Efficacy of enzyme replacement therapy in Fabry disease.

Enzyme replacement therapy has recently been introduced to treat Fabry disease, a rare X-linked lysosomal storage disorder. The disease occurs due to deficient activity of alpha-galactosidase A, leading to progressive accumulation of globotriaosylceramide in multiple organs and tissues. Renal, cardiac and cerebrovascular manifestations of the disease result in premature death in both hemizygous males and heterozygous females. This paper outlines the clinical signs, symptoms and diagnosis of Fabry disease, and the development of the two available enzyme replacement therapies -- agalsidase alfa and agalsidase beta. Agalsidase alfa and agalsidase beta are produced in a human cell line and in Chinese hamster ovary cells, respectively, resulting in products with the same amino acid sequence as the native human enzyme, but with different patterns of glycosylation. Correct post-translational glycosylation is important in terms of the pharmacokinetics, biodistribution, clinical efficacy and tolerability of genetically engineered protein therapeutics. Differences in glycosylation, which may affect immunogenicity and mannose-6-phosphate receptor-mediated cellular internalisation of administered enzyme, possibly account for the differences in dosing, clinical effects and safety profiles reported for agalsidase alfa and agalsidase beta.

O método da análise documental: seu uso numa pesquisa historiográfica

Com o intuito de contribuir para a utilização de análise documental em pesquisa, este texto apresenta o processo de uma investigação que objetivou compreender as relações entre psicologia e educação, no contexto sócio-histórico brasileiro, entre as décadas de 50 e 80. Partindo de uma autora cuja relevância na história recente se deve, especialmente, à criação de uma proposta de alfabetização, o Programa Alfa, foram pesquisadas as intersecções entre produção teórica da psicologia e atividade prática em educação. São descritos os instrumentos e meios de realização da análise de conteúdo, apontando o percurso em que as decisões foram sendo tomadas quanto às técnicas de manuseio dos documentos: desde a organização e classificação do material até a elaboração das categorias de análise. A perspectiva historiográfica adotada nesse estudo procurou superar a dicotomia entre as abordagens internalista e externalista da história das ciências, propiciando compreender o âmbito sócio-histórico em que se constituiu a referida produção científica.

Implication des protéines des gouttelettes lipidiques dans la résistance a l'insuline hépatique. [Involvement of protein lipid droplets in the resistance to hepatic insulin.]

Introduction : La prévalence des maladies stéatosiques non alcooliques du foie augmente de manière exponentielle dans les pays industrialisés. Le développement de ces maladies se traduit par une stéatose hépatique fréquemment associée à une résistance à l'insuline. Cette résistance a pu être expliquée par l'accumulation intra-hépatocytaire de lipides intermédiaires tels que Céramides et Diacylglycérols. Cependant, notre modèle animal de stéatose hépatique, les souris invalidées pour la protéine hépatique « Microsomal Triglyceride Transfert Protein » (Mttp Δ / Δ), ne développent pas de résistance à l'insuline, malgré une augmentation de ces lipides intermédiaires. Ceci suggère la présence d'un autre mécanisme induisant la résistance à l'insuline. Matériels et méthodes : L'analyse Microarray du foie des souris Mttp Δ / Δ a montré une forte up-régulation des gènes « Cell-death Inducing DFFA-like Effector C (cidec) », « Lipid Storage Droplet Protein 5 (lsdp5) » et « Bernardinelli-Seip Congenital Lipodystrophy 2 Homolog (seipin) » dans le foie des souris Mttp Δ / Δ. Ces gènes ont été récemment identifiés comme codant pour des protéines structurelles des gouttelettes lipidiques. Nous avons testé si ces gènes jouaient un rôle important dans le développement de la stéatose hépatique, ainsi que de la résistance à l'insuline. Résultats : Nous avons démontré que ces gènes sont fortement augmentés dans d'autres modèles de souris stéatosées tels que ceux présentant une sur-expression de ChREBP. Dans les hépatocytes murins (AML12 :Alfa Mouse Liver 12), l'invalidation de cidec et/ou seipin semble diminuer la phosphorylation d'AKT après stimulation à l'insuline, suggérant une résistance à l'insuline. Chez l'homme, l'expression de ces gènes est augmentée dans le foie de patients obèses avec stéatose hépatique. De manière intéressante, cette augmentation est atténuée chez les patients avec résistance à l'insuline. Conclusion : Ces données suggèrent que ces protéines des gouttelettes lipidiques augmentent au cours du développement de la stéatose hépatique et que cette augmentation protège contre la résistance à l'insuline.

Informe Nacional. Políticas de cohesión y equidad de la educación superior en España

Programa Alfa de la Unión Europea para América Latina. Programa Marco Interuniversitario para la política de equidad y cohesión social en la Educación Superior. Red RIAPE 3. 2011. EuropeAid/129877/C/ACT/Multi

Avaliação de parâmetros hidráulicos para modelos de distribuição de água no solo sob gotejamento

As soluções analíticas de distribuição de água para ponto fonte e regime de fluxo não- permanente são dependentes de parâmetros de solos considerados constantes em suas deduções. Erros na determinação desses parâmetros implicam insucesso dessas soluções. Este trabalho teve por objetivo avaliar o comportamento dos parâmetros alfada equação de Gardner k(h) = Ks ealfah e o parâmetro de linearização k = dK(teta)/dteta em diferentes posições do bulbo molhado, considerando os processos de infiltração isolado e seguido de redistribuição de água, à semelhança de um ciclo de irrigação. Dados de potencial matricial foram coletados em diversas posições do bulbo molhado em duas situações:(i) início da irrigação até atingir regime permanente em todo o bulbo molhado (infiltração); e (ii) durante dois ciclos de irrigação envolvendo infiltração e redistribuição de água. Os resultados mostraram que os parâmetros alfa e k variaram nas posições do bulbo molhado em relação ao gotejador, de acordo com o regime de umidade a que tais posições estiveram sujeitas. A obtenção desses parâmetros pelo método inverso requer testes que considerem as fases de infiltração e redistribuição em pelo menos dois ciclos de irrigação.

TAMANHO AMOSTRAL ENVOLVENDO MÚLTIPLOS CARACTERES: UMA APLICAÇÃO À DIGESTIBILIDADE EM BOVINOS

O objetivo deste trabalho foi estimar o tamanho amostral mínimo (n) para comparar tratamentos em experimentos de consumo e de digestibilidade com bovinos, envolvendo múltiplos caracteres. Foram utilizados dados de digestibilidade de 72 novilhas com média de 18 meses de idade e 250 kg de peso. O experimento foi realizado na Embrapa-Centro de Pesquisa de Pecuária do Sudeste, São Carlos, SP, de 1988 a 1989, em delineamento inteiramente casualizado, com nove tratamentos organizados em esquema fatorial 3 x 3 (três grupos genéticos: Canchim, ½ Canchim + ½ Nelore e Nelore, e três níveis de proteína bruta: 6, 10 e 13%, com oito repetições cada, sendo a unidade experimental a novilha). Foram analisados consumo de ração (g/kg0,75) por quilograma de peso metabólico, energia digestível, nitrogênio retido (NR), NR (mg/kg0,75) e digestibilidades da matéria seca, proteína bruta, fibra em detergente neutro e fibra em detergente ácido. O valor mínimo de n, que permite detectar diferenças significativas (delta) entre vetores de médias de tratamentos, foi obtido por meio de um programa SAS (Statistical Analysis System), considerando modelo de distribuição normal t-variada, média zero e matriz de covariância sigma, estatística T² de Hotelling, distribuição F com parâmetro de não centralidade (d²D), erros do tipo I (alfa), poder do teste (1 beta) e delta. O valor de n variou de 6 a 47, sendo mais influenciado por alteração nos valores de delta, do que nos valores de alfa e poder do teste.

Método para estimar o tamanho amostral em análises de medidas repetidas

O objetivo do trabalho foi avaliar um método para estimar o número de indivíduos (n) a ser utilizado em experimentos que envolvam análises multivariadas de medidas repetidas no tempo, avaliadas sobre a mesma unidade experimental. O método foi testado com dados de produção de leite com 10 controles mensais (t = 1, 2, ... , 10) ou condições de avaliação de vacas da raça Holandesa. As estimativas de n foram obtidas por meio de um programa desenvolvido no Statistical Analysis System (SAS), considerando distribuição normal t variada, vetor de média zero e matriz de covariância sigma, estatística T² de Hotelling e distribuição F com parâmetro de não-centralidade delta²delta. A ligação dos dados observados com o método é feita por meio da matriz de variância-covariância. Para t > 2 condições de avaliação, o método estima o valor de n que permite detectar diferença mínima significativa (delta) entre médias de condições de avaliação, considerando diferentes níveis de erros do tipo I (alfa), poder do teste F (1-beta) e delta. Para as 10 condições de avaliação consideradas, as estimativas de n variaram de 11 a 89, sendo mais influenciadas por variações na delta, seguidas de alfa e beta.

Informe Nacional. Políticas de cohesión y equidad de la educación superior en España

Programa Alfa de la Unión Europea para América Latina. Programa Marco Interuniversitario para la política de equidad y cohesión social en la Educación Superior. Red RIAPE 3. 2011. EuropeAid/129877/C/ACT/Multi

Informe Nacional. Políticas de cohesión y equidad de la educación superior en España

Programa Alfa de la Unión Europea para América Latina. Programa Marco Interuniversitario para la política de equidad y cohesión social en la Educación Superior. Red RIAPE 3. 2011. EuropeAid/129877/C/ACT/Multi

Rendimento e processo germinativo do grão na espiga de genótipos de trigo

O objetivo deste trabalho foi estudar o processo germinativo dos grãos na espiga, o rendimento de grãos, a adaptabilidade e a estabilidade em genótipos de trigo (Triticum aestivum L.) sensíveis às variações ambientais. Os experimentos foram instalados no Núcleo Experimental do Instituto Agronômico, em Campinas, SP, no período de 1996 a 1998. A germinação na espiga foi avaliada pelo método do "Falling Number", que consiste em determinar o nível de atividade da alfa-amilase nos grãos. A segunda e a terceira colheitas foram realizadas ao sete e quatorze dias após a primeira colheita. O atraso da colheita determinou redução no rendimento, notadamente na terceira colheita; os teores de alfa-amilase foram maiores também na terceira colheita, em virtude da degradação dos grãos expostos ao tempo. O genótipo IAC 289 apresentou adaptabilidade a ambientes favoráveis, mas apresentou suscetibilidade à ocorrência de germinação dos grãos na espiga. Os genótipos IAC 24, Mochis, IAC 370 e IAC 351 foram os mais resistentes à germinação dos grãos na espiga, apresentando baixa atividade de alfa-amilase.

Autophagosome maturation is impaired in Fabry disease.

Fabry disease is a lysosomal storage disorder (LSD) caused by a deficiency in alpha-galactosidase A. The disease is characterized by severe major organ involvement, but the pathologic mechanisms responsible have not been elucidated. Disruptions of autophagic processes have been reported for other LSDs, but have not yet been investigated in Fabry disease. Renal biopsies were obtained from five adult male Fabry disease patients before and after three years of enzyme replacement therapy (ERT) with agalsidase alfa. Vacuole accumulation was seen in renal biopsies from all patients compared with control biopsies. Decreases in the number of vacuoles were seen after three years of ERT primarily in renal endothelial cells and mesangial cells. Measurement of the levels of LC3, a specific autophagy marker, in cultured cells from Fabry patients revealed increased basal levels compared to cells from non-Fabry subjects and a larger increase in response to starvation than seen in non-Fabry cells. Starvation in the presence of protease inhibitors did not result in a significant increase in LC3 in Fabry cells, whereas a further increase in LC3 was observed in non-Fabry cells, an observation that is consistent with impaired autophagic flux in Fabry disease. Overexpression of LC3 mRNA in Fabry fibroblasts compared to control cells is consistent with an upregulation of autophagy. Furthermore, LC3 and p62/SQSTM1 (that binds to LC3) staining in renal tissues and in cultured fibroblasts from Fabry patients supports impairment of autophagic flux. These findings suggest that Fabry disease is linked to a deregulation of autophagy.

Recuperação de proteínas do soro de leite por meio de coacervação com polissacarídeo

O objetivo deste trabalho foi recuperar e fracionar as proteínas do soro de leite por meio da técnica de coacervação, utilizando o polissacarídeo carboximetilcelulose sódica (CMC). O soro de leite foi obtido da fabricação industrial do queijo tipo frescal. Foram estudados concentrações do polímero (0,1% a 0,9% CMC p/v) e valores de pH, a fim de se obter uma precipitação seletiva das proteínas do soro de leite, sendo as condições otimizadas para produção em piloto. Mediante ajuste gradual, foi possível obter, no pH 3, uma precipitação das proteínas totais (PT/CMC); no pH 4, da beta-lactoglobulina (beta-Lg/CMC) e, no pH 3,2, a maior proporção de alfa-lactoalbumina (alfa-La/CMC). Os coacervados foram separados, por aplicação de força centrífuga, e caracterizados em relação à composição centesimal e perfil eletroforético. O maior rendimento foi verificado no fracionamento da beta-lactoglobulina, com 86% de recuperação dessa classe de proteínas do soro desnatado. O coacervado beta-lactoglobulina-CMC (beta-Lg/CMC) apresenta maior conteúdo protéico, provavelmente em conseqüência da proporção estabelecida entre os hidrocolóides coacervados. O coacervado composto pela alfa-La/CMC apresentou menor conteúdo protéico e porcentagem de recuperação dessas proteínas presentes no soro.

Pharmacovigilance [Pharmacovigilance].

Main pharmacovigilance updates in 2011 are reviewed. Dronedarone: Serious cardio-vascular and hepatic adverse reactions for a questionable efficacy. Long-term proton pump inhibitors: A cause of hypomagnesemia. Bisphosphonates: A risk of atypical femoral fractures. Dasatinib: Cases of pulmonary arterial hypertension reported. Lenalidomide: A risk of second primary malignancies. Daptomycine: Cases of eosinophilic pneumonia reported. Tigecycline: Inferior to comparators. Drotrecogin alfa: Market withdrawal due to lack of efficacy. Nimesulide: More hepatotoxic than other NSAIDs. Topiramate: Evidence of teratogenicity (oral clefts). Valproate: Impaired cognitive development in addition to well-known teratogenicity. Antipsychotics in late pregnancy: A risk of neonatal complications.