Pathogen levels and clinical response to periodontal treatment in patients with Interleukin 8 haplotypes

The aim of this study was to investigate the effect of non-surgical treatment of periodontitis on the levels of periodontopathogens and clinical parameters in patients with different genetic backgrounds produced by polymorphisms in the Interleukin (IL8) gene. Thirty patients grouped according to IL8 ATC/TTC or AGT/TTC haplotypes were submitted to non-surgical periodontal treatment. Levels of Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, and Treponema denticola were determined in 240 subgingival plaque samples by qPCR. The association between IL8 haplotypes and the levels of periodontopathogens and clinical parameters was investigated by multilevel analysis accounting for the clustering of diseased sites analyzed within patients. It was observed that neither levels of periodontopathogens nor non-surgical treatment was associated with the IL8 haplotype. The clinical parameters after periodontal treatment were similar in diseased and healthy sites, independently of the IL8 haplotype. Nonetheless, in the same period, diseased sites of AGT/TTC patients harbored higher levels of P. gingivalis, T. denticola, T. forsythia, and red complex than those of ATC/TTC patients. However, the non-surgical periodontal therapy decreased the levels of these periodontopathogens and of the tested clinical parameters of diseased sites in both groups. Non-surgical therapy is equally effective in improving clinical parameters and decreasing the levels of periodontopathogens, independent of the genotype groups produced by the IL8 haplotype.

Activation of PAF-receptor induces regulatory dendritic cells through PGE2 and IL-10

Activation of the platelet-activating factor receptor (PAFR) in macrophages is associated with suppressor phenotype. Here, we investigated the PAFR in murine dendritic cells (DC). Bone marrow-derived dendritic cells (BALB/c) were cultured with GM-CSF and maturation was induced by LPS. The PAFR antagonists (WEB2086, WEB2170, PCA4248) and the prostaglandin (PG) synthesis inhibitors (indomethacin, nimesulide and NS-398) were added before LPS. Mature and immature DCs expressed PAFR. LPS increased MHCII, CD40, CD80, CD86, CCR7 and induced IL-10, IL-12, COX-2 and PGE2 expression. IL-10, COX-2 and PGE2 levels were reduced by PAFR antagonists and increased by cPAF. The IL-10 production was independent of PGs. Mature DCs induced antigen-specific lymphocyte proliferation. PAFR antagonists or PG-synthesis inhibitors significantly increased lymphocyte proliferation. It is proposed that PAF has a central role in regulatory DC differentiation through potentiation of IL-10 and PGE2 production.

Development of screening assays to test novel integrin antagonists in allergic inflammation

Aim of the research: to develop a prototype of homogeneous high-throughput screening (HTS) for identification of novel integrin antagonists for the treatment of ocular allergy and to better understand the mechanisms of action of integrin-mediated levocabastine antiallergic action. Results: This thesis provides evidence that adopting scintillation proximity assay (SPA) levocabastine (IC50=406 mM), but not the first-generation antihistamine chlorpheniramine, displaces [125I]fibronectin (FN) binding to human a4b1 integrin. This result is supported by flow cytometry analysis, where levocabastine antagonizes the binding of a primary antibody to integrin a4 expressed in Jurkat E6.1 cells. Levocabastine, but not chlorpheniramine, binds to a4b1 integrin and prevents eosinophil adhesion to VCAM-1, FN or human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) cultured in vitro. Similarly, levocabastine affects aLb2/ICAM-1-mediated adhesion of Jurkat E6.1 cells. Analyzing the supernatant of TNF-a-treated (24h) eosinophilic cells (EoL-1), we report that levocabastine reduces the TNF-a-induced release of the cytokines IL-12p40, IL-8 and VEGF. Finally, in a model of allergic conjunctivitis, levocastine eye drops (0.05%) reduced the clinical aspects of the early and late phase reactions and the conjunctival expression of a4b1 integrin by reducing infiltrated eosinophils. Conclusions: SPA is a highly efficient, amenable to automation and robust binding assay to screen novel integrin antagonists in a HTS setting. We propose that blockade of integrinmediated cell adhesion might be a target of the anti-allergic action of levocabastine and may play a role in preventing eosinophil adhesion and infiltration in allergic conjunctivitis.

Struktur- und Funktionsanalyse der zytokinbindenden Dom��ne des humanen Interleukin-6-Rezeptors

Die Familie der IL-6-Typ-Zytokine (IL-6, IL-11, CT-1, CNTF, LIF, OSM, BSF-3) ist durch eine vierhelikale Faltung gekennzeichnet. Alle Zytokine dieser Familie agieren ��ber einen Rezeptorkomplex, der als gemeinsame Komponente mindestens ein Molek��l gp130 enth��lt. IL-6 und IL-11 signalisieren ��ber ein gp130-Homodimer, w��hrend CT-1, CNTF, LIF und OSM ein Heterodimer aus gp130 und dem strukturell verwandten LIFR oder, im Falle des OSM, auch OSMR verwenden. Die Rezeptoren der vierhelikalen Zytokine sind in ihrem extrazellul��ren Bereich modulartig aus Ig- und Fibronektin-Typ-III-��hnlichen Dom��nen aufgebaut. Sie besitzen als gemeinsame Struktureinheit ein zytokinbindendes Modul (CBM) aus zwei Fibronektin-Typ-III-��hnlichen Dom��nen, die durch vier konservierte Cysteine in der N-terminalen und ein konserviertes WSXWS-Motiv in der C-terminalen Dom��ne charakterisiert sind. Auf Zielzellen bindet IL-6 an den spezifischen IL-6 Rezeptor, worauf der Komplex aus IL-6/IL-6R mit dem Signaltransduktor gp130 assoziiert. Der IL-6R besteht in seinem extrazellul��ren Bereich aus drei Dom��nen. Die N-terminale Ig-��hnliche Dom��ne ist f��r die biologische Aktivit��t nicht notwendig. Die Dom��nen 2 und 3 bilden das CBM, welches auch in l��slicher Form agonistisch wirkt. In der vorliegenden Arbeit wurden die strukturellen und funktionellen Eigenschaften der dritten extrazellul��ren Dom��ne des IL-6R untersucht. Das Protein l����t sich effizient in Bakterien exprimieren und in vitro renaturieren. Es konnte gezeigt werden, da�� Dom��ne 3 f��r die Bindung an IL-6 ausreichend ist, der Komplex aus D3 und IL-6 jedoch nicht mehr mit dem gp130-Molek��l assoziieren kann. Da der l��sliche IL-6R (bestehend aus D2 und D3) in der Lage ist, an gp130 zu binden und ein biologisches Signal auszul��sen, weisen diese Daten der C-terminalen CBM-Dom��ne (D3) eine ligandenbindende Funktion und der N-terminalen CBM-Dom��ne eine wichtige Rolle bei der Komplexbildung mit gp130 und Signalinduktion zu. Die gezeigte Expressions- und Renaturierungsstrategie f��r D3 wurde zur Markierung des Proteins mit 15N und 13C f��r die mehrdimensionale, heteronukleare NMR-Spektroskopie angewandt. Die hierdurch erm��glichte Strukturaufkl��rung von D3 als einer eindeutig in die Ligandenbindung involvierten Teilstruktur wird umfassendere strukturelle Informationen ��ber den IL-6R-Komplex liefern, als es die bisherigen Mutations- bzw. Modellbaustudien konnten.

Die Regulation des Interleukin-12 p40 Promotors in Monozyten und Makrophagen

Interleukin-12 ist ein Schl��sselregulator zellvermittelter Immunantworten. In der vorliegenden Dissertation wurde die Regulation des IL-12 p40 Promotors in Monozyten und Makrophagen untersucht. Mit Hilfe von 'In Vivo Footprinting'-, Bandshift- und Transfektionsexperimenten konnte eine wichtige Funktion der Transkriptionsfaktoren NF-kappaB, C/EBP-beta und PU.1 bei der Aktivierung des Promotors gezeigt werden. 'In Vivo Footprinting'-Experimente f��hrten auch zur Identifikation eines bisher nicht beschriebenen regulatorischen Elementes im IL-12 p40 Promotor. Dieses GA-12 genannte Motiv war in unstimulierten prim��ren Monozyten protektiert, nicht jedoch in Zellen, die mit LPS oder LPS/ Interferon-gamma stimuliert wurden. Eine genauere Charakterisierung ergab, da�� dieses Motiv eine repressorische Funktion auf den Promotor aus��bt und in unstimulierten, nicht jedoch in stimulierten Monozyten und Makrophagen von einem spezifischen GATA-��hnlichen Komplex (GAP-12) erkannt wird. Zudem f��hrte die Behandlung von Monozyten mit Interleukin-4 und Prostaglandin-E2, Inhibitoren der IL-12 Produktion, zu einer Verst��rkung der Komplexbildung am GA-12 Motiv. Zur Analyse der Promotorregulation im nukleosomalen Umfeld wurden au��erdem IL-12 p40 Promotor/ Luziferase transgene M��use hergestellt. Die Analyse dieser M��use zeigte, da�� der proximale Promotor ausreichend Sequenzinformation beinhaltet, um in vivo die stimulations- und gewebespezifische Regulation des Gens zu gew��hrleisten. Anhand der erhobenen Daten konnte ein Modell der Regulation des IL-12 p40 Promotors in Monozyten und Makrophagen entworfen werden.

The role of Interleukin-12 in liver inflammation

Chronic liver inflammation during viral hepatitis is a major health problem worldwide. The role of proinflammatory cytokines, like IL-12, in breaking hepatic immune tolerance, and inducing acute liver inflammation and virus clearance is not clear. Nor is clear its role in uncontrolled severe inflammatory response, leading to fulminant hepatitis and hepatic failure. This work, focused in the study of the role of endogenous produced IL-12 in inducing hepatic inflammatory responses, demonstrates: In vitro, using adenovirus coding for IL-12, that hepatocytes stimulate CD4+ T cells in a tolerogenic manner, and that endogenous IL-12 is able to switch the immune response into Th1; and in vivo, that endogenous IL-12 induces hepatocyte damage and virus elimination in mice infected with adenovirus. In addition, and in order to study in vivo the relevance of IL-12 in acute inflammation, conditional IL-12 transgenic mice expressing IL-12 in the liver after cre-recombinase mediated induction were generated. For this purpose, an IL-12 fusion protein was created, which demonstrated high levels of bioactivity. Induction of IL-12 expression during embryonic development was achieved by crossbreeding with Act-Cre transgenic mice; induction of IL-12 expression in adult mice was achieved by a plasmid coding for the cre-recombinase. This study demonstrates that after induction, IL-12 is expressed in the liver of the transgenic mice. It also demonstrates that hepatic expression of IL-12 induces splenomegaly and liver inflammation, characterized by large infiltrations in portal tracts and veins, associated with hepatic damage, necrosis areas and lethality. Furthermore, constitutive hepatic IL-12 expression does not lead to abortion, but to total lethality, short after delivery. In conclusion, in this study, a transgenic mouse model has been generated, in which the expression of active IL-12 in the liver can be induced at any time; this model will be very helpful for studying hepatic pathologies. This study has also demonstrated that hepatic produced IL-12 is able of breaking liver tolerance inducing inflammation, virus elimination, severe hepatocyte damage, and lethality. These findings suggest IL-12 as a key cytokine in acute liver inflammation and fulminant hepatic failure. 5.1 Future studies Once the importance of IL-12 in inducing hepatic inflammation and virus elimination was demonstrated in this study, understanding the mechanisms of the IL-12 induced liver damage, and more important, how to avoid it will be the main focus in the future. It is very important to achieve hepatic inflammation for a more effective and faster viral elimination, but avoiding the toxicity of IL-12, which leads to massive liver injury and lethality is obviously necessary to allow IL-12 as therapy. For that purpose, future studies will be mainly base on three different points: 1. The determination of different cell populations present in the hepatic infiltration, which of them are responsible for liver injury, and as well their state of activation. 2. The measure of other pro- and anti-inflammatory cytokines and chemokines, which can play a role in IL-12-induced liver inflammation and hepatocyte damage. For these purposes, specific blocking antibodies (anti TNF-alpha, anti IL-12, anti IFN-g) will be used. The study with different transgenic mice: TNF-alpha Receptor knockout, TGF-b, will also help in determining the role of those cytokines during IL-12-induced liver damage and lethality. 3. The establishing of liver pathology models (viral infection, tumours, auto-antigens) in mice. Induction of IL-12 at any time of the pathology development will help in clarifying the role of IL-12 in those models. Finally, the transgenic mice expressing IL-23 in the liver will be generated.

Hepatische ��berexpression des Interleukin-18 in transgenen M��usen und dessen biologische und immunologische Funktion

In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von Interleukin-18 (IL-18) in der Leber untersucht. IL-18 wurde eine Bedeutung bei verschiedenen Lebererkrankungen zugeschrieben, die genauen Mechanismen sind jedoch nicht gekl��rt. IL-18 kann ein wesentlicher Faktor bei der Regulierung des Th1/Th2-Gleichgewichts in der Leber sein. Es wurden transgene M��use mit konstitutiver ��berexpression der inaktiven Form von IL-18 (proIL-18) sowie transgene M��use mit Expression der aktiven Form von IL-18 ohne Signalpeptid (FLAG-IL-18) und mit Signalpeptid (SP-IL-18) in Hepatozyten unter der transkriptionellen Kontrolle des murinen Albumin-Promoters etabliert. In eigenen Vorarbeiten wurde eine konstitutive Expression von proIL-18 in Wildtyp-Hepatozyten festgestellt. Bei der ��berexpression von proIL-18 in Hepatozyten zeigte sich eine Akkumulierung des Proteins in der Zelle und eine spontane entz��ndliche und fibrotische Aktivit��t in der Leber. Die Expression der aktiven Form von IL-18 ohne Signalpeptid (FLAG-IL-18) in Hepatozyten f��hrte zu einer Speicherkrankheit in der Leber. Das Fusionieren des aktiven Teils von IL-18 mit IgG-k-Leadersequenz (SP-IL-18) erm��glichte die Sezernierung von IL-18 aus der Zelle ohne Einflu�� auf die Produktion von IFN-g, TNF-a, IL-4 sowie Transaminasen. Die Rolle von IL-18 bei einem LPS-abh��ngigen Leberschaden mit und ohne Pr��konditionierung mit CpG-Oligonukleotiden in vivo wurde untersucht. Die Behandlung proIL-18-transgener M��use mit LPS f��hrte zur Sezernierung von biologisch aktivem IL-18 aus Hepatozyten. IL-18 hatte bei proIL-18- sowie bei SP-IL-18-transgenen M��usen nach der LPS-Gabe keinen Einflu�� auf die Lebersch��digung und Produktion von IFN-g, TNF-a, IL-4. Nach sequenzieller Behandlung mit CpG und LPS fand sich bei SP-IL-18-transgenen Tieren im Gegensatz zu proIL-18-transgenen M��usen eine st��rkere Produktion von GOT, IFN-g und TNF-a im Vergleich zu Wildtyptieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, da�� IL-18 alleine keine hepatotoxische Wirkung und keinen Einflu�� auf die Produktion von IFN-g, TNF-a, IL-4 hat, wof��r ein zus��tzlicher Stimulus notwendig ist. Die in der vorliegenden Arbeit etablierten proIL-18- und SP-IL-18-transgenen Mausmodelle liefern die Grundlage zu weiteren Untersuchungen der Rolle von IL-18 in der Leber bei der Immunmodulation.

Das Interleukin-1Beta-Rezeptor-Homolog im Modifizierten Vakziniavirus Ankara (MVA) - Charakterisierung und m��glicher Einfluss auf MVA-basierte Impfvektoren

MVA ist ein attenuiertes Vakziniavirus, das durch wiederholte Passagierung von Chorioallantoisvirus Ankara auf H��hnerembryofibroblasten gewonnen wurde. Es ist bis auf wenige Ausnahmen nicht mehr in der Lage, in S��ugerzellen zu replizieren, zeigt aber dennoch eine vollst��ndige virale Proteinexpression und induziert nach Immunisierung eine zu VACV vergleichbare Immunantwort. Aus diesem Grund wurde es bereits als Impfstoff gegen die menschliche Pockenerkrankung eingesetzt, ohne hierbei die bei den klassischen Impfviren beobachtbaren Nebenwirkungen hervorzurufen. Das Genom von MVA enth��lt jedoch noch Immunmodulatoren, deren Deletion Ansatzpunkt f��r die weitere Verbesserung des Impfstoffes sein kann. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine Deletionsmutante untersucht, bei der das Gen f��r den Interleukin-1�� Rezeptor (IL-1��R) deletiert ist (MVA ��IL-1��R). Es konnte nachgewiesen werden, dass der IL-1��R in murinen als auch in humanen Zellen exprimiertes IL-1�� bindet und somit inaktiviert. Des Weiteren wurde gefunden, dass MVA in der Lage ist, IL-1�� in antigenpr��sentierenden Zellen zu induzieren, welches aber durch die Neutralisierung aufgrund des IL-1��R nur transient nachzuweisen war. Im Gegensatz dazu induzierte MVA ��IL-1��R eine anhaltende und um ein Vielfaches erh��hte Sekretion an IL-1��. Untersuchungen in antigenpr��sentierenden Zellen aus knock-out M��usen, die verschiedene Defizienzen in den Signalwegen zur IL-1��-Induktion trugen, zeigten, dass die Sekretion von IL-1�� von Caspase-1 abh��ngig war, welches wahrscheinlich aus der vorgeschalteten Aktivierung der NLRP3- und/oder AIM2-Inflammasomen resultierte. Interessanterweise wurden auch Caspase-1 unabh��ngige Mechanismen beobachtet, die auf eine Inflammasom-unabh��ngige IL-1��-Induktion hinweisen k��nnten. In Bezug auf die Immunaktivierung f��hrte die vermehrte Sekretion von IL-1�� durch MVA ��IL-1��R vermutlich zu einer verbesserten Antigenpr��sentation, die die nachfolgende T-Zellantwort beeinflusste. In ��bereinstimmung mit bereits ver��ffentlichten Daten wurde nach Immunisierung mit MVA ��IL-1��R eine effektivere Ged��chtnis-T-Zellantwort festgestellt, deren Charakteristika und zu Grunde liegenden Mechanismen hier untersucht wurden. Jedoch konnten weder Unterschiede in weiteren pro-inflammatorischen Zytokinmustern noch im Verlauf insbesondere der CD8+ T-Zell-Aktivierung und -erhaltung zwischen MVA und MVA ��IL-1��R beobachtet werden. Als m��gliche weitere Ursache f��r die ver��nderte Ged��chtnis-T-Zellantwort k��nnte daher eine vermehrte Stimulation durch antigenpr��sentierende Zellen und eine IL-21-vermittelte bessere Unterst��tzungsfunktion der CD8+ Ged��chtnis-T-Zellen durch CD4+ T-Zellen in Frage kommen. Zusammenfassend konnten hier neue molekulare Mechanismen, die zur Induktion von IL-1�� nach einer MVA-Infektion f��hren, aufgedeckt werden. Dar��ber hinaus existieren bereits erste Hinweise auf einen Vorteil der Deletion des IL-1��R f��r MVA-basierte Vektorimpfstoffe. Die vorliegende Arbeit hat weitere Daten erhoben, die das Erzielen verbesserter Immunantworten nach Immunisierung mit MVA ��IL-1��R unterst��tzen, woraus sich neue Ans��tze f��r die Entwicklung MVA-basierter Impfstoffe ergeben k��nnten.

Die Rolle von Interleukin-22 bei Asthma bronchiale

Interleukin (IL)-22 ist ein Effektorzytokin, das von Zellen des Immunsystems produziert wird und auf Epithelzellen wirkt. Es nimmt eine duale Rolle ein, indem es abh��ngig vom Gewebe und Zytokinmilieu entweder entz��ndungsf��rdernden oder entz��ndungshemmenden Einfluss aus��bt. ��ber seine Wirkung bei Asthma bronchiale ist bislang noch wenig bekannt. In der vorliegenden Arbeit konnten in einem murinen Modell der allergischen Atemwegsentz��ndung lymphoide Zellen des angeborenen Immunsystems als Hauptproduzenten f��r IL-22 detektiert werden, die bislang noch nicht im Zusammenhang mit Asthma bronchiale beschrieben wurden. Es konnte gezeigt werden, dass IL-22- defiziente M��use eine verst��rkte Atemwegsentz��ndung entwickelten und sich die IL-22-Defizienz in diesem Modell entz��ndungsf��rdernd auf die induzierte Atemwegsentz��ndung auswirkte. Mit Hilfe einer murinen bronchialen Epithelzelllinie wurden die Mechanismen des IL-22 und die Expression Asthma-relevanter Mediatoren untersucht. Der beobachtete inhibierende IL-22-Effekt lie�� sich mit Hilfe seines nat��rlichen Antagonisten IL-22BP neutralisieren. Diese entz��ndungshemmende Wirkung des IL-22 konnte ebenfalls in Wildtyp-M��usen, denen rekombinantes IL-22 intratracheal verabreicht worden war, best��tigt werden.

Cancer and aging: a multidisciplinary medicinal chemistry approach on relevant biological targets such as proteasome, sirtuins and interleukin 6

It is well known that ageing and cancer have common origins due to internal and environmental stress and share some common hallmarks such as genomic instability, epigenetic alteration, aberrant telomeres, inflammation and immune injury. Moreover, ageing is involved in a number of events responsible for carcinogenesis and cancer development at the molecular, cellular, and tissue levels. Ageing could represent a ���blockbuster��� market because the target patient group includes potentially every person; at the same time, oncology has become the largest therapeutic area in the pharmaceutical industry in terms of the number of projects, clinical trials and research and development (R&D) spending, but cancer remains one of the leading causes of mortality worldwide. The overall aim of the work presented in this thesis was the rational design of new compounds able to modulate activity of relevant targets involved in cancer and aging-related pathologies, namely proteasome and immunoproteasome, sirtuins and interleukin 6. These three targets play different roles in human cells, but the modulation of its activity using small molecules could have beneficial effects on one or more aging-related diseases and cancer. We identified new moderately active and selective non-peptidic compounds able to inhibit the activity of both standard and immunoproteasome, as well as novel and selective scaffolds that would bind and inhibit SIRT6 selectively and can be used to sensitize tumor cells to commonly used anticancer agents such gemcitabine and olaparib. Moreover, our virtual screening approach led us also to the discovery of new putative modulators of SIRT3 with interesting in-vitro and cellular activity. Although the selectivity and potency of the identified chemical scaffolds are susceptible to be further improved, these compounds can be considered as highly promising leads for the development of future therapeutics.

In vitro modulation of epileptiform activity in the hippocampal formation of immature rodents by GABAergic antagonists, dopamine and methylxanthines

W��hrend des fr��hen Lebens stellen epileptische Anf��lle schwere neurologische Zust��nde dar, weil sie ein gro��er Risikofaktor f��r die Manifestation der Epilepsie sind und eine hohe pharmakologische Resistenz zeigen. In meiner Doktorarbeit konzentrierte ich mich auf die Frage, wie verschiedene Neurotransmitter-Systeme und klinisch verwendete Medikamente epileptiforme Entladungen im perinatalen Hippocampus beeinflussen. rnIm ersten Teil meines Projektes untersuchte ich die Wirkung von GABA-Antagonisten und Modulatoren, die zwischen phasischen und tonischen GABAergen Str��men differenzieren, auf Feldpotentialaktivit��t in Hippocampusschnitten. Diese Experimente zeigten, dass im unreifen Hippocampus synaptische GABAerge Aktivit��t ben��tigt wird, um die Erregbarkeit zu begrenzen, w��hrend tonische GABAerge Str��me die Erregbarkeit verst��rken k��nnen. Dies k��nnte darauf hinweisen, dass Antiepileptika mit einer h��heren Spezifit��t f��r synaptische GABAA-Rezeptoren wirksamer zur Behandlung von epileptischen Anf��llen bei Neugeborenen sein k��nnen. rnUm den Einfluss von Dopamin auf die Erregbarkeit des unreifen Hippocampus herauszufinden, untersuchte ich im zweiten Teil meiner Arbeit die Wirkung von verschiedenen Dopaminkonzentrationen und spezifische Agonisten und Antagonisten der Dopamin-Rezeptor-Subtypen auf epileptiforme Entladungen. Diese Experimente zeigten, dass niedrige Dopamin Konzentrationen eine antikonvulsive Wirkung haben, welche vom D2-��hnliche-Rezeptor-Agonisten Quinpirol nachgeahmt werden kann, w��hrend h��here Dopamin-Konzentrationen eine prokonvulsive Wirkung ��ber Aktivierung von D1-��hnlichen Rezeptoren hervorrufen. Obwohl unsere Untersuchungen eine m��gliche Verwendung von D2-��hnlichen Rezeptor-Agonisten zur Kontrolle epileptischer Anf��lle in Neugeborenen nahelegen, m��ssen m��gliche negative Auswirkungen von DAergen Agonisten und Antagonisten auf die neuronale Entwicklung ber��cksichtigt werden.rnIm dritten Teil meiner Arbeit untersuchte ich welche Konzentrationen von Methylxanthinen epileptische Anf��lle in Hippocampuspreparationen ausl��sen die synaptische ��bertragungen ver��ndern k��nnen. Diese Experimente zeigten, dass sowohl Theophyllin als auch Koffein in h��heren Konzentrationen die basale synaptische ��bertragungen in der CA1-Region des Hippocampus modifizieren und epileptiforme Entladungen provozieren. Die Auswirkungen auf die postsynaptischen Antworten und spontanen epileptiformen Entladungen durch Koffein waren weniger ausgepr��gt, was darauf hindeutet, dass diese Substanz potentiell vorteilhafter f��r therapeutische Anwendungen bei Fr��hgeborenen sein kann. rnZusammenfassend bereichern die Ergebnisse meiner Studie erheblich unser Wissen ��ber die zugrunde liegenden Mechanismen epileptiformer Aktivit��t im unreifen Hippocampus und den therapeutischen Einsatz von Methylxanthinen und Pharmaka, die auf das GABAerge und DArge System einwirken.rnrn

Response of interleukin-6 during euglycaemic and hyperglycaemic exercise in patients with type 1 diabetes mellitus

The aim of this randomized, single-blinded cross-over study was to investigate the response of interleukin-6 (IL-6) during moderate aerobic exercise in stable euglycaemia and hyperglycaemia in seven male patients with type 1 diabetes mellitus. IL-6 increased significantly over the entire study period in euglycaemia, but not in hyperglycaemia.

Anti-interleukin-5 antibody treatment (mepolizumab) in active eosinophilic oesophagitis: a randomised, placebo-controlled, double-blind trial

Eosinophilic oesophagitis (EoO) is a clinicopathological condition defined by proton pump inhibitor-refractory oesophageal symptoms combined with oesophageal eosinophilia. The pharmacodynamic effect of mepolizumab (a humanised anti-interleukin-5 monoclonal antibody) in EoO was evaluated.

Self-efficacy buffers the relationship between dementia caregiving stress and circulating concentrations of the proinflammatory cytokine interleukin-6

the proinflammatory cytokine interleukin (IL)-6 has been linked with health morbidity, particularly risk for cardiovascular disease (CVD). The purpose of this study was to investigate the potential protective role of coping self-efficacy on the relationship between caregiving stress and circulating concentrations of IL-6.

Effects of TNF antagonists on sperm characteristics in patients with spondyloarthritis

To study the influence of tumour necrosis factor (TNF) antagonists on spermatogenesis in a cohort of patients with spondyloarthritis (SpA).