC, BKCa et KATP). De plus, le canrénoate renverse l’inhibition de la Na+/K+-ATPase observée durant la gestation. Finalement, les actions locales de cet antagoniste des MR sur les vaisseaux sanguins ne se répercutent pas sur l’effet systémique global et aucune modification de la pression artérielle n’est observée. D’autres études seront toutefois nécessaires pour déterminer les voies de signalisation par lesquelles l’aldostérone module les réponses des canaux ioniques dans les VSMC.

Normalisation de l’évaluation du potentiel musical auprès d’enfants d’âge scolaire

Cette étude introduit un nouvel outil d’évaluation des troubles liés à la perception et la mémoire de la musique pour les enfants âgés entre six et huit ans. La batterie d’évaluation proposée est une adaptation de la batterie de Montréal de l'évaluation de l’amusie (MBEA) afin qu’elle puisse être utilisée chez les enfants, et ce, peu importe leur langue maternelle et leur culture. Dans l'expérience 1, la batterie, qui évalue les composantes musicales suivantes : la tonalité, le contour, l’intervalle, le rythme ainsi que la mémoire incidente, a été administrée auprès de 258 enfants à Montréal et 91 à Pékin. Dans l'expérience 2, une version abrégée de la batterie a été administrée à 86 enfants à Montréal. Les deux versions ont démontré une sensibilité aux différences individuelles et à la formation musicale. Il ne semble pas y avoir une influence de l'apprentissage de la lecture et de l’écriture sur les performances, mais plutôt un effet de la culture. Effectivement, les enfants qui ont comme langue maternelle le Mandarin (une langue tonale) ont obtenu de meilleurs résultats aux tâches de discrimination liées à la composante mélodique en comparaison à leurs homologues canadiens. Pour les deux groupes d’enfants, ceux qui ont été identifiés comme potentiellement amusiques ont principalement, mais pas exclusivement, des difficultés à percevoir de fines variations de hauteurs. Le caractère prédominant du déficit lié au traitement mélodique est moins distinctif avec la version abrégée. Par ailleurs, les résultats suggèrent différentes trajectoires de développement pour le traitement de la mélodie, du rythme et de la mémoire. De ce fait, la version de la MBEA adaptée à l’enfant, renommée la batterie de Montréal d'évaluation du potentiel musical (MBEMP), est un nouvel outil qui permet d’identifier les troubles liés au traitement musical chez les enfants tout en permettant d'examiner le développement typique et atypique des habiletés musicales et leur relation présumée à d'autres fonctions cognitives.

La toxoplasmose chez les Inuits : investigation de l'écologie de toxoplasma gondii dans l'Arctique canadien

Toxoplasma gondii, un protozoaire très répandu dans le monde, peut infecter de nombreuses espèces homéothermes incluant les mammifères et les oiseaux qui développent alors une toxoplasmose. L’impact de la toxoplasmose en termes de santé publique est majeur, particulièrement chez les personnes immunodéprimées et les foetus. Les niveaux d’infection humaine dans certaines régions de l’Arctique Canadien sont parmi les plus élevés au monde et ce, malgré l’absence de félidés qui sont les seuls hôtes capables d’excréter T. gondii. Plusieurs études ont suggéré la consommation de viande crue de mammifères marins et notamment de phoques comme source d’infection des Inuits. Notre travail de recherche visait à comprendre les mécanismes de dispersion de T. gondii dans les écosystèmes aquatiques menant à la contamination du milieu marin de l’Arctique par des oocystes, et à évaluer l’importance de cette voie de dispersion dans l’infection des phoques et conséquemment dans celle des Inuits. Notre hypothèse était que les oocystes de T. gondii, excrétés durant l’hiver par des félidés dans le Subarctique et transportés par les rivières pendant la fonte printanière, contaminaient les estuaires de l’Arctique Canadien. Dans un premier temps, une étude transversale de séroprévalence chez les phoques de l’Arctique Canadien a montré que ces populations étaient infectées par T. gondii et pouvaient ainsi a priori constituer une source d’infection pour les Inuit. Des variations spatio-temporelles de la séroprévalence étaient observées suggérant un lien potentiel avec des variations dans la contamination environnementale par les oocystes. Un schéma conceptuel explicitant les mécanismes de transport et de devenir des oocystes de T. gondii, du phénomène de la fonte de la neige jusqu’à l’exposition des organismes marins, a été proposé dans le chapitre suivant. Des interactions entre les différents mécanismes identifiés, qui agissent sur des échelles spatio-temporelles variées, devraient favoriser l’apparition de concentrations relativement élevées aux estuaires permettant ainsi l’exposition et potentiellement l’infection de phoques. Pour évaluer la contamination environnementale par les oocystes excrétés par la population de lynx du bassin versant de l’Arctique Canadien (les seuls félidés majoritairement distribués dans ce vaste territoire), nous avons mené une étude sérologique de type transversale dans cette population. Cette étude a permis de montrer que des lynx étaient infectés par T. gondii et a également suggéré que la dynamique des cycles de populations lynx-lièvres pouvait être un processus important dans la transmission de T. gondii. Finalement, la modélisation du transport hydrique des oocystes a indiqué que les concentrations hypothétiques d’oocystes dans l’eau de la fonte pourraient être suffisantes pour permettre l’exposition au niveau des estuaires de bivalves filtreurs, qui sont des proies pour les phoques et donc potentiellement des sources infectieuses pour ces derniers. Dans des écosystèmes nordiques en pleine mutation, la compréhension des mécanismes de transmission d’agents pathogènes d’origine hydrique comme T. gondii est plus que nécessaire, notamment dans le but de protéger les populations fragilisées de ces régions.

Étude des mécanismes moléculaires de formation des pores des toxines formeuses de pores par la spectroscopie de fluorescence

Les toxines formeuses de pore (PFTs) sont des protéines exogènes responsables d’un grand nombre de maladies infectieuses qui perméabilisent les membranes cellulaires de leur hôte. La formation des pores ou l’introduction d’une enzyme dans le cytoplasme peut entrainer l’apparition de symptômes de maladies connues (l’anthrax, le botulisme) et, dans le pire des cas, la mort. Les mécanismes d’infection et de destruction des cellules infectées sont bien caractérisés. Toutefois, l’aspect dynamique des changements de conformation durant le processus de perméabilisation reste à découvrir pour la majorité des toxines formeuses de pore. Le but de cette thèse est d’étudier les mécanismes d’oligomérisation des PFTs, ainsi que la formation des pores à la membrane lipidique grâce à la spectroscopie de fluorescence. Nous avons choisi la toxine Cry1Aa, un bio pesticide produit par le bacille de Thuringe et qui a été rigoureusement caractérisé, en tant que modèle d’étude. La topologie de la Cry1Aa à l’état actif et inactif a pu être résolue grâce à l’utilisation d’une technique de spectroscopie de fluorescence, le FRET ou transfert d’énergie par résonance entre un fluorophore greffé au domaine formeur de pore (D1) et un accepteur non fluorescent (le DPA ou dipicrylamine) localisé dans la membrane et qui bouge selon le potentiel membranaire. Le courant électrique, ainsi que la fluorescence provenant de la bicouche lipidique membranaire horizontale ont été enregistrés simultanément. De cette manière, nous avons pu localiser toutes les boucles reliant les hélices de D1 avant et après la formation des pores. Dans la forme inactive de la toxine, toutes ces boucles se trouvent du côté interne de la bicouche lipidique, mais dans sa forme active l’épingle α3-α4 traverse du côté externe, alors que toutes les autres hélices demeurent du côté interne. Ces résultats suggèrent que α3-α4 forment le pore. Nous avons découvert que la toxine change significativement de conformation une fois qu’elle se trouve dans la bicouche lipidique, et que la Cry1Aa attaque la membrane lipidique de l’extérieur, mais en formant le pore de l’intérieur. Dans le but de caractériser la distribution de toxines à chaque extrémité de la bicouche, nous avons utilisé une technique de double FRET avec deux accepteurs ayant des vitesses de translocation différentes (le DPA et l’oxonol) dans la membrane lipidique. De cette manière, nous avons déterminé que la toxine était présente des deux côtés de la bicouche lipidique durant le processus de perméabilisation. La dynamique d’oligomérisation de la toxine dans une bicouche lipidique sans récepteurs a été étudiée avec une technique permettant le compte des sauts de fluorescence après le photoblanchiment des fluorophore liés aux sous unités composant un oligomère présent dans la bicouche lipidique supportée. Nous avons confirmé de cette manière que la protéine formait ultimement des tétramères, et que cet état résultait de la diffusion des monomères de toxine dans la bicouche et de leur assemblage subséquent. Enfin nous avons voulu étudier le « gating » de la colicine Ia, provenant de la bactérie E.Coli, dans le but d’observer les mouvements que font deux positions supposées traverser la bicouche lipidique selon le voltage imposé aux bornes de la bicouche. Nos résultats préliminaires nous permettent d’observer un mouvement partiel (et non total) de ces positions, tel que le suggèrent les études de conductances du canal.