Mecanismos apoptóticos desencadenados por vitamina D y drogas que deplecionan glutatión en células de cáncer de mama. Apoptotic mechanisms triggered by vitamin D and glutathione depleting drugs in breast cancer cells.

El cáncer de mama es una de las neoplasias más frecuentes de nuestro medio. El calcitriol y sus análogos son una alternativa nueva al uso convencional de antiestrógenos como quimioterapia. Sin embargo, los efectos hipercalcemiantes, secundarios a su aplicación, constituyen una limitación para su uso. Este proyecto está orientado al conocimiento de las bases moleculares antiproliferativas del uso del calcitriol en forma conjunta con drogas que deplecionan glutatión (GSH) tales como menadiona (MEN) y DL-butionina-S,R-sulfoximina (BSO). La hipótesis que se sostiene es que MEN y BSO, al disminuir el contenido de GSH, generan estrés oxidativo el cual puede potenciar el efecto antineoplásico del calcitriol, permitiendo lograr un mayor efecto antiproliferativo con dosis menores del secoesteroide, evitándose los efectos hipercalcemiantes. El objetivo general de este proyecto es dilucidar los mecanismos moleculares de apoptosis desencadenados por calcitriol (D) y/o drogas que deplecionan GSH (MEN o BSO) sobre las células de cáncer de mama MCF-7 en cultivo. Para ello, se tratarán células MCF-7 con concentraciones variables de D (en ausencia y presencia de MEN ó BSO) a diferentes tiempos. Se medirá proliferación celular mediante las técnicas de incorpororación de bromodeoxiuridina y de violeta de cristal. Se analizará el ciclo celular por medio de técnicas de citometría de flujo. Se determinará la participación tanto de la vía intrínseca como de la vía extrínseca de apoptosis. El contenido de GSH y la medición de las actividades del sistema antioxidante se llevará a cabo con técnicas espectrofotométricas. La expresión proteica de diversas caspasas se analizará por Western blots y la expresión génica por transcriptasa reversa-reacción en cadena de la polimerasa. Además, se desarrollarán artificialmente tumores de mama en ratas y se aplicará el tratamiento combinado midiéndose el efecto antitumoral mediante análisis histológicos. Se espera que el tratamiento combinado inhiba la proliferación de las células MCF-7, a través de incremento en la producción de especies reactivas derivadas del oxígeno involucrando la participación de las principales vías apoptóticas, extrínseca e intrínseca. En consecuencia, habría desrregulación de la función mitocondrial. Las defensas antioxidantes podrían estar alteradas. De ocurrir así, el tamaño de los tumores de mama desarrollados experimentalmente y tratados con el tratamiento combinado, estaría disminuido. La importancia de este estudio consiste en la exploración de una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de cáncer de mama.

Envolvimento de auto-anticorpos na fisiopatologia da Doença de Chagas

A doença de Chagas é um sério problema de saúde na América Latina. Entre 25% e 30% dos pacientes infectados evoluem para a forma crônica (CCC), observando-se danos miocárdicos progressivos e, freqüentemente, morte súbita. Anticorpos com atividade para receptores de membrana acoplados a proteína G, adrenérgicos ou colinérgicos podem estar presentes no soro desses pacientes. No presente artigo serão discutidas a etiologia e a contribuição dos anticorpos na fisiopatologia da doença de Chagas.

Integración de tecnologías de alto rendimiento, información clínica y funcional para el estudio funcional de cáncer de mama.

El objetivo general de este proyecto es contribuir al desarrollo de metodologías bioinformáticas que integren la información sobre niveles de expresión de genes obtenida mediante el uso de tecnologías de alto rendimiento en proteómica, microarreglos de ADN y/o secuenciamiento de nueva generación, junto con información clínica y funcional, a los efectos de mejorar la comprensión del fenómeno biológico bajo estudio. Como modelo de trabajo utilizaremos el cáncer de mama; sin embargo, las herramientas resultantes serán de aplicación más general. El proyecto consta de dos objetivos específicos: 1. Integrar información de expresión genómica, clínica y ontológica, para establecer si existen características funcionales que distinguen los diferentes tipos moleculares definidos para el cáncer de mama, y que puedan ser determinables utilizando las variables mencionadas. Los algoritmos de integración de los datos se desarrollarán en forma independiente de la plataforma tecnológica y población bajo estudio, utilizando información disponible en repositorios de libre acceso. 2. Aplicar la metodología de integración surgida del objetivo 1 para caracterizar los diferentes tipos de cáncer de mama de la población argentina, utilizando datos clínicos e información de diferentes tecnologías de alto rendimiento (proteómica, transcriptómica y genómica).

Esporte competitivo na criança e no adolescente - exame pré-participação: eletrocardiograma obrigatório?

o crescente engajamento de crianças e adolescentes, na faixa etária de 7 a 17 anos, para a prática de esportes competitivos, exige cuidados médicos preventivos. o exame pré-participação (epp) requer o conhecimento médico adequado para a sua segura liberação. recentes acontecimentos de mortes súbitas, relacionados à prática esportiva, têm suscitado questões quanto à necessidade de avaliação médica baseada em exames complementares, os quais, devido à demora para sua realização, podem causar desmotivação e até o abandono do esporte por parte dos praticantes. este estudo de revisão, acrescido de dados colhidos por 30 anos no centro olímpico de treinamento e pesquisa (cotp) da secretaria municipal de esportes de são paulo - local de detecção, inclusão social e formação de futuros atletas -, objetiva a necessidade do envolvimento de entidades médicas na elaboração de um protocolo de epp, inserido na realidade brasileira, para a avaliação cardiovascular dessa população. por não dispormos de uma normativa, nos baseamos em protocolos estabelecidos por outros países para nos respaldarmos com informações, apesar de termos definido individualmente a conduta a ser tomada.

Influência da cor de pele auto-referida na prevalência da síndrome metabólica numa população urbana do Brasil

FUNDAMENTO: A síndrome metabólica tem uma elevada prevalência em diferentes partes do mundo, com variações entre diferentes grupos étnicos. OBJETIVO: Este estudo pretende explorar a influência da cor de pele auto-referida sobre a prevalência da SM. MÉTODOS: Estudo transversal, realizado em subgrupo populacional em Salvador, Brasil. Utilizou-se auto-definição de cor de pele (branca, parda e negra) e o critério de SM do ATP-III. Foi usado o quiquadrado para tendência a fim de analisar gradiente das prevalências entre os grupos e a regressão logística para análises de associações. RESULTADOS: A prevalência geral da SM, ajustada por variáveis potencialmente confundidoras, não diferiu entre brancos (23,3%), pardos (23,3%) e negros (23,4%,). A análise por sexo mostrou entre os homens redução da prevalência da SM dos brancos, 26,2% IC95%(20,7-31,7), em comparação aos negros, 17,5% IC95% (12,3-22,8), e uma prevalência intermediária entre os pardos, 21,9% IC95% (18,6 - 25,1), p tend= 0,002. Entre as mulheres, a tendência foi inversa, maior nas negras, 27,0% IC95% (22,2-31,8), e menor nas brancas, 20,5% IC95%(15,6-25,4), p tend= 0,02. Na análise multivariada da associação entre cor de pele e SM (branco=grupo de referência), a cor negra entre os homens foi fator de proteção, razão de prevalência (RP)= 0,60 (0,36 - 0,97), enquanto que nas mulheres tendeu a ser fator de risco, RP= 1,33 (0,94 - 1,78). CONCLUSÃO: A prevalência da SM variou em função da cor de pele de modo inverso entre homens e mulheres. Ser negro foi fator de proteção entre homens e de risco nas mulheres.

Interação entre especialidades: miocardiopatia dilatada e neoplasia de mama HER2 positiva

O progresso no conhecimento dos mecanismos da doença e suas potenciais possibilidades de tratamento, têm com o incremento da pesquisa básica, trazido a algumas situações inusitadas. Como quando algo observado em uma situação específica, definida na prática clínica, pode ser transportado para o laboratório, instigando a investigação de uma provável terapêutica em uma doença não relacionada e fazendo o caminho inverso da "bench-to-bedside". Nos últimos anos, o uso de um anticorpo monoclonal, o trastuzumabe, mostrou-se imprescindível no tratamento das neoplasias de mama com amplificação/superexpressão de HER2, com ganho de sobrevida significativo nos contextos adjuvante e terapêutico. A observação da ocorrência de cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumabe, assim como a identificação dos mecanismos relacionados a esse efeito colateral, possibilitaram a pesquisa desses mesmos fatores na miocardiopatia dilatada, de uma forma muito interessante.

Prevalência e correlatos de doença vascular no exame de ultrassom em pacientes em hemodiálise

FUNDAMENTO: Pacientes em hemodiálise (HD) apresentam risco aumentado de morte cardiovascular. A espessura íntima-média (EIM) e a presença de calcificações arteriais são fatores de risco bem conhecidos para morte cardiovascular em pacientes em HD. OBJETIVO: Avaliar a prevalência de EIM e calcificações em pacientes em HD e correlacionar achados de imagem com dados clínicos e laboratoriais. MÉTODOS: Estudo transversal de 75 pacientes em HD por > 12 meses. Os pacientes foram submetidos à ultrassonografia (US) modo-B para determinação da EIM do terço distal das artérias carótidas comuns. As calcificações arteriais foram avaliadas por US de artérias carótidas, femorais e tibiais e consideradas positivas se calcificações fossem encontradas em qualquer sítio arterial. RESULTADOS: Os pacientes tinham 52 ± 13 anos, 57% eram do sexo masculino e 16% eram diabéticos. EIM > 0,9 mm foi encontrada em 57% dos cases e calcificações arteriais na US em 48%. Envelhecimento (décadas) e tabagismo estavam associados com aumento da EIM (odds ratio ajustado [aOR] = 3,4, p < 0,001; aOR = 4,4, p = 0,045, respectivamente) e presença de calcificações vasculares (aOR = 3,0, p < 0,001; aOR = 6,8, p = 0,011, respectivamente). Altos níveis de hormônio paratireoidiano intacto (iPTH) (por 100 pg/ml) estavam associados de forma significante com aumento na EIM (aOR = 1,7, p = 0,021), mas não com calcificação vascular. Em contraste, diabete e tempo de diálise (anos) foram determinantes significantes para calcificações na US (aOR = 15,0, p = 0,009; aOR = 1,39, p = 0,020), mas não para o aumento da EIM. CONCLUSÃO: EIM aumentada e calcificações à US são achados comuns em pacientes em HD. Envelhecimento e tabagismo são determinantes consistentes para ambas as alterações de imagem. Aumento nos níveis de iPTH está associado com aumento na EIM. Diabete e tempo de diálise aumentam de forma substancial o risco de calcificação arterial.

Auto-anticorpos anti-β2-glicoproteína I e síndrome metabólica

FUNDAMENTO: A síndrome metabólica (SM) é uma entidade pró-aterogênica. Autoanticorpos tais como β2-glicoproteína I (β2-gpI) podem influenciar o aparecimento de ateromas. Estudos anteriores confirmaram uma associação entre anticorpos IgA anti-β2-gpI e isquemia cerebral, infarto do miocárdio, doença arterial periférica e doença da carótida. OBJETIVO: O objetivo desse estudo de caso-controle foi avaliar uma possível associação entre anticorpos anti-β2-gpI e anticardiolipina (aCL) com SM não-complicada. MÉTODOS: Pacientes com SM sem histórico de eventos vasculares e indivíduos-controle, consistindo em pacientes da Enfermaria de Ortopedia admitidos devido a doenças musculoesqueléticas foram incluídos no estudo. Idade, sexo, etnia, histórico de hipertensão, tabagismo, hipercolesterolemia e diabetes mellitus foram avaliados como fatores de risco em ambos os grupos. Anticorpos IgG, IgM, e IgA anti-β2-gpI e aCL foram detectados através de imunoensaios enzimáticos. RESULTADOS: Um total de 68 pacientes com SM e 82 controles foram estudados. Os pacientes com SM tinham média de idade superior à dos controles (P = 0,001), enquanto homens (P = 0,003; OR 0,31; IC95%: 0,15-0,16) e etnia caucasiana (P = 0,004; OR 0,25; IC95%:0,10-0,60) eram predominantes nos controles. Histórico de hipertensão, hipercolesterolemia e diabetes mellitus foi mais prevalente nos pacientes com SM do que nos controles (P < 0.05). A frequência de anticorpos aCL (todos os isotipos) e do IgG e IgM anti-β2 gpI não diferiu de forma significante nos pacientes com SM e controles. Anticorpos IgA anti-β2-gpI foram significantemente mais frequentes nos pacientes com SM (42,2%) do que nos controles (10,9%) (P < 0,001). O OR ajustado para anticorpos IgA anti-β2-gpI foi 3,60 (IC95%: 1,55-8,37; P = 0,003). CONCLUSÃO: O presente estudo mostra que níveis elevados de autoanticorpos IgA para β2-gpI podem estar independentemente associados com SM.

Avaliação hemodinâmica na insuficiência cardíaca: papel do exame físico e dos métodos não invasivos

Entre as doenças cardiovasculares, a insuficiência cardíaca (IC) apresenta elevada taxa de internação hospitalar, morbidade e mortalidade, consumindo grandes recursos financeiros do sistema de saúde no Brasil e em outros países. A correta determinação das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo, por avaliação invasiva ou não invasiva, é fundamental para o adequado tratamento dos pacientes com IC crônica descompensada, considerando que a congestão é o principal fator determinante dos sintomas e da hospitalização. O exame físico tem se mostrado inadequado para prever o padrão hemodinâmico. Vários estudos sugerem que a concordância em achados de exame físico por diferentes médicos é pequena e que, por fim, as próprias alterações fisiológicas adaptativas na IC crônica mascaram importantes aspectos do exame físico. Como a avaliação clínica falha em prever a hemodinâmica e pelo fato de a utilização do cateter de Swan-Ganz de rotina não ser recomendada para esse fim em pacientes com IC, métodos de avaliação hemodinâmica não invasivos, como o BNP, o ecocardiograma e a bioimpedância cardiográfica, vêm sendo crescentemente utilizados. O presente trabalho tem por objetivo realizar, para o clínico, uma revisão da função de cada uma dessas ferramentas, na definição da condição hemodinâmica em que se encontram os pacientes com IC descompensada, visando a um tratamento mais racional e individualizado.

Detecção de cardiotoxicidade subclínica induzida por trastuzumabe em portadoras de câncer de mama

FUNDAMENTO: O trastuzumabe (TZB) é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante usado no tratamento do câncer de mama HER2-positivo, com reconhecida cardiotoxicidade associada. Os métodos para sua detecção subclínica precoce não estão bem estabelecidos. OBJETIVO: Avaliar a cardiotoxicidade induzida por TZB em pacientes (pts) portadoras de câncer de mama acompanhadas por um período de 3 meses de tratamento. MÉTODOS: Estudo prospectivo de pts consecutivas em tratamento com TZB para câncer de mama HER2-positivo avançado, admitidas entre maio e setembro de 2010. Foram comparados dados clínicos, laboratoriais e ecocardiográficos antes da introdução de TZB e 3 meses após o início do tratamento com a droga. Foram estudadas a deterioração da função sistólica do ventrículo esquerdo (segundo critérios do Comitê de Avaliação e Revisão Cardíaca) e a função diastólica (classificação da Sociedade Americana de Ecocardiografia). RESULTADOS: Estavam disponíveis dados de 51 pacientes, cuja idade média era de 55,4±14,0 anos. Nenhuma paciente apresentou insuficiência cardíaca sintomática no terceiro mês. Não houve diferenças na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) aos 3 meses (69,3 ± 7,4 contra 67,1 ± 6,5%, p > 0,05), tendo sido observada redução em 57,9% pts (em apenas uma a FEVE foi < 55%). Houve aumento significativo da relação E/e' (3,9 ± 0,8 contra 8,0 ± 1,9, p < 0,001) devido a uma redução da velocidade e' (0,19 ± 0,02 contra 0,10 ± 0,03, p < 0,001). Os demais parâmetros diastólicos permaneceram inalterados. Tanto o volume atrial esquerdo quanto o ventricular esquerdo permaneceram inalterados. Não houve aumento dos níveis de peptídeo natriurético tipo pró-B N-terminal. Durante o período de seguimento, duas pacientes morreram e duas foram internadas, todas por causas não cardiovasculares. CONCLUSÃO: Durante os três primeiros meses de tratamento com TZB, nenhuma das pacientes apresentou insuficiência cardíaca franca ou deterioração significativa da FEVE. Detectou-se redução significativa da relação e/e', porém sem alterações importantes dos parâmetros de carga e da FEVE.

Desempenho de bovinos confinados com ração ã base de bagaço de cana-de-açúcar auto-hidrolisado, levedura e vinhaça, sub-produtos da indústria de açúcar e álcool

O uso de levedura seca e concentrada de vinhaça, associados ao bagaço de cana-de-açúcar auto-hi drolisado (BAH) em rações de confinamento, foi testado em comparação com rações também à base de BAH, contendo farelo de algodão como fonte de proteína. Durante 122 dias foi conduzido ura experimento de ganho de peso com novilhos confinados (peso vivo inicial = 316kg). As rações, formuladas para proporcionarem ganho de peso lkg por dia, continham 50% de BAH, 12,7% da fonte de proteína (farelo de algodão ou concentrado de vinhaça ou levedura), 17,8% de milho e 12,5% de cana picada como volumoso complementar, na materia seca (M.S.). 0 ganho de peso médio foi de 843, 989 e 580g/cabeça/dia para as rações contendo farelo de algodão, levedura e concentrado de vinhaça, respectivamente. As rações contendo levedura e farelo de algodão proporcionaram ganhos de peso significativamente superiores (R <_ 0,01) quando comparadas à ração contendo concentrado de vinhaça, não ocorrendo diferenças significativas entre as duas primeiras, nem mesmo ao nível de 5% pelo teste de Tukey. Conclui-se que a levedura seca pode substituir totalmente o farelo de algodão em rações completas para confinamento contendo bagaço de cana auto-hidrolisado, devendo-se, entretanto, considerar os aspectos econômicos dessa substituição.

Efeito de bicarbonato de sódio, feno e bagaço "in natura" sobre a digestibilidade e o desempenho de zebuínos em crescimento alimentados com bagaço de cana auto-hidrolisado

O bagaço de cana-de-açúcar "in natura" (BIN) associado ou não ao bicarbonato de sódio foi testado como substituto do feno de gramínea como fonte de fibra longa para rações de ruminantes balanceadas com altas proporções de bagaço auto-hidrolisado (BAH). A ração básica (I) continha 54% BAH; 10% milho grão; 25% farelo de algodão; 8% feno de gramínea; 0,9% calcáreo; 0,5% uréia; e 1,5% premix mineral, base seca. As rações II e III continham BIN e BIN mais bicarbonato de sódio (1,1%, base seca) respectivamente em substituição ao feno de gramínea da ração I. Foram usados bovinos Nelore machos não castrados e fêmeas (18 de cada sexo) em crescimento com médias iniciais de peso vivo e idade de 199 kg e 11 meses. O delineamento estatístico usado foi um fatorial com 3 rações e dois sexos, com dois animais por parcela. O período de adaptação foi de 15 dias e o experimental de 87 dias. Os dados para GPV (kg/dia); ingestão de MS (% PV); conversão alimentar (kg MS/Kg GPV); e pH fecal foram de: 0,909; 2,79; 7,41; e 6,46 para a ração I; 0,867; 2,65; 7,24; e 6,57 para a ração II; e 1,019; 2,88; 7,03 e 6,73 para a ração III. A ração III foi superior rações I e II para ganho de peso (P < 0,05), e apresentou um pH fecal maior do que o da ração I (P < 0,05). Os machos foram superiores às fêmeas em ganho de peso (1,044 vs 0,820; P < 0,01) e conversão alimentar (6,7vs7,7kg MS/Kg GPV; P < 0,01). Foi observada uma correlação negativa signi ficativa (P < 0,05) entre conversão alimentar e pH fecal (r =-0,50). Os elevados níveis de consumo (2,8% PV), o baixo pH do BAH (2,9 a 3,4), e a aparente baixa atividade de ruminação observados sugerem que o pH, a nível de rume e de trato digestivo inferior, é um fator limitante em dietas com altas proporções de BAH.