Modélisation pharmacocinétique en imagerie par résonance magnétique et en tomographie d’émission par positrons appliquée à un modèle de glioblastome chez le rat

Résumé : En imagerie médicale, il est courant d’associer plusieurs modalités afin de tirer profit des renseignements complémentaires qu’elles fournissent. Par exemple, la tomographie d’émission par positrons (TEP) peut être combinée à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour obtenir à la fois des renseignements sur les processus biologiques et sur l’anatomie du sujet. Le but de ce projet est d’explorer les synergies entre l’IRM et la TEP dans le cadre d’analyses pharmacocinétiques. Plus spécifiquement, d’exploiter la haute résolution spatiale et les renseignements sur la perfusion et la perméabilité vasculaire fournis par l’IRM dynamique avec agent de contraste afin de mieux évaluer ces mêmes paramètres pour un radiotraceur TEP injecté peu de temps après. L’évaluation précise des paramètres de perfusion du radiotraceur devrait permettre de mieux quantifier le métabolisme et de distinguer l’accumulation spécifique et non spécifique. Les travaux ont porté sur deux radiotraceurs de TEP (18F-fluorodésoxyglucose [FDG] et 18F-fluoroéthyle-tyrosine [FET]) ainsi que sur un agent de contraste d’IRM (acide gadopentétique [Gd DTPA]) dans un modèle de glioblastome chez le rat. Les images ont été acquises séquentiellement, en IRM, puis en TEP, et des prélèvements sanguins ont été effectués afin d’obtenir une fonction d’entrée artérielle (AIF) pour chaque molécule. Par la suite, les images obtenues avec chaque modalité ont été recalées et l’analyse pharmacocinétique a été effectuée par régions d’intérêt (ROI) et par voxel. Pour le FDG, un modèle irréversible à 3 compartiments (2 tissus) a été utilisé conformément à la littérature. Pour la FET, il a été déterminé qu’un modèle irréversible à 2 tissus pouvait être appliqué au cerveau et à la tumeur, alors qu’un modèle réversible à 2 tissus convenait aux muscles. La possibilité d’effectuer une conversion d’AIF (sanguine ou dérivée de l’image) entre le Gd DTPA et la FET, ou vice versa, a aussi été étudiée et s’est avérée faisable dans le cas des AIF sanguines obtenues à partir de l’artère caudale, comme c’est le cas pour le FDG. Finalement, l’analyse pharmacocinétique combinée IRM et TEP a relevé un lien entre la perfusion du Gd-DTPA et du FDG, ou de la FET, pour les muscles, mais elle a démontré des disparités importantes dans la tumeur. Ces résultats soulignent la complexité du microenvironnement tumoral (p. ex. coexistence de divers modes de transport pour une même molécule) et les nombreux défis rencontrées lors de sa caractérisation chez le petit animal.

Caractérisation clinique et par la tomographie d’émission par positrons quantitative du trouble de l’acquisition de la coordination

Résumé : Le trouble de l’acquisition de la coordination (TAC), d’étiologie encore indéterminée, est une anomalie neurologique affectant environ 6% des enfants de l'âge scolaire. Le TAC se manifeste essentiellement par un déficit au niveau des exécutions motrices. Le présent travail de recherche comporte deux volets portant sur le TAC. Premièrement, une étude clinique sur 129 sujets âgés de 4 à 18 ans a permis de classifier les caractéristiques du TAC en sous-groupes cliniques. Trente-trois caractéristiques du TAC, les plus fréquemment rapportées dans la littérature, ont été recensées chez nos sujets. L'application d'évaluations statistiques a permis de faire ressortir trois classes essentielles. Le deuxième volet consistait à identifier les régions cérébrales impliquées dans une tâche motrice à l'aide de l'imagerie par la tomographie d'émission par positrons (TEP). Deux sujets avec TAC et deux sujets normaux ont été étudiés en deux séances d'imagerie TEP dont l'une au repos et l'autre en tapotant du pouce sur les doigts de la main gauche non-dominante. Les analyses du premier volet ont montré, entre autres, que le TAC touchait 3.17 garçons pour une fille, que tous les sujets étaient lents, que 47% des sujets étaient gauchers ou ambidextres alors que seulement 10% sont gauchers dans la population générale, que 26% avaient une dyspraxie verbale, et que 83% avaient été diagnostiqués anxieux. Les sujets ont été classés en trois sous-groupes: 1- maladroits et autres caractéristiques, sans problème de langage; 2- trouble de l’estime de soi et relation avec les pairs; 3- difficulté de langage. En imagerie, les structures cérébrales ont été classées selon leur captation du 18F-fluorodesoxyglucose (FDG) dans les hémisphères droit et gauche, avant et après l'activation, et en comparaison avec les sujets normaux. Trois types de structures cérébrales sont ressortis avec les statistiques: des structures activées, celles relativement non sollicitées et des structures désactivées. Il y avait plus de variations dans la captation du FDG chez les sujets avec TAC que chez les normaux. En conclusion, la caractérisation des sujets avec TAC par le diagnostic clinique et par l'imagerie peut procurer un plan de thérapie adéquat et ciblé étant donné que le TAC a un large spectre et pourrait coexister avec d'autres déficits cérébraux.

Optimisation de l’extraction de lumière de scintillation dans les matrices de détecteurs pixellisés pour des applications en tomographie d’émission par positrons (TEP) et en tomodensitométrie (TDM)

Résumé : Les performances de détecteurs à scintillation, composés d’un cristal scintillateur couplé à un photodétecteur, dépendent de façon critique de l’efficacité de la collecte et de l’extraction des photons de scintillation du cristal vers le capteur. Dans les systèmes d’imagerie hautement pixellisés (e.g. TEP, TDM), les scintillateurs doivent être arrangés en matrices compactes avec des facteurs de forme défavorables pour le transport des photons, au détriment des performances du détecteur. Le but du projet est d’optimiser les performances de ces détecteurs pixels par l'identification des sources de pertes de lumière liées aux caractéristiques spectrales, spatiales et angulaires des photons de scintillation incidents sur les faces des scintillateurs. De telles informations acquises par simulation Monte Carlo permettent une pondération adéquate pour l'évaluation de gains atteignables par des méthodes de structuration du scintillateur visant à une extraction de lumière améliorée vers le photodétecteur. Un plan factoriel a permis d'évaluer la magnitude de paramètres affectant la collecte de lumière, notamment l'absorption des matériaux adhésifs assurant l'intégrité matricielle des cristaux ainsi que la performance optique de réflecteurs, tous deux ayant un impact considérable sur le rendement lumineux. D'ailleurs, un réflecteur abondamment utilisé en raison de ses performances optiques exceptionnelles a été caractérisé dans des conditions davantage réalistes par rapport à une immersion dans l'air, où sa réflectivité est toujours rapportée. Une importante perte de réflectivité lorsqu'il est inséré au sein de matrices de scintillateurs a été mise en évidence par simulations puis confirmée expérimentalement. Ceci explique donc les hauts taux de diaphonie observés en plus d'ouvrir la voie à des méthodes d'assemblage en matrices limitant ou tirant profit, selon les applications, de cette transparence insoupçonnée.

Développement d’outils moléculaires pour la tomographie d’émission par positrons

Résumé : L’imagerie TEP est une modalité puissante qui permet de suivre d’infimes concentrations de traceurs marqués pour la détection de cancers et d’autres pathologies. Il y a actuellement un intérêt croissant pour le développement de peptides comme outils diagnostiques et de traitement en oncologie. Cet intérêt se justifie entre autres par le fait que les peptides sont tolérants à la présence de chélateurs bifonctionnels ou de groupements prosthétiques pour le marquage avec divers radiométaux (64Cu, T1/2 = 12,7 h, 68Ga, T1/2 = 68 min, etc.) ou le 18F (T1/2 = 109,8 min) sans perte de leur activité biologique. L’objectif des travaux rapportés dans ce document était de développer des outils moléculaires innovateurs et efficaces qui facilitent le marquage de peptides pour l’imagerie TEP. Il s’agit spécifiquement d’un chélateur bifonctionnel et d’une méthode de conjugaison rapide et sélective de groupe prosthétique. Sur un volet, un chélateur bifonctionnel analogue de la lysine avec des ligands méthylhydroxamates a été synthétisé en solution par double bisalkylation. Les résultats préliminaires indiquent une faible chélation avec le Cu(II), mais sont à poursuivre avec les 68Ga et 89Zr. Pour le second volet de radiomarquage au 18F, les procédures synthétiques ont été optimisées en deux étapes, soient le marquage du groupe prothétique et sa conjugaison au peptide. Tout d’abord, des conditions de marquage par une réaction de SNAr en présence de 18F- ont été développées pour donner le groupe prosthétique 18F-thioester nécessaire à la conjugaison. Par la suite, sa conjugaison au peptide par la réaction de ligation chémosélective, ce qui implique trois étapes 1) une transthioestérification favorisée entre les groupements thioester et thiol des segments de peptides; 2) un réarrangement irréversible de l’intermédiaire thioester en N-(oxyalkyl)amide, suivi; 3) du clivage de l’auxiliaire. Par les présents travaux, il a été prouvé que la nouvelle méthodologie en un seul pot réactionnel accélère la réaction et permet le marquage au 18F de peptides non protégés, limitant ainsi les réactions secondaires et le nombre d’étapes après le marquage des peptides. La conjugaison du groupe prothétique à un composé et un peptide modèle se produit en 26-55 min comparativement aux 48 h des conditions originales rapportées. La méthode proposée permet également le marquage de peptides non protégés. Dans le futur, le chélateur bifonctionnel et le groupe prothétique seront conjugués à différents dérivés peptidiques ciblant des récepteurs impliqués dans le cancer et des tests de compétition, de saturation, de biodistribution et d’imagerie µTEP seront effectués.

Cáncer gástrico en pacientes de Méderi – Hospital Universitario Mayor entre los años 2011 - 2014

Introducción: El cáncer gástrico es uno de los más frecuentes a nivel mundial y Colombia se sitúa entre los países de mayor incidencia en este tipo de patología. Objetivo: Describir las características epidemiológicas, clínicas, el tratamiento administrado y los desenlaces inmediatos de los pacientes con diagnóstico de cáncer gástrico atendidos en el Hospital Universitario Mayor de Bogotá entre los años 2011 y 2014. Metodología: Se realizó un estudio observacional descriptivo con diagnóstico de cáncer gástrico. Se realizaron análisis univariados por medio de proporciones para las variables cualitativas y medidas de tendencia central para las variables cuantitativas según la distribución. Resultados: Un total de 189 pacientes fueron analizados. El dolor fue el síntoma más frecuente en los pacientes (30.7%) y el principal signo encontrado fue una masa palpable en abdomen (9,5%). Los pacientes fueron sometidos a diferentes abordajes terapéuticos, la mayoría recibieron manejo paliativo no quirúrgico (52.9%) y la opción quirúrgica más usada en los pacientes fue la gastrectomía total (20.6%), y la subtotal (16,4) seguidas de quimioterapia y/o radiación perioperatoria. Los pacientes que sobrevivieron a los 2 años fueron 7,4% del total. Conclusiones: El registro de los pacientes con cáncer gástrico es bueno en el Méderi-Hospital Universitario Mayor es bueno y permite caracterizar los pacientes, la presentación de la patología y los resultados del tratamiento que concuerdan con los presentados en contextos similares en la literatura.

Prediction Nomogram for 68Ga-PSMA-11 PET/CT in different clinical settings of PSA failure after radical treatment for Prostate Cancer

Objective The objective of this study was to develop a clinical nomogram to predict gallium-68 prostate-specific membrane antigen positron emission tomography/computed tomography (68Ga-PSMA-11-PET/CT) positivity in different clinical settings of PSA failure. Materials and methods Seven hundred three (n = 703) prostate cancer (PCa) patients with confirmed PSA failure after radical therapy were enrolled. Patients were stratified according to different clinical settings (first-time biochemical recurrence [BCR]: group 1; BCR after salvage therapy: group 2; biochemical persistence after radical prostatectomy [BCP]: group 3; advanced stage PCa before second-line systemic therapies: group 4). First, we assessed 68Ga-PSMA-11-PET/CT positivity rate. Second, multivariable logistic regression analyses were used to determine predictors of positive scan. Third, regression-based coefficients were used to develop a nomogram predicting positive 68Ga-PSMA-11-PET/CT result and 200 bootstrap resamples were used for internal validation. Fourth, receiver operating characteristic (ROC) analysis was used to identify the most informative nomogram’s derived cut-off. Decision curve analysis (DCA) was implemented to quantify nomogram’s clinical benefit. Results 68Ga-PSMA-11-PET/CT overall positivity rate was 51.2%, while it was 40.3% in group 1, 54% in group 2, 60.5% in group 3, and 86.9% in group 4 (p < 0.001). At multivariable analyses, ISUP grade, PSA, PSA doubling time, and clinical setting were independent predictors of a positive scan (all p ≤ 0.04). A nomogram based on covariates included in the multivariate model demonstrated a bootstrap-corrected accuracy of 82%. The nomogram-derived best cut-off value was 40%. In DCA, the nomogram revealed clinical net benefit of > 10%. Conclusions This novel nomogram proved its good accuracy in predicting a positive scan, with values ≥ 40% providing the most informative cut-off in counselling patients to 68Ga-PSMA-11-PET/CT. This tool might be important as a guide to clinicians in the best use of PSMA-based PET imaging.

Tumor burden as assessed by 18 F FDG PET scan as predictive biomarker for immune checkpoint blockers in advanced NSCLC - a multi centric study

Introduction Only a proportion of patients with advanced NSCLC benefit from Immune checkpoint blockers (ICBs). No biomarker is validated to choose between ICBs monotherapy or in combination with chemotherapy (Chemo-ICB) when PD-L1 expression is above 50%. The aim of the present study is to validate the biomarker validity of total Metabolic Tumor Volume (tMTV) as assessed by 2-deoxy-2-[18F]fluoro-d-glucose positron emission tomography ([18F]FDG-PET) Material and methods This is a multicentric retrospective study. Patients with advanced NSCLC treated with ICBs, chemotherapy plus ICBs and chemotherapy were enrolled in 12 institutions from 4 countries. Inclusion criteria was a positive PET scan performed within 42 days from treatment start. TMTV was analyzed at each center based on a 42% SUVmax threshold. High tMTV was defined ad tMTV>median Results 493 patients were included, 163 treated with ICBs alone, 236 with chemo-ICBs and 94 with CT. No correlation was found between PD-L1 expression and tMTV. Median PFS for patients with high tMTV (100.1 cm3) was 3.26 months (95% CI 1.94–6.38) vs 14.70 (95% CI 11.51–22.59) for those with low tMTV (p=0.0005). Similarly median OS for pts with high tMTV was 11.4 months (95% CI 8.42 – 19.1) vs 33.1 months for those with low tMTV (95% CI 22.59 – NA), p .00067. In chemo-ICBs treated patients no correlation was found for OS (p = 0.11) and a borderline correlation was found for PFS (p=0.059). Patients with high tMTV and PD-L1 ≥ 50% had a better PFS when treated with combination of chemotherapy and ICBs respect to ICBs alone, with 3.26 months (95% CI 1.94 – 5.79) for ICBs vs 11.94 (95% CI 5.75 – NA) for Chemo ICBs (p = 0.043). Conclusion tMTV is predictive of ICBs benefit, not to CT benefit. tMTV can help to select the best upfront strategy in patients with high tMTV.

Toxicological effects related to a novel heated tobacco product

The tobacco epidemic is a public health burden. Nicotine-Delivery-Systems(NDS) are devices designed to help people replace conventional cigarette(CC) and among these devices we find electronic cigarettes(e-cig), which are classified as Electronic-NDS(ENDS). E-cigs use different technologies to vaporize a liquid or to heat the tobacco avoiding the combustion phenomenon(IQOS). The US Food and Drug Administration(FDA) has labelled IQOS as modified risk tobacco products(MRTPs), indirectly encouraging the perception of safety in the consumers, but IQOS smoke, although to a lesser extent than conventional, still presents a great deal of harmful or potentially harmful compounds. My PhD thesis aims to study the toxic effects related to IQOS exposure. I sought to answer the question of whether the toxic compounds released by IQOS, albeit in reduced concentrations, could lead to genotoxicity and damage to the airways and liver in vivo. At the University of Nottingham, I have investigated in vitro the effects generated by the IQOS, e-cigs and CC exposure on PBMCs and human lung epithelial cell line. Finally, at University of Milano–Bicocca, I have developed a in vivo Positron Emission computed Tomography(PET) imaging procedure meant to be applied to the monitoring of ENDS toxicity, particularly in the brain. These results indicate that IQOS is not a low-risk product in vivo, for primary target organs but also for secondary organs, although we have observed a small impact in vitro. Labelling as MRTP may mislead consumers who interpret “a lower level of toxic compounds” as an indication of “harmlessness” when there is a health risk for users. In the last part, I set up a methodology for studying temporal fluctuations of regional brain metabolism and connectivity derived from mice of different ages allowing researchers to obtain normative values in investigations of the efficacy or toxicity of substances at the functional level of the CNS.

Diffusive models and chaos indicators for non-linear betatron motion in circular hadron accelerators

Understanding the complex dynamics of beam-halo formation and evolution in circular particle accelerators is crucial for the design of current and future rings, particularly those utilizing superconducting magnets such as the CERN Large Hadron Collider (LHC), its luminosity upgrade HL-LHC, and the proposed Future Circular Hadron Collider (FCC-hh). A recent diffusive framework, which describes the evolution of the beam distribution by means of a Fokker-Planck equation, with diffusion coefficient derived from the Nekhoroshev theorem, has been proposed to describe the long-term behaviour of beam dynamics and particle losses. In this thesis, we discuss the theoretical foundations of this framework, and propose the implementation of an original measurement protocol based on collimator scans in view of measuring the Nekhoroshev-like diffusive coefficient by means of beam loss data. The available LHC collimator scan data, unfortunately collected without the proposed measurement protocol, have been successfully analysed using the proposed framework. This approach is also applied to datasets from detailed measurements of the impact on the beam losses of so-called long-range beam-beam compensators also at the LHC. Furthermore, dynamic indicators have been studied as a tool for exploring the phase-space properties of realistic accelerator lattices in single-particle tracking simulations. By first examining the classification performance of known and new indicators in detecting the chaotic character of initial conditions for a modulated Hénon map and then applying this knowledge to study the properties of realistic accelerator lattices, we tried to identify a connection between the presence of chaotic regions in the phase space and Nekhoroshev-like diffusive behaviour, providing new tools to the accelerator physics community.

Combining molecular alterations and functional imaging in metastatic castration resistant prostate cancer treated with taxanes

The treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) is currently characterized by several drugs with different mechanisms of action, such as new generation hormonal agents (abiraterone, enzalutamide), chemotherapy (docetaxel, cabazitaxel), PARP inhibitors (olaparib) and radiometabolic therapies (radium-223, LuPSMA). There is an urgent need to identify biomarkers to guide personalized therapy in mCRPC. In recent years, the status of androgen receptor (AR) gene detected in liquid biopsy has been associated with outcomes in patients treated with abiraterone or enzalutamide. More recently, plasma tumor DNA (ptDNA) and its changes during treatment have been identified as early indicators of response to anticancer treatments. Recent works also suggested a potential role of tumor-related metabolic parameters of 18Fluoro-Choline Positron Emission Tomography (F18CH-PET)-computed tomography (CT) as a prognostic tool in mCRCP. Other clinical features, such as the presence of visceral metastases, have been correlated with outcome in mCRPC patients. Recent studies conducted by our research group have designed and validated a prognostic model based on the combination of molecular characteristics (ptDNA levels), metabolic features found in basal FCH PET scans (metabolic tumor volume values, MTV), clinical parameters (absence or presence of visceral metastases), and laboratory tests (serum lactate dehydrogenase levels, LDH). Within this PhD project, 30 patients affected by mCRPC, pre-treated with abiraterone or enzalutamide, candidate for taxane-based treatments (docetaxel or cabazitaxel), have been prospectively evaluated. The prognostic model previously described was applied to this population, to interrogate its prognostic power in a more advanced cohort of patients, resulting in a further external validation of the tool.

Dynamic and quasistatic trajectories in quasifission reactions and particle emission

We show that the quasifission paths predicted by the one-body dissipation dynamics, in the slowest phase of a binary reaction, follow a quasistatic path, which represents a sequence of states of thermal equilibrium at a fixed value of the deformation coordinate. This establishes the use of the statistical particle-evaporation model in the case of dynamical time-evolving systems. Pre- and post-scission multiplicities of neutrons and total multiplicities of protons and α particles in fission reactions of 63Cu+92Mo, 60Ni+100Mo, 63Cu+100Mo at 10 MeV/u and 20Ne+144,148,154Sm at 20 MeV/u are reproduced reasonably well with statistical model calculations performed along dynamic trajectories whose slow stage (from the most compact configuration up to the point where the neck starts to develop) lasts some 35×10−21 s.

Integrating features for man-made target tracking from FLIR image sequence using particle filter

A new man-made target tracking algorithm integrating features from (Forward Looking InfraRed) image sequence is presented based on particle filter. Firstly, a multiscale fractal feature is used to enhance targets in FLIR images. Secondly, the gray space feature is defined by Bhattacharyya distance between intensity histograms of the reference target and a sample target from MFF (Multi-scale Fractal Feature) image. Thirdly, the motion feature is obtained by differencing between two MFF images. Fourthly, a fusion coefficient can be automatically obtained by online feature selection method for features integrating based on fuzzy logic. Finally, a particle filtering framework is developed to fulfill the target tracking. Experimental results have shown that the proposed algorithm can accurately track weak or small man-made target in FLIR images with complicated background. The algorithm is effective, robust and satisfied to real time tracking.

State estimation using the particle filter with mode tracking

A particle filter is a data assimilation scheme that employs a fully nonlinear, non-Gaussian analysis step. Unfortunately as the size of the state grows the number of ensemble members required for the particle filter to converge to the true solution increases exponentially. To overcome this Vaswani [Vaswani N. 2008. IEEE Trans Signal Process 56:4583–97] proposed a new method known as mode tracking to improve the efficiency of the particle filter. When mode tracking, the state is split into two subspaces. One subspace is forecast using the particle filter, the other is treated so that its values are set equal to the mode of the marginal pdf. There are many ways to split the state. One hypothesis is that the best results should be obtained from the particle filter with mode tracking when we mode track the maximum number of unimodal dimensions. The aim of this paper is to test this hypothesis using the three dimensional stochastic Lorenz equations with direct observations. It is found that mode tracking the maximum number of unimodal dimensions does not always provide the best result. The best choice of states to mode track depends on the number of particles used and the accuracy and frequency of the observations.

Mice and larvae tracking using a particle filter with an auto-adjustable observation model

This paper proposes a novel way to combine different observation models in a particle filter framework. This, so called, auto-adjustable observation model, enhance the particle filter accuracy when the tracked objects overlap without infringing a great runtime penalty to the whole tracking system. The approach has been tested under two important real world situations related to animal behavior: mice and larvae tracking. The proposal was compared to some state-of-art approaches and the results show, under the datasets tested, that a good trade-off between accuracy and runtime can be achieved using an auto-adjustable observation model. (C) 2009 Elsevier B.V. All rights reserved.

Comparing Particle Emission Scenarios in Hydrodynamics: Continuous Emission vs. Freeze-out

The usual particle emission scenario used in hydrodynamics presupposes that particles instantaneously stop interacting (freeze-out) once they reach some three dimensional surface. Another formalism has been developed recently where particle emission occurs continuously during the whole expansion of thermalized matter. Here we compare both mechanisms in a simplified hydrodynamical framework and show that they lead to a drastically different interpretation of data.