Les partenaires d'interactions de Cirhin, la protéine portant la mutation responsable de la Cirrhose Amérindienne Infantile (NAIC)

La Cirrhose Amérindienne Infantile (CAI, NAIC) est une forme de cholestase non-syndromique héréditaire à transmission autosomique récessive, décrite uniquement chez les enfants autochtones du Nord-Ouest québécois et issue d’un effet fondateur. La maladie se présente d’abord sous la forme d’une jaunisse néonatale chez un enfant autrement en bonne santé, qui progresse en cirrhose de type biliaire dans l’enfance et dans l’adolescence. Le taux de survie à l’âge adulte est inférieur à 50% et la seule thérapie efficace à ce jour pour les patients avancés dans la maladie demeure la transplantation hépatique. Les recherches antérieures menées par le groupe ont permis d’identifier le locus ainsi que le gène responsable de NAIC, qui encode la protéine nucléolaire Cirhin. Cirhin est exprimée uniquement dans le foie et tous les patients sont homozygotes pour la mutation R565W. La fonction de Cirhin est inconnue, mais les motifs WD40 retrouvés dans sa séquence indiquent qu’elle participerait à des interactions protéine-protéine et serait impliquée dans un mécanisme moléculaire de base. Cirhin interagit avec la protéine nucléaire Cirip, qui a un effet positif important sur la transcription de l’élément activateur HIV-1 LTR et qui a un rôle dans la prolifération cellulaire. L’interaction de Cirhin et Cirip est affectée par la mutation R565W. À l’aide de la technique du double hybride chez la levure, la protéine nucléolaire Nol11 a été identifiée comme étant un partenaire d’interaction de Cirhin. Par son interaction avec MARK3 et c-Myc, Nol11 serait impliquée dans des processus cellulaires tels que le contrôle du cycle cellulaire, la polarité, la croissance cellulaire et possiblement la biogenèse des ribosomes. La portion C-terminale de Nol11 interagirait avec Cirhin, et la mutation R565W abolit cette interaction. Le résidu R565 serait donc important pour la fonctionnalité de Cirhin.

Recherche de la mutation ABCB1-1 chez des chiens exprimant des signes de toxicité subchronique suite à l'administration quotidienne de lactones macrocycliques

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Effet de l'échantillonnage non proportionnel de cas et de témoins sur une méthode de vraisemblance maximale pour l'estimation de la position d'une mutation sous sélection

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Inhibitory Killer Immunoglobulin-like receptors to self HLA-B and HLA-C ligands contribute differentially to Natural Killer cell functional potential in HIV infected Slow Progressors

Ce manuscrit est une pré-publication d'un article paru dans Clinical Immunology 2012; 143(3): 246-255 url: http://www.journals.elsevier.com/clinical-immunology/

L'autoportrait de Paul-Émile Borduas : mutation des statuts professionnels et intime de l'artiste

L’autoportrait de Paul-Émile Borduas, unique expérience de ce genre artistique dans sa carrière, s’avère représenter une étape charnière dans sa construction personnelle et artistique. Notre étude s’amorce par la description formelle du tableau, l’identification du processus de création, l’analyse du problème de datation et la réflexion sur les influences et assimilations stylistiques. Les nombreux indices détectés sont exploités pour mettre en évidence la mutation des statuts intime et professionnel. À partir d’une introspection et d’un itinéraire spirituel, Borduas tente d’extérioriser sur la toile la complexité de sa personnalité et sa quête d’identité. Le tableau est révélateur de l’établissement d’un Moi accompagné d’un code d’expression personnel du peintre. Par ailleurs, il s’inscrit au démarrage d’une œuvre qui va participer à l’émergence progressive de la modernité artistique et sociale du Québec à partir des années 1930. L’artiste semble affirmer son statut professionnel en développant des stratégies qui allient, d’une part, tradition et modernité, et, d’autre part, incertitudes et volonté d’émancipation. En choisissant de se représenter lui-même dans son propre langage pictural et son code d’expression personnel, Borduas pose les jalons de son identité et s’impose comme artiste-peintre dans une société québécoise en voie de modernisation.

Effet de la mutation du gène lrpprc sur l'activité de l'AMPK dans les fibroblastes des patients atteints du syndrome de Leigh, type canadien français

Le syndrome de Leigh, type canadien français (LSFC) est une maladie infantile orpheline causée par une mutation du gène lrpprc. Elle se caractérise par une déficience tissu spécifique de cytochrome c oxydase (COX), une dysfonction mitochondriale et la survenue de crises d’acidose lactique fatales dans plus de 80% de cas. Selon les familles des patients, ces crises apparaissent lors d’une demande excessive d’énergie. Malheureusement, les mécanismes sous-jacents à l’apparition des crises et notamment la physiopathologie du LSFC demeurent inconnus. Afin de mieux comprendre les mécanismes de régulation du métabolisme énergétique chez les patients LSFC, nous avons examiné la régulation de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), une enzyme clé de l'homéostasie énergétique, de même que certaines de ses voies cibles (SIRT1/PGC1α et Akt/mTOR) dans les fibroblastes de patients LSFC et de témoins en conditions basales et conditions de stress. En conditions basales, l’activité de l’AMPK était similaire dans les cellules LSFC et les témoins. Par contre, les cellules LSFC montraient une surexpression significative des voies Akt/mTOR et SIRT1/PGC1α comparativement aux cellules témoins. Nous avons aussi examiné ces voies de signalisation suite à une incubation de 4h avec 10 mM de lactate et 1 mM de palmitate (LP), nous permettant de mimer les conditions de « crise ». Nos résultats ont démontré que le LP augmentait les niveaux de phosphorylation de l’AMPK de 90% (p<0,01) dans les cellules témoins mais pas dans les cellules LSFC. Pourtant, l’AMPK est activée dans les cellules LSFC en réponse à une hypoxie chimique induite par le 2,4 dinitrophénol. Dans les cellules témoins, le LP augmentait aussi les niveaux d’expression de SIRT1 (57%, p<0,05), de LRPPRC (23%, p=0,045) et de COXIV (19%, p<0,05). Un prétraitement de 48h au ZMP, un activateur pharmacologique de l’AMPK, a eu un effet additif avec le LP et des augmentations de SIRT1 phosphorylée (120%, p<0,05), de SIRT1 total (75%, p<0,01), de LRPPRC (63%, p<0,001) et de COXIV (38%, p<0,001) ont été observées. Tous ces effets étaient aussi abolis dans les cellules LSFC. En conclusion, nos résultats ont démontré des altérations importantes de la régulation du métabolisme énergétique dans les fibroblastes de patients LSFC.

Asociación del HLA Clase II con la Hepatitis Autoinmune en Latinoamérica: Meta-análisis

Introducción: La Hepatitis Autoinmune (AIH) es una enfermedad hepática crónica en la cual se han asociado diferentes alelos de susceptibilidad del antígeno leucocitario humano (HLA) de acuerdo a grupos étnicos, geográficos afectados, así como edad de presentación pronóstico y perfil serológico. El objetivo de este trabajo es identificar alelos del HLA de Clase II que contribuyen a la susceptibilidad de la HAI en pacientes latinoamericanos. Metodología: El presente desarrolló una revisión sistemática de la literatura seguida por un meta-análisis de 694 casos y 1769 controles de estudios del tipo casos y controles que brindaron información suficiente para calcular el odds ratio y el intervalo de confianza del 95% desarrollados en América Latina Resultados: El grupo serológico DQ2 fue encontrado como factor de riesgo, mientras los grupos DR5 y DQ3 fueron encontrados como factores protectores en esta población. En el nivel alélico, el DQB1*02, DQB1*0603, DRB1*0405, y DRB1*1301, se encontraron como factores de riesgo, mientras que los alelos DRB1*1302 y DQB1*0301 fueron factores protectores. Las similitudes físico químicas de los aminoácidos críticos que codifican los péptidos de la fosa de anclaje en los bolsillos P1, P4, y P6 de estas moléculas del HLA, permiten dilucidar su influencia en el desarrollo de la enfermedad. Conclusión: El presente estudio fortalece el conocimiento del componente del HLA en el desarrollo de la HAI en Latinoamérica y su relación con otras poblaciones a nivel mundial.

HLA-A Typing in formalin-fixed paraffin embedded tissue samples : towards potential retrospective analysis

El Antígeno Leucocitario Humano (HLA en inglés) ha sido descrito en muchos casos como factor de pronóstico para cáncer. La característica principal de los genes de HLA, localizados en el cromosoma 6 (6p21.3), son sus numerosos polimorfismos. Los análisis de secuencia de nucleótidos muestran que la variación está restringida predominantemente a los exones que codifican los dominios de unión a péptidos de la proteína. Por lo tanto, el polimorfismo del HLA define el repertorio de péptidos que se unen a los alotipos de HLA y este hecho define la habilidad de un individuo para responder a la exposición a muchos agentes infecciosos durante su vida. La tipificación de HLA se ha convertido en un análisis importante en clínica. Muestras de tejido embebidas en parafina y fijadas con formalina (FFPE en inglés) son recolectadas rutinariamente en oncología. Este procedimiento podría ser utilizado como una buena fuente de ADN, dado que en estudios en el pasado los ensayos de recolección de ADN no eran normalmente llevados a cabo de casi ningún tejido o muestra en procedimientos clínicos regulares. Teniendo en cuenta que el problema más importante con el ADN de muestras FFPE es la fragmentación, nosotros propusimos un nuevo método para la tipificación del alelo HLA-A desde muestras FFPE basado en las secuencias del exón 2, 3 y 4. Nosotros diseñamos un juego de 12 cebadores: cuatro para el exón 2 de HLA-A, tres para el exón 3 de HLA-A y cinco para el exón 4 de HLA-A, cada uno de acuerdo las secuencias flanqueantes de su respectivo exón y la variación en la secuencia entre diferentes alelos. 17 muestran FFPE colectadas en el Hospital Universitario de Karolinska en Estocolmo Suecia fueron sometidas a PCR y los productos fueron secuenciados. Finalmente todas las secuencias obtenidas fueron analizadas y comparadas con la base de datos del IMGT-HLA. Las muestras FFPE habían sido previamente tipificadas para HLA y los resultados fueron comparados con los de este método. De acuerdo con nuestros resultados, las muestras pudieron ser correctamente secuenciadas. Con este procedimiento, podemos concluir que nuestro estudio es el primer método de tipificación basado en secuencia que permite analizar muestras viejas de ADN de las cuales no se tiene otra fuente. Este estudio abre la posibilidad de desarrollar análisis para establecer nuevas relaciones entre HLA y diferentes enfermedades como el cáncer también.

Shared HLA Class II in Six Autoimmune Diseases in Latin America: A Meta-Analysis

The prevalence and genetic susceptibility of autoimmune diseases (ADs) may vary depending on latitudinal gradient and ethnicity. The aims of this study were to identify common human leukocyte antigen (HLA) class II alleles that contribute to susceptibility to six ADs in Latin Americans through a meta-analysis and to review additional clinical, immunological, and genetic characteristics of those ADs sharing HLA alleles. DRB1∗03:01 (OR: 4.04; 95%CI: 1.41–11.53) was found to be a risk factor for systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren’s syndrome (SS), and type 1 diabetes mellitus (T1D). DRB1 ¨ ∗04:05 (OR: 4.64; 95%CI: 2.14–10.05) influences autoimmune hepatitis (AIH), rheumatoid arthritis (RA), and T1D; DRB1∗04:01 (OR: 3.86; 95%CI: 2.32–6.42) is a susceptibility factor for RA and T1D. Opposite associations were found between multiple sclerosis (MS) and T1D. DQB1∗06:02 and DRB1∗15 alleles were risk factors for MS but protective factors for T1D. Likewise, DQB1∗06:03 allele was a risk factor for AIH but a protective one for T1D. Several common autoantibodies and clinical associations as well as additional shared genes have been reported in these ADs, which are reviewed herein. These results indicate that in Latin Americans ADs share major loci and immune characteristics.

Teoría de conjuntos aplicada a la caracterización matemática de unión de péptidos al HLA clase II

Las bases moleculares para el reconocimiento y la respuesta inmune están en la presentación de péptidos antigénicos. Se utilizaron la teoría de conjuntos y los datos experimentales para realizar una caracterización matemática de la región central de unión del péptido mediante la definición de 8 reglas asociadas a la unión al HLA clase II. Estas reglas se aplicaron a 4 péptidos promiscuos, 25 secuencias peptídicas naturales de la región central, de las cuales 13 presentaron unión, mientras que los demás no, y 19 péptidos sintéticos buscando diferenciar los péptidos. A excepción de uno, todos los péptidos de unión y no unión fueron caracterizados acertadamente. Esta metodología puede ser útil para escoger péptidos clave en el desarrollo de vacunas.

Genotipificación de HLA-B en pacientes colombianos afectados por el síndrome Stevens-Johnson y la Necrólisis Epidérmica Tóxica

Las reacciones alérgicas a medicamentos cutáneas severas (RAM) como el Síndrome Stevens Johnson (SJS) y la Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET),caracterizadas por exantema, erosión de la piel y las membranas mucosas, flictenas, desprendimiento de la piel secundario a la muerte de queratinocitos y compromiso ocular. Son infrecuentes en la población pero con elevada morbi-mortalidad, se presentan luego de la administración de diferentes fármacos. En Asia se ha asociado el alelo HLA-B*15:02 como marcador genético para SJS. En Colombia no hay datos de la incidencia de estas RAM, ni de la relación con medicamentos específicos o potenciales y tampoco estudios de aproximación genómica de genes de susceptibilidad.

Proyectos de transición entre ciclos: de 0-3 a3-6.

En este artículo se habla del plan de acogida y adaptación de los alumnos y familias en la escuela.