Investigating the role of apoptosis regulator EndoG on exogenous DNA uptake, stability, replication and recombination

Endonuclease G (EndoG) is a well conserved mitochondrial nuclease with dual lethal and vital roles in the cell. It non-specifically cleaves endogenous DNA following apoptosis induction, but is also active in non-apoptotic cells for mitochondrial DNA (mtDNA) replication and may also be important for replication, repair and recombination of genomic DNA. The aim of our study was to examine whether EndoG exerts similar activities on exogenous DNA substrates such as plasmid DNA (pDNA) and viral DNA vectors, considering their importance in gene therapy applications. The effects of EndoG knockdown on pDNA stability and levels of encoded reporter gene expression were evaluated in the cervical carcinoma HeLa cells. Transfection of pDNA vectors encoding short-hairpin RNAs (shRNAs) reduced levels of EndoG mRNA and nuclease activity in HeLa cells. In physiological circumstances, EndoG knockdown did not have an effect on the stability of pDNA or the levels of encoded transgene expression as measured over a four day time-course. However, when endogenous expression of EndoG was induced by an extrinsic stimulus (a cationic liposome transfection reagent), targeting of EndoG by shRNA improved the perceived stability and transgene expression of pDNA vectors. Therefore, EndoG is not a mediator of exogenous DNA clearance, but in non-physiological circumstances it may non-specifically cleave intracellular DNA regardless of its origin. To investigate possible effects of EndoG on viral DNA vectors, we constructed and evaluated AdsiEndoG, a first generation adenovirus (Ad5 ΔE1) vector encoding a shRNA directed against EndoG mRNA, along with appropriate Ad5 ΔE1 controls. Infection of HeLa cells with AdsiEndoG at a multiplicity of infection (MOI) of 10 p.f.u./cell resulted in an early cell proliferation defect, absent from cells infected at equivalent MOI with control Ad5 ΔE1 vectors. Replication of Ad5 ΔE1 DNA was detected for all vectors, but AdsiEndoG DNA accumulated to levels that were 50 fold higher than initially, four days after infection, compared to 14 fold for the next highest control Ad5 ΔE1 vector. Deregulation of the cell cycle by EndoG depletion, which is characterized by an accumulation of cells in the G2/M transition, is the most likely reason for the observed cell proliferation defect. The enhanced replication of AdsiEndoG is consistent with this conclusion, as Ad5 ΔE1 DNA replication is intimately related to cell cycling and prolongation or delay in G2/M greatly enhances this process. Furthermore, infection of HeLa with AdsiEndoG at MOI of 50 p.f.u./cell resulted in an almost complete disappearance of viable, adherent tumour cells from culture, whereas almost a third of the cells were still adherent after infection with control Ad5 ΔE1 vectors, relative to the non-infected control. Therefore, targeting of EndoG by RNAi is a viable strategy for improving the oncolytic properties of first generation adenovirus vectors. In addition, AdsiEndoG-mediated knockdown of EndoG reduced homologous recombination between pDNA substrates in HeLa cells. The effect was modest but, nevertheless demonstrated that the proposed role of EndoG in homologous recombination of cellular DNA also extends to exogenous DNA substrates.

Latent Variable Models for Stochastic Discount Factors.

Latent variable models in finance originate both from asset pricing theory and time series analysis. These two strands of literature appeal to two different concepts of latent structures, which are both useful to reduce the dimension of a statistical model specified for a multivariate time series of asset prices. In the CAPM or APT beta pricing models, the dimension reduction is cross-sectional in nature, while in time-series state-space models, dimension is reduced longitudinally by assuming conditional independence between consecutive returns, given a small number of state variables. In this paper, we use the concept of Stochastic Discount Factor (SDF) or pricing kernel as a unifying principle to integrate these two concepts of latent variables. Beta pricing relations amount to characterize the factors as a basis of a vectorial space for the SDF. The coefficients of the SDF with respect to the factors are specified as deterministic functions of some state variables which summarize their dynamics. In beta pricing models, it is often said that only the factorial risk is compensated since the remaining idiosyncratic risk is diversifiable. Implicitly, this argument can be interpreted as a conditional cross-sectional factor structure, that is, a conditional independence between contemporaneous returns of a large number of assets, given a small number of factors, like in standard Factor Analysis. We provide this unifying analysis in the context of conditional equilibrium beta pricing as well as asset pricing with stochastic volatility, stochastic interest rates and other state variables. We address the general issue of econometric specifications of dynamic asset pricing models, which cover the modern literature on conditionally heteroskedastic factor models as well as equilibrium-based asset pricing models with an intertemporal specification of preferences and market fundamentals. We interpret various instantaneous causality relationships between state variables and market fundamentals as leverage effects and discuss their central role relative to the validity of standard CAPM-like stock pricing and preference-free option pricing.

Markovian Processes, Two-Sided Autoregressions and Finite-Sample Inference for Stationary and Nonstationary Autoregressive Processes.

In this paper, we develop finite-sample inference procedures for stationary and nonstationary autoregressive (AR) models. The method is based on special properties of Markov processes and a split-sample technique. The results on Markovian processes (intercalary independence and truncation) only require the existence of conditional densities. They are proved for possibly nonstationary and/or non-Gaussian multivariate Markov processes. In the context of a linear regression model with AR(1) errors, we show how these results can be used to simplify the distributional properties of the model by conditioning a subset of the data on the remaining observations. This transformation leads to a new model which has the form of a two-sided autoregression to which standard classical linear regression inference techniques can be applied. We show how to derive tests and confidence sets for the mean and/or autoregressive parameters of the model. We also develop a test on the order of an autoregression. We show that a combination of subsample-based inferences can improve the performance of the procedure. An application to U.S. domestic investment data illustrates the method.

Simulation-Based Finite-Sample Tests for Heteroskedasticity and ARCH Effects.

A wide range of tests for heteroskedasticity have been proposed in the econometric and statistics literature. Although a few exact homoskedasticity tests are available, the commonly employed procedures are quite generally based on asymptotic approximations which may not provide good size control in finite samples. There has been a number of recent studies that seek to improve the reliability of common heteroskedasticity tests using Edgeworth, Bartlett, jackknife and bootstrap methods. Yet the latter remain approximate. In this paper, we describe a solution to the problem of controlling the size of homoskedasticity tests in linear regression contexts. We study procedures based on the standard test statistics [e.g., the Goldfeld-Quandt, Glejser, Bartlett, Cochran, Hartley, Breusch-Pagan-Godfrey, White and Szroeter criteria] as well as tests for autoregressive conditional heteroskedasticity (ARCH-type models). We also suggest several extensions of the existing procedures (sup-type of combined test statistics) to allow for unknown breakpoints in the error variance. We exploit the technique of Monte Carlo tests to obtain provably exact p-values, for both the standard and the new tests suggested. We show that the MC test procedure conveniently solves the intractable null distribution problem, in particular those raised by the sup-type and combined test statistics as well as (when relevant) unidentified nuisance parameter problems under the null hypothesis. The method proposed works in exactly the same way with both Gaussian and non-Gaussian disturbance distributions [such as heavy-tailed or stable distributions]. The performance of the procedures is examined by simulation. The Monte Carlo experiments conducted focus on : (1) ARCH, GARCH, and ARCH-in-mean alternatives; (2) the case where the variance increases monotonically with : (i) one exogenous variable, and (ii) the mean of the dependent variable; (3) grouped heteroskedasticity; (4) breaks in variance at unknown points. We find that the proposed tests achieve perfect size control and have good power.

Tests of Joint Hypotheses for Time Series Regression with a Unit Root

This Paper Studies Tests of Joint Hypotheses in Time Series Regression with a Unit Root in Which Weakly Dependent and Heterogeneously Distributed Innovations Are Allowed. We Consider Two Types of Regression: One with a Constant and Lagged Dependent Variable, and the Other with a Trend Added. the Statistics Studied Are the Regression \"F-Test\" Originally Analysed by Dickey and Fuller (1981) in a Less General Framework. the Limiting Distributions Are Found Using Functinal Central Limit Theory. New Test Statistics Are Proposed Which Require Only Already Tabulated Critical Values But Which Are Valid in a Quite General Framework (Including Finite Order Arma Models Generated by Gaussian Errors). This Study Extends the Results on Single Coefficients Derived in Phillips (1986A) and Phillips and Perron (1986).

Asymptotic Approximations in the Near-Integrated Model with a Non-Zero Initial Condition

This paper considers various asymptotic approximations in the near-integrated firstorder autoregressive model with a non-zero initial condition. We first extend the work of Knight and Satchell (1993), who considered the random walk case with a zero initial condition, to derive the expansion of the relevant joint moment generating function in this more general framework. We also consider, as alternative approximations, the stochastic expansion of Phillips (1987c) and the continuous time approximation of Perron (1991). We assess how these alternative methods provide or not an adequate approximation to the finite-sample distribution of the least-squares estimator in a first-order autoregressive model. The results show that, when the initial condition is non-zero, Perron's (1991) continuous time approximation performs very well while the others only offer improvements when the initial condition is zero.

Methods to Estimate Dynamic Stochastic General Equilibrium Models

This paper employs the one-sector Real Business Cycle model as a testing ground for four different procedures to estimate Dynamic Stochastic General Equilibrium (DSGE) models. The procedures are: 1 ) Maximum Likelihood, with and without measurement errors and incorporating Bayesian priors, 2) Generalized Method of Moments, 3) Simulated Method of Moments, and 4) Indirect Inference. Monte Carlo analysis indicates that all procedures deliver reasonably good estimates under the null hypothesis. However, there are substantial differences in statistical and computational efficiency in the small samples currently available to estimate DSGE models. GMM and SMM appear to be more robust to misspecification than the alternative procedures. The implications of the stochastic singularity of DSGE models for each estimation method are fully discussed.

Monte Carlo Tests with Nuisance Parameters: A General Approach to Finite-Sample Inference and Nonstandard Asymptotics

The technique of Monte Carlo (MC) tests [Dwass (1957), Barnard (1963)] provides an attractive method of building exact tests from statistics whose finite sample distribution is intractable but can be simulated (provided it does not involve nuisance parameters). We extend this method in two ways: first, by allowing for MC tests based on exchangeable possibly discrete test statistics; second, by generalizing the method to statistics whose null distributions involve nuisance parameters (maximized MC tests, MMC). Simplified asymptotically justified versions of the MMC method are also proposed and it is shown that they provide a simple way of improving standard asymptotics and dealing with nonstandard asymptotics (e.g., unit root asymptotics). Parametric bootstrap tests may be interpreted as a simplified version of the MMC method (without the general validity properties of the latter).

Distribution-Free Bounds for Serial Correlation Coefficients in Heteroskedastic Symmetric Time Series

We consider the problem of testing whether the observations X1, ..., Xn of a time series are independent with unspecified (possibly nonidentical) distributions symmetric about a common known median. Various bounds on the distributions of serial correlation coefficients are proposed: exponential bounds, Eaton-type bounds, Chebyshev bounds and Berry-Esséen-Zolotarev bounds. The bounds are exact in finite samples, distribution-free and easy to compute. The performance of the bounds is evaluated and compared with traditional serial dependence tests in a simulation experiment. The procedures proposed are applied to U.S. data on interest rates (commercial paper rate).

Finite-Sample Simulation-Based Inference in VAR Models with Applications to Order Selection and Causality Testing

Statistical tests in vector autoregressive (VAR) models are typically based on large-sample approximations, involving the use of asymptotic distributions or bootstrap techniques. After documenting that such methods can be very misleading even with fairly large samples, especially when the number of lags or the number of equations is not small, we propose a general simulation-based technique that allows one to control completely the level of tests in parametric VAR models. In particular, we show that maximized Monte Carlo tests [Dufour (2002)] can provide provably exact tests for such models, whether they are stationary or integrated. Applications to order selection and causality testing are considered as special cases. The technique developed is applied to quarterly and monthly VAR models of the U.S. economy, comprising income, money, interest rates and prices, over the period 1965-1996.

Arbitrage-Based Pricing when Volatility is Stochastic.

The paper investigates the pricing of derivative securities with calendar-time maturities.

Stochastic Volatility.

This paper prepared for the Handbook of Statistics (Vol.14: Statistical Methods in Finance), surveys the subject of stochastic volatility. the following subjects are covered: volatility in financial markets (instantaneous volatility of asset returns, implied volatilities in option prices and related stylized facts), statistical modelling in discrete and continuous time and, finally, statistical inference (methods of moments, quasi-maximum likelihood, likelihood-based and bayesian methods and indirect inference).

Efficient estimation using the characteristic function : theory and applications with high frequency data

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Factor models, VARMA processes and parameter instability with applications in macroeconomics

Avec les avancements de la technologie de l'information, les données temporelles économiques et financières sont de plus en plus disponibles. Par contre, si les techniques standard de l'analyse des séries temporelles sont utilisées, une grande quantité d'information est accompagnée du problème de dimensionnalité. Puisque la majorité des séries d'intérêt sont hautement corrélées, leur dimension peut être réduite en utilisant l'analyse factorielle. Cette technique est de plus en plus populaire en sciences économiques depuis les années 90. Étant donnée la disponibilité des données et des avancements computationnels, plusieurs nouvelles questions se posent. Quels sont les effets et la transmission des chocs structurels dans un environnement riche en données? Est-ce que l'information contenue dans un grand ensemble d'indicateurs économiques peut aider à mieux identifier les chocs de politique monétaire, à l'égard des problèmes rencontrés dans les applications utilisant des modèles standards? Peut-on identifier les chocs financiers et mesurer leurs effets sur l'économie réelle? Peut-on améliorer la méthode factorielle existante et y incorporer une autre technique de réduction de dimension comme l'analyse VARMA? Est-ce que cela produit de meilleures prévisions des grands agrégats macroéconomiques et aide au niveau de l'analyse par fonctions de réponse impulsionnelles? Finalement, est-ce qu'on peut appliquer l'analyse factorielle au niveau des paramètres aléatoires? Par exemple, est-ce qu'il existe seulement un petit nombre de sources de l'instabilité temporelle des coefficients dans les modèles macroéconomiques empiriques? Ma thèse, en utilisant l'analyse factorielle structurelle et la modélisation VARMA, répond à ces questions à travers cinq articles. Les deux premiers chapitres étudient les effets des chocs monétaire et financier dans un environnement riche en données. Le troisième article propose une nouvelle méthode en combinant les modèles à facteurs et VARMA. Cette approche est appliquée dans le quatrième article pour mesurer les effets des chocs de crédit au Canada. La contribution du dernier chapitre est d'imposer la structure à facteurs sur les paramètres variant dans le temps et de montrer qu'il existe un petit nombre de sources de cette instabilité. Le premier article analyse la transmission de la politique monétaire au Canada en utilisant le modèle vectoriel autorégressif augmenté par facteurs (FAVAR). Les études antérieures basées sur les modèles VAR ont trouvé plusieurs anomalies empiriques suite à un choc de la politique monétaire. Nous estimons le modèle FAVAR en utilisant un grand nombre de séries macroéconomiques mensuelles et trimestrielles. Nous trouvons que l'information contenue dans les facteurs est importante pour bien identifier la transmission de la politique monétaire et elle aide à corriger les anomalies empiriques standards. Finalement, le cadre d'analyse FAVAR permet d'obtenir les fonctions de réponse impulsionnelles pour tous les indicateurs dans l'ensemble de données, produisant ainsi l'analyse la plus complète à ce jour des effets de la politique monétaire au Canada. Motivée par la dernière crise économique, la recherche sur le rôle du secteur financier a repris de l'importance. Dans le deuxième article nous examinons les effets et la propagation des chocs de crédit sur l'économie réelle en utilisant un grand ensemble d'indicateurs économiques et financiers dans le cadre d'un modèle à facteurs structurel. Nous trouvons qu'un choc de crédit augmente immédiatement les diffusions de crédit (credit spreads), diminue la valeur des bons de Trésor et cause une récession. Ces chocs ont un effet important sur des mesures d'activité réelle, indices de prix, indicateurs avancés et financiers. Contrairement aux autres études, notre procédure d'identification du choc structurel ne requiert pas de restrictions temporelles entre facteurs financiers et macroéconomiques. De plus, elle donne une interprétation des facteurs sans restreindre l'estimation de ceux-ci. Dans le troisième article nous étudions la relation entre les représentations VARMA et factorielle des processus vectoriels stochastiques, et proposons une nouvelle classe de modèles VARMA augmentés par facteurs (FAVARMA). Notre point de départ est de constater qu'en général les séries multivariées et facteurs associés ne peuvent simultanément suivre un processus VAR d'ordre fini. Nous montrons que le processus dynamique des facteurs, extraits comme combinaison linéaire des variables observées, est en général un VARMA et non pas un VAR comme c'est supposé ailleurs dans la littérature. Deuxièmement, nous montrons que même si les facteurs suivent un VAR d'ordre fini, cela implique une représentation VARMA pour les séries observées. Alors, nous proposons le cadre d'analyse FAVARMA combinant ces deux méthodes de réduction du nombre de paramètres. Le modèle est appliqué dans deux exercices de prévision en utilisant des données américaines et canadiennes de Boivin, Giannoni et Stevanovic (2010, 2009) respectivement. Les résultats montrent que la partie VARMA aide à mieux prévoir les importants agrégats macroéconomiques relativement aux modèles standards. Finalement, nous estimons les effets de choc monétaire en utilisant les données et le schéma d'identification de Bernanke, Boivin et Eliasz (2005). Notre modèle FAVARMA(2,1) avec six facteurs donne les résultats cohérents et précis des effets et de la transmission monétaire aux États-Unis. Contrairement au modèle FAVAR employé dans l'étude ultérieure où 510 coefficients VAR devaient être estimés, nous produisons les résultats semblables avec seulement 84 paramètres du processus dynamique des facteurs. L'objectif du quatrième article est d'identifier et mesurer les effets des chocs de crédit au Canada dans un environnement riche en données et en utilisant le modèle FAVARMA structurel. Dans le cadre théorique de l'accélérateur financier développé par Bernanke, Gertler et Gilchrist (1999), nous approximons la prime de financement extérieur par les credit spreads. D'un côté, nous trouvons qu'une augmentation non-anticipée de la prime de financement extérieur aux États-Unis génère une récession significative et persistante au Canada, accompagnée d'une hausse immédiate des credit spreads et taux d'intérêt canadiens. La composante commune semble capturer les dimensions importantes des fluctuations cycliques de l'économie canadienne. L'analyse par décomposition de la variance révèle que ce choc de crédit a un effet important sur différents secteurs d'activité réelle, indices de prix, indicateurs avancés et credit spreads. De l'autre côté, une hausse inattendue de la prime canadienne de financement extérieur ne cause pas d'effet significatif au Canada. Nous montrons que les effets des chocs de crédit au Canada sont essentiellement causés par les conditions globales, approximées ici par le marché américain. Finalement, étant donnée la procédure d'identification des chocs structurels, nous trouvons des facteurs interprétables économiquement. Le comportement des agents et de l'environnement économiques peut varier à travers le temps (ex. changements de stratégies de la politique monétaire, volatilité de chocs) induisant de l'instabilité des paramètres dans les modèles en forme réduite. Les modèles à paramètres variant dans le temps (TVP) standards supposent traditionnellement les processus stochastiques indépendants pour tous les TVPs. Dans cet article nous montrons que le nombre de sources de variabilité temporelle des coefficients est probablement très petit, et nous produisons la première évidence empirique connue dans les modèles macroéconomiques empiriques. L'approche Factor-TVP, proposée dans Stevanovic (2010), est appliquée dans le cadre d'un modèle VAR standard avec coefficients aléatoires (TVP-VAR). Nous trouvons qu'un seul facteur explique la majorité de la variabilité des coefficients VAR, tandis que les paramètres de la volatilité des chocs varient d'une façon indépendante. Le facteur commun est positivement corrélé avec le taux de chômage. La même analyse est faite avec les données incluant la récente crise financière. La procédure suggère maintenant deux facteurs et le comportement des coefficients présente un changement important depuis 2007. Finalement, la méthode est appliquée à un modèle TVP-FAVAR. Nous trouvons que seulement 5 facteurs dynamiques gouvernent l'instabilité temporelle dans presque 700 coefficients.

Estimation of State Space Models and Stochastic Volatility

Ma thèse est composée de trois chapitres reliés à l'estimation des modèles espace-état et volatilité stochastique. Dans le première article, nous développons une procédure de lissage de l'état, avec efficacité computationnelle, dans un modèle espace-état linéaire et gaussien. Nous montrons comment exploiter la structure particulière des modèles espace-état pour tirer les états latents efficacement. Nous analysons l'efficacité computationnelle des méthodes basées sur le filtre de Kalman, l'algorithme facteur de Cholesky et notre nouvelle méthode utilisant le compte d'opérations et d'expériences de calcul. Nous montrons que pour de nombreux cas importants, notre méthode est plus efficace. Les gains sont particulièrement grands pour les cas où la dimension des variables observées est grande ou dans les cas où il faut faire des tirages répétés des états pour les mêmes valeurs de paramètres. Comme application, on considère un modèle multivarié de Poisson avec le temps des intensités variables, lequel est utilisé pour analyser le compte de données des transactions sur les marchés financières. Dans le deuxième chapitre, nous proposons une nouvelle technique pour analyser des modèles multivariés à volatilité stochastique. La méthode proposée est basée sur le tirage efficace de la volatilité de son densité conditionnelle sachant les paramètres et les données. Notre méthodologie s'applique aux modèles avec plusieurs types de dépendance dans la coupe transversale. Nous pouvons modeler des matrices de corrélation conditionnelles variant dans le temps en incorporant des facteurs dans l'équation de rendements, où les facteurs sont des processus de volatilité stochastique indépendants. Nous pouvons incorporer des copules pour permettre la dépendance conditionnelle des rendements sachant la volatilité, permettant avoir différent lois marginaux de Student avec des degrés de liberté spécifiques pour capturer l'hétérogénéité des rendements. On tire la volatilité comme un bloc dans la dimension du temps et un à la fois dans la dimension de la coupe transversale. Nous appliquons la méthode introduite par McCausland (2012) pour obtenir une bonne approximation de la distribution conditionnelle à posteriori de la volatilité d'un rendement sachant les volatilités d'autres rendements, les paramètres et les corrélations dynamiques. Le modèle est évalué en utilisant des données réelles pour dix taux de change. Nous rapportons des résultats pour des modèles univariés de volatilité stochastique et deux modèles multivariés. Dans le troisième chapitre, nous évaluons l'information contribuée par des variations de volatilite réalisée à l'évaluation et prévision de la volatilité quand des prix sont mesurés avec et sans erreur. Nous utilisons de modèles de volatilité stochastique. Nous considérons le point de vue d'un investisseur pour qui la volatilité est une variable latent inconnu et la volatilité réalisée est une quantité d'échantillon qui contient des informations sur lui. Nous employons des méthodes bayésiennes de Monte Carlo par chaîne de Markov pour estimer les modèles, qui permettent la formulation, non seulement des densités a posteriori de la volatilité, mais aussi les densités prédictives de la volatilité future. Nous comparons les prévisions de volatilité et les taux de succès des prévisions qui emploient et n'emploient pas l'information contenue dans la volatilité réalisée. Cette approche se distingue de celles existantes dans la littérature empirique en ce sens que ces dernières se limitent le plus souvent à documenter la capacité de la volatilité réalisée à se prévoir à elle-même. Nous présentons des applications empiriques en utilisant les rendements journaliers des indices et de taux de change. Les différents modèles concurrents sont appliqués à la seconde moitié de 2008, une période marquante dans la récente crise financière.