Bayesian Adaptive Designs for Early Phase Clinical Trials

My dissertation focuses mainly on Bayesian adaptive designs for phase I and phase II clinical trials. It includes three specific topics: (1) proposing a novel two-dimensional dose-finding algorithm for biological agents, (2) developing Bayesian adaptive screening designs to provide more efficient and ethical clinical trials, and (3) incorporating missing late-onset responses to make an early stopping decision. Treating patients with novel biological agents is becoming a leading trend in oncology. Unlike cytotoxic agents, for which toxicity and efficacy monotonically increase with dose, biological agents may exhibit non-monotonic patterns in their dose-response relationships. Using a trial with two biological agents as an example, we propose a phase I/II trial design to identify the biologically optimal dose combination (BODC), which is defined as the dose combination of the two agents with the highest efficacy and tolerable toxicity. A change-point model is used to reflect the fact that the dose-toxicity surface of the combinational agents may plateau at higher dose levels, and a flexible logistic model is proposed to accommodate the possible non-monotonic pattern for the dose-efficacy relationship. During the trial, we continuously update the posterior estimates of toxicity and efficacy and assign patients to the most appropriate dose combination. We propose a novel dose-finding algorithm to encourage sufficient exploration of untried dose combinations in the two-dimensional space. Extensive simulation studies show that the proposed design has desirable operating characteristics in identifying the BODC under various patterns of dose-toxicity and dose-efficacy relationships. Trials of combination therapies for the treatment of cancer are playing an increasingly important role in the battle against this disease. To more efficiently handle the large number of combination therapies that must be tested, we propose a novel Bayesian phase II adaptive screening design to simultaneously select among possible treatment combinations involving multiple agents. Our design is based on formulating the selection procedure as a Bayesian hypothesis testing problem in which the superiority of each treatment combination is equated to a single hypothesis. During the trial conduct, we use the current values of the posterior probabilities of all hypotheses to adaptively allocate patients to treatment combinations. Simulation studies show that the proposed design substantially outperforms the conventional multi-arm balanced factorial trial design. The proposed design yields a significantly higher probability for selecting the best treatment while at the same time allocating substantially more patients to efficacious treatments. The proposed design is most appropriate for the trials combining multiple agents and screening out the efficacious combination to be further investigated. The proposed Bayesian adaptive phase II screening design substantially outperformed the conventional complete factorial design. Our design allocates more patients to better treatments while at the same time providing higher power to identify the best treatment at the end of the trial. Phase II trial studies usually are single-arm trials which are conducted to test the efficacy of experimental agents and decide whether agents are promising to be sent to phase III trials. Interim monitoring is employed to stop the trial early for futility to avoid assigning unacceptable number of patients to inferior treatments. We propose a Bayesian single-arm phase II design with continuous monitoring for estimating the response rate of the experimental drug. To address the issue of late-onset responses, we use a piece-wise exponential model to estimate the hazard function of time to response data and handle the missing responses using the multiple imputation approach. We evaluate the operating characteristics of the proposed method through extensive simulation studies. We show that the proposed method reduces the total length of the trial duration and yields desirable operating characteristics for different physician-specified lower bounds of response rate with different true response rates.

Detecting genetic and nutritional lung cancer risk factors related to folate metabolism using Bayesian generalized linear models

Complex diseases, such as cancer, are caused by various genetic and environmental factors, and their interactions. Joint analysis of these factors and their interactions would increase the power to detect risk factors but is statistically. Bayesian generalized linear models using student-t prior distributions on coefficients, is a novel method to simultaneously analyze genetic factors, environmental factors, and interactions. I performed simulation studies using three different disease models and demonstrated that the variable selection performance of Bayesian generalized linear models is comparable to that of Bayesian stochastic search variable selection, an improved method for variable selection when compared to standard methods. I further evaluated the variable selection performance of Bayesian generalized linear models using different numbers of candidate covariates and different sample sizes, and provided a guideline for required sample size to achieve a high power of variable selection using Bayesian generalize linear models, considering different scales of number of candidate covariates. ^ Polymorphisms in folate metabolism genes and nutritional factors have been previously associated with lung cancer risk. In this study, I simultaneously analyzed 115 tag SNPs in folate metabolism genes, 14 nutritional factors, and all possible genetic-nutritional interactions from 1239 lung cancer cases and 1692 controls using Bayesian generalized linear models stratified by never, former, and current smoking status. SNPs in MTRR were significantly associated with lung cancer risk across never, former, and current smokers. In never smokers, three SNPs in TYMS and three gene-nutrient interactions, including an interaction between SHMT1 and vitamin B12, an interaction between MTRR and total fat intake, and an interaction between MTR and alcohol use, were also identified as associated with lung cancer risk. These lung cancer risk factors are worthy of further investigation.^

Gentrificación liderada por el Estado y empresarialismo urbano en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires

A partir de la experiencia de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, el artículo reflexiona sobre la gentrificación como una estrategia de desarrollo urbano impulsada por diversos gobiernos locales de la región, en un contexto de difusión del empresarialismo urbano. En este marco, el Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires impulsó, desde 1990, un intenso proceso de transformación urbana en el área central y en los barrios del sudeste, generando un tipo particular de interrelación con el sector privado que promueve la gentrificación en barrios del sudeste de la ciudad. Como consecuencia, han emergido recurrentemente conflictos urbanos que se oponen al modelo de desarrollo urbano impulsado desde el GCABA y reivindican el derecho a la ciudad para las mayorías. No obstante, todos estos conflictos mantienen un elevado nivel de fragmentación y no han logrado hasta el momento articularse en un único movimiento social urbano, lo que va en detrimento de las capacidades para modificar la orientación de las políticas urbanas locales.

Clinamen : Entre libertad y determinismo en De Rerum Natura de Lucrecio

En el presente trabajo se trabaja principalmente en la noción de clinamen, el cual debe entenderse como una desviación azarosa que ocurre en el átomo. Lucrecio argumenta, siguiendo la tradición atomista que lo precede, que el fundamento ontológico de la realidad, es que toda la naturaleza está compuesta de átomos y vacío. El filósofo adhiere a una concepción esencialmente mecanicista del cosmos: el hecho de que el mundo no es una creación de los dioses, hace que la naturaleza sea una constante repetición de los hechos. El concepto de clinamen lleva a Lucrecio plantear, además, el problema del determinismo y la libertad: si todo movimiento es siempre una relación causal con un antes, ¿de dónde viene este poder independiente del destino, a través del cual nos movemos hacia donde la voluntad de cada uno conduce? En segundo lugar, si todos los movimientos de los átomos son inflexiblemente determinados, la capacidad humana para decidir y asumir la responsabilidad de su accionar no podrían explicarse

Reestructuración productiva y configuración territorial : Pequeña industria metalmecánica en la Ciudad de Córdoba 2002-2012

El desarrollo de esta investigación se conforma como la búsqueda de vinculaciones territoriales a escala urbana en la Ciudad de Córdoba frente a un proceso de carácter global, como es el de la reestructuración productiva. Este concreto real se aborda desde un caso, el de la pequeña industria metalmecánica, que por presencia histórica y peso en el producto bruto geográfico de la ciudad se constituye en uno de los sostenes de la economía urbana. El abordaje del proceso de reestructuración productiva se realiza desde el análisis de las prácticas de los agentes. Por un lado, las del gobierno como agente que regula las relaciones productivas a través de políticas públicas industriales en el marco de un régimen de acumulación capitalista, y por otro lado, las prácticas de las pequeñas industrias metalmecánicas como agentes que se desenvuelven en el procesos de producción en una dialéctica entre las tendencias de producción de reestructuración de escala global y un entorno inmediato de relaciones productivas con otros agentes, procesos de producción, marco regulatorio y políticas públicas. Esta dialéctica se materializa en el territorio y da lugar a una configuración territorial industrial a escala urbana, que no solo se explica por las prácticas de los agentes industriales sino además por el juego de otros agentes que producen territorio. En el período postconvertibilidad a partir del 2002, el crecimiento de las actividades productivas en su conjunto, imprimen una dinámica compleja de expansión urbana y de relaciones entre agentes de distintos sectores, con distintos intereses y poder de actuar en el campo. Aquí se avanza en comprender las dimensiones de la expansión urbana que inciden en la configuración territorial industrial. La configuración territorial como vínculo indisociable entre las prácticas de agentes (sistema de acciones) y la estructura productiva territorial (sistema de objetos) muta permanentemente en el contexto postconvertibilidad debido al intenso dinamismo que adquiere la actividad industrial, entre habitus construidos históricamente y nuevas prácticas, que se encuentran en tensión permanente. Este concreto real va conformando un campo socio económico que discurre entre viejas y nuevas prácticas y configura un territorio fragmentado y disociado. El trabajo parte de la consideración de las políticas públicas industriales y las prácticas específicas de los agentes de las pequeñas industrias para luego analizar a escala urbana la configuración territorial, en donde las dimensiones de la expansión urbana interactúan con la especificidad de las prácticas de los agentes analizados. El cambio paulatino en las políticas destinadas al sector industrial postconvertibilidad manifiesta una presencia cada vez más relevante de PyMEs. No obstante la inercia heredada del periodo anterior revela, en la gestión de las políticas industriales y las prácticas empresarias, un camino caracterizado por la desconfianza e incertidumbre de las pequeñas empresas

Reestructuración productiva y configuración territorial : Pequeña industria metalmecánica en la Ciudad de Córdoba 2002-2012

El desarrollo de esta investigación se conforma como la búsqueda de vinculaciones territoriales a escala urbana en la Ciudad de Córdoba frente a un proceso de carácter global, como es el de la reestructuración productiva. Este concreto real se aborda desde un caso, el de la pequeña industria metalmecánica, que por presencia histórica y peso en el producto bruto geográfico de la ciudad se constituye en uno de los sostenes de la economía urbana. El abordaje del proceso de reestructuración productiva se realiza desde el análisis de las prácticas de los agentes. Por un lado, las del gobierno como agente que regula las relaciones productivas a través de políticas públicas industriales en el marco de un régimen de acumulación capitalista, y por otro lado, las prácticas de las pequeñas industrias metalmecánicas como agentes que se desenvuelven en el procesos de producción en una dialéctica entre las tendencias de producción de reestructuración de escala global y un entorno inmediato de relaciones productivas con otros agentes, procesos de producción, marco regulatorio y políticas públicas. Esta dialéctica se materializa en el territorio y da lugar a una configuración territorial industrial a escala urbana, que no solo se explica por las prácticas de los agentes industriales sino además por el juego de otros agentes que producen territorio. En el período postconvertibilidad a partir del 2002, el crecimiento de las actividades productivas en su conjunto, imprimen una dinámica compleja de expansión urbana y de relaciones entre agentes de distintos sectores, con distintos intereses y poder de actuar en el campo. Aquí se avanza en comprender las dimensiones de la expansión urbana que inciden en la configuración territorial industrial. La configuración territorial como vínculo indisociable entre las prácticas de agentes (sistema de acciones) y la estructura productiva territorial (sistema de objetos) muta permanentemente en el contexto postconvertibilidad debido al intenso dinamismo que adquiere la actividad industrial, entre habitus construidos históricamente y nuevas prácticas, que se encuentran en tensión permanente. Este concreto real va conformando un campo socio económico que discurre entre viejas y nuevas prácticas y configura un territorio fragmentado y disociado. El trabajo parte de la consideración de las políticas públicas industriales y las prácticas específicas de los agentes de las pequeñas industrias para luego analizar a escala urbana la configuración territorial, en donde las dimensiones de la expansión urbana interactúan con la especificidad de las prácticas de los agentes analizados. El cambio paulatino en las políticas destinadas al sector industrial postconvertibilidad manifiesta una presencia cada vez más relevante de PyMEs. No obstante la inercia heredada del periodo anterior revela, en la gestión de las políticas industriales y las prácticas empresarias, un camino caracterizado por la desconfianza e incertidumbre de las pequeñas empresas

La construción del fraude y los partidos políticos en la Argentina de los años treinta

En este trabajo se reconstruye la trayectoria del régimen fraudulento durante el gobierno de Agustín Justo (1932-1938). Las acciones coercitivas desplegadas por los caudillos durante la jornada electoral fueron su rasgo más evidente, pero la instrumentación del fraude tuvo alcances más profundos. A lo largo de esta experiencia, el ejercicio abierto de la coerción sobre el principal partido opositor y el avasallamiento de los derechos de la ciudadanía fueron acompañados por la reorganización del Estado en un sentido que quebró la relación de equilibrio entre los poderes a través de la subordinación del Poder Judicial y el Legislativo a las directivas del elenco gobernante. En este texto se identifican las prácticas y las decisiones desplegadas por los partidos políticos del campo opositor y del oficialista en relación con este proceso.

Secret and power in social life

Secret and power constitute two fundamental instances of the social world. Secret takes care of the concealment of things and of social processes. Secret is also a power device. Power is the social capacity to do, create, not doing and stop from doing. Secret and power get mutual feedback. Power uses the secret to protect his potential, be it what may, to increment its operative strength. Secret uses the power to achieve its aims and proposals. Social sciences seem to ignore the huge explanatory capacity of these two interrelated concepts, and even more, their powerful intervention in societies.

Reestructuración productiva y configuración territorial : Pequeña industria metalmecánica en la Ciudad de Córdoba 2002-2012

El desarrollo de esta investigación se conforma como la búsqueda de vinculaciones territoriales a escala urbana en la Ciudad de Córdoba frente a un proceso de carácter global, como es el de la reestructuración productiva. Este concreto real se aborda desde un caso, el de la pequeña industria metalmecánica, que por presencia histórica y peso en el producto bruto geográfico de la ciudad se constituye en uno de los sostenes de la economía urbana. El abordaje del proceso de reestructuración productiva se realiza desde el análisis de las prácticas de los agentes. Por un lado, las del gobierno como agente que regula las relaciones productivas a través de políticas públicas industriales en el marco de un régimen de acumulación capitalista, y por otro lado, las prácticas de las pequeñas industrias metalmecánicas como agentes que se desenvuelven en el procesos de producción en una dialéctica entre las tendencias de producción de reestructuración de escala global y un entorno inmediato de relaciones productivas con otros agentes, procesos de producción, marco regulatorio y políticas públicas. Esta dialéctica se materializa en el territorio y da lugar a una configuración territorial industrial a escala urbana, que no solo se explica por las prácticas de los agentes industriales sino además por el juego de otros agentes que producen territorio. En el período postconvertibilidad a partir del 2002, el crecimiento de las actividades productivas en su conjunto, imprimen una dinámica compleja de expansión urbana y de relaciones entre agentes de distintos sectores, con distintos intereses y poder de actuar en el campo. Aquí se avanza en comprender las dimensiones de la expansión urbana que inciden en la configuración territorial industrial. La configuración territorial como vínculo indisociable entre las prácticas de agentes (sistema de acciones) y la estructura productiva territorial (sistema de objetos) muta permanentemente en el contexto postconvertibilidad debido al intenso dinamismo que adquiere la actividad industrial, entre habitus construidos históricamente y nuevas prácticas, que se encuentran en tensión permanente. Este concreto real va conformando un campo socio económico que discurre entre viejas y nuevas prácticas y configura un territorio fragmentado y disociado. El trabajo parte de la consideración de las políticas públicas industriales y las prácticas específicas de los agentes de las pequeñas industrias para luego analizar a escala urbana la configuración territorial, en donde las dimensiones de la expansión urbana interactúan con la especificidad de las prácticas de los agentes analizados. El cambio paulatino en las políticas destinadas al sector industrial postconvertibilidad manifiesta una presencia cada vez más relevante de PyMEs. No obstante la inercia heredada del periodo anterior revela, en la gestión de las políticas industriales y las prácticas empresarias, un camino caracterizado por la desconfianza e incertidumbre de las pequeñas empresas

La construción del fraude y los partidos políticos en la Argentina de los años treinta

En este trabajo se reconstruye la trayectoria del régimen fraudulento durante el gobierno de Agustín Justo (1932-1938). Las acciones coercitivas desplegadas por los caudillos durante la jornada electoral fueron su rasgo más evidente, pero la instrumentación del fraude tuvo alcances más profundos. A lo largo de esta experiencia, el ejercicio abierto de la coerción sobre el principal partido opositor y el avasallamiento de los derechos de la ciudadanía fueron acompañados por la reorganización del Estado en un sentido que quebró la relación de equilibrio entre los poderes a través de la subordinación del Poder Judicial y el Legislativo a las directivas del elenco gobernante. En este texto se identifican las prácticas y las decisiones desplegadas por los partidos políticos del campo opositor y del oficialista en relación con este proceso.

Secret and power in social life

Secret and power constitute two fundamental instances of the social world. Secret takes care of the concealment of things and of social processes. Secret is also a power device. Power is the social capacity to do, create, not doing and stop from doing. Secret and power get mutual feedback. Power uses the secret to protect his potential, be it what may, to increment its operative strength. Secret uses the power to achieve its aims and proposals. Social sciences seem to ignore the huge explanatory capacity of these two interrelated concepts, and even more, their powerful intervention in societies.

Clinamen : Entre libertad y determinismo en De Rerum Natura de Lucrecio

En el presente trabajo se trabaja principalmente en la noción de clinamen, el cual debe entenderse como una desviación azarosa que ocurre en el átomo. Lucrecio argumenta, siguiendo la tradición atomista que lo precede, que el fundamento ontológico de la realidad, es que toda la naturaleza está compuesta de átomos y vacío. El filósofo adhiere a una concepción esencialmente mecanicista del cosmos: el hecho de que el mundo no es una creación de los dioses, hace que la naturaleza sea una constante repetición de los hechos. El concepto de clinamen lleva a Lucrecio plantear, además, el problema del determinismo y la libertad: si todo movimiento es siempre una relación causal con un antes, ¿de dónde viene este poder independiente del destino, a través del cual nos movemos hacia donde la voluntad de cada uno conduce? En segundo lugar, si todos los movimientos de los átomos son inflexiblemente determinados, la capacidad humana para decidir y asumir la responsabilidad de su accionar no podrían explicarse

Reestructuración productiva y configuración territorial : Pequeña industria metalmecánica en la Ciudad de Córdoba 2002-2012

El desarrollo de esta investigación se conforma como la búsqueda de vinculaciones territoriales a escala urbana en la Ciudad de Córdoba frente a un proceso de carácter global, como es el de la reestructuración productiva. Este concreto real se aborda desde un caso, el de la pequeña industria metalmecánica, que por presencia histórica y peso en el producto bruto geográfico de la ciudad se constituye en uno de los sostenes de la economía urbana. El abordaje del proceso de reestructuración productiva se realiza desde el análisis de las prácticas de los agentes. Por un lado, las del gobierno como agente que regula las relaciones productivas a través de políticas públicas industriales en el marco de un régimen de acumulación capitalista, y por otro lado, las prácticas de las pequeñas industrias metalmecánicas como agentes que se desenvuelven en el procesos de producción en una dialéctica entre las tendencias de producción de reestructuración de escala global y un entorno inmediato de relaciones productivas con otros agentes, procesos de producción, marco regulatorio y políticas públicas. Esta dialéctica se materializa en el territorio y da lugar a una configuración territorial industrial a escala urbana, que no solo se explica por las prácticas de los agentes industriales sino además por el juego de otros agentes que producen territorio. En el período postconvertibilidad a partir del 2002, el crecimiento de las actividades productivas en su conjunto, imprimen una dinámica compleja de expansión urbana y de relaciones entre agentes de distintos sectores, con distintos intereses y poder de actuar en el campo. Aquí se avanza en comprender las dimensiones de la expansión urbana que inciden en la configuración territorial industrial. La configuración territorial como vínculo indisociable entre las prácticas de agentes (sistema de acciones) y la estructura productiva territorial (sistema de objetos) muta permanentemente en el contexto postconvertibilidad debido al intenso dinamismo que adquiere la actividad industrial, entre habitus construidos históricamente y nuevas prácticas, que se encuentran en tensión permanente. Este concreto real va conformando un campo socio económico que discurre entre viejas y nuevas prácticas y configura un territorio fragmentado y disociado. El trabajo parte de la consideración de las políticas públicas industriales y las prácticas específicas de los agentes de las pequeñas industrias para luego analizar a escala urbana la configuración territorial, en donde las dimensiones de la expansión urbana interactúan con la especificidad de las prácticas de los agentes analizados. El cambio paulatino en las políticas destinadas al sector industrial postconvertibilidad manifiesta una presencia cada vez más relevante de PyMEs. No obstante la inercia heredada del periodo anterior revela, en la gestión de las políticas industriales y las prácticas empresarias, un camino caracterizado por la desconfianza e incertidumbre de las pequeñas empresas

Secret and power in social life

Secret and power constitute two fundamental instances of the social world. Secret takes care of the concealment of things and of social processes. Secret is also a power device. Power is the social capacity to do, create, not doing and stop from doing. Secret and power get mutual feedback. Power uses the secret to protect his potential, be it what may, to increment its operative strength. Secret uses the power to achieve its aims and proposals. Social sciences seem to ignore the huge explanatory capacity of these two interrelated concepts, and even more, their powerful intervention in societies.

La construción del fraude y los partidos políticos en la Argentina de los años treinta

En este trabajo se reconstruye la trayectoria del régimen fraudulento durante el gobierno de Agustín Justo (1932-1938). Las acciones coercitivas desplegadas por los caudillos durante la jornada electoral fueron su rasgo más evidente, pero la instrumentación del fraude tuvo alcances más profundos. A lo largo de esta experiencia, el ejercicio abierto de la coerción sobre el principal partido opositor y el avasallamiento de los derechos de la ciudadanía fueron acompañados por la reorganización del Estado en un sentido que quebró la relación de equilibrio entre los poderes a través de la subordinación del Poder Judicial y el Legislativo a las directivas del elenco gobernante. En este texto se identifican las prácticas y las decisiones desplegadas por los partidos políticos del campo opositor y del oficialista en relación con este proceso.