Common polygenic variation enhances risk prediction for Alzheimer's disease.

The identification of subjects at high risk for Alzheimer’s disease is important for prognosis and early intervention. We investigated the polygenic architecture of Alzheimer’s disease and the accuracy of Alzheimer’s disease prediction models, including and excluding the polygenic component in the model. This study used genotype data from the powerful dataset comprising 17 008 cases and 37 154 controls obtained from the International Genomics of Alzheimer’s Project (IGAP). Polygenic score analysis tested whether the alleles identified to associate with disease in one sample set were significantly enriched in the cases relative to the controls in an independent sample. The disease prediction accuracy was investigated in a subset of the IGAP data, a sample of 3049 cases and 1554 controls (for whom APOE genotype data were available) by means of sensitivity, specificity, area under the receiver operating characteristic curve (AUC) and positive and negative predictive values. We observed significant evidence for a polygenic component enriched in Alzheimer’s disease (P = 4.9 × 10−26). This enrichment remained significant after APOE and other genome-wide associated regions were excluded (P = 3.4 × 10−19). The best prediction accuracy AUC = 78.2% (95% confidence interval 77–80%) was achieved by a logistic regression model with APOE, the polygenic score, sex and age as predictors. In conclusion, Alzheimer’s disease has a significant polygenic component, which has predictive utility for Alzheimer’s disease risk and could be a valuable research tool complementing experimental designs, including preventative clinical trials, stem cell selection and high/low risk clinical studies. In modelling a range of sample disease prevalences, we found that polygenic scores almost doubles case prediction from chance with increased prediction at polygenic extremes.

Catalyst screening: Refinement of the origin of the volcano curve and its implication in heterogeneous catalysis

Understanding the overall catalytic activity trend for rational catalyst design is one of the core goals in heterogeneous catalysis. In the past two decades, the development of density functional theory (DFT) and surface kinetics make it feasible to theoretically evaluate and predict the catalytic activity variation of catalysts within a descriptor-based framework. Thereinto, the concept of the volcano curve, which reveals the general activity trend, usually constitutes the basic foundation of catalyst screening. However, although it is a widely accepted concept in heterogeneous catalysis, its origin lacks a clear physical picture and definite interpretation. Herein, starting with a brief review of the development of the catalyst screening framework, we use a two-step kinetic model to refine and clarify the origin of the volcano curve with a full analytical analysis by integrating the surface kinetics and the results of first-principles calculations. It is mathematically demonstrated that the volcano curve is an essential property in catalysis, which results from the self-poisoning effect accompanying the catalytic adsorption process. Specifically, when adsorption is strong, it is the rapid decrease of surface free sites rather than the augmentation of energy barriers that inhibits the overall reaction rate and results in the volcano curve. Some interesting points and implications in assisting catalyst screening are also discussed based on the kinetic derivation. Moreover, recent applications of the volcano curve for catalyst design in two important photoelectrocatalytic processes (the hydrogen evolution reaction and dye-sensitized solar cells) are also briefly discussed.

Molteplicità dell'intersezione di curve algebriche piane

La tesi si prefigge di definire la molteplicità dell’intersezione tra due curve algebriche piane. La trattazione sarà sviluppata in termini algebrici, per mezzo dello studio degli anelli locali. In seguito, saranno discusse alcune proprietà e sarà proposto qualche esempio di calcolo. Nel terzo capitolo, l’interesse volgerà all’intersezione tra una varietà e un’ipersuperficie di uno spazio proiettivo n-dimensionale. Verrà definita un’ulteriore di molteplicità dell’intersezione, che costituirà una generalizzazione di quella menzionata nei primi due capitoli. A partire da questa definizione, sarà possibile enunciare una versione estesa del Teorema di Bezout. L’ultimo capitolo focalizza l’attenzione nuovamente sulle curve piane, con l’intento di studiarne la topologia in un intorno di un punto singolare. Si introduce, in particolare, l’importante nozione di link di un punto singolare.

Classificazione delle curve ellittiche viste come curve algebriche piane

Nel presente lavoro è affrontato lo studio delle curve ellittiche viste come curve algebriche piane, più precisamente come cubiche lisce nel piano proiettivo complesso. Dopo aver introdotto nella prima parte le nozioni di Superfici compatte e orientabili e curve algebriche, tramite il teorema di classificazione delle Superfici compatte, se ne fornisce una preliminare classificazione basata sul genere della superficie e della curva, rispettivamente. Da qui, segue la definizione di curve ellittiche e uno studio più dettagliato delle loro pricipali proprietà, quali la possibilità di definirle tramite un'equazione affine nota come equazione di Weierstrass e la loro struttura intrinseca di gruppo abeliano. Si fornisce quindi un'ulteriore classificazione delle cubiche lisce, totalmente differente da quella precedente, che si basa invece sul modulo della cubica, invariante per trasformazioni proiettive. Infine, si considera un aspetto computazionale delle curve ellittiche, ovvero la loro applicazione nel campo della Crittografia. Grazie alla struttura che esse assumono sui campi finiti, sotto opportune ipotesi, i crittosistemi a chiave pubblica basati sul problema del logaritmo discreto definiti sulle curve ellittiche, a parità di sicurezza rispetto ai crittosistemi classici, permettono l'utilizzo di chiavi più corte, e quindi meno costose computazionalmente. Si forniscono quindi le definizioni di problema del logaritmo discreto classico e sulle curve ellittiche, ed alcuni esempi di algoritmi crittografici classici definiti su quest'ultime.

Algoritmi per il calcolo parametrico delle curve a "V" e delle curve di "Capability" delle macchine sincrone

Nell'elaborato, dopo una breve descrizione di come vengono suddivise le macchine elettriche a seconda che vi siano o meno parti in movimento al loro interno, vengono esaminati inizialmente gli aspetti teorici che riguardano le macchine sincrone a poli lisci ed a poli salienti prendendo in esame anche quelli che sono i provvedimenti necessari a ridurre il contributo dei campi armonici di ordine superiore. Per questo tipo di macchine, spesso utilizzate in centrale per la pruduzione dell'energia elettrica, risultano di fondamentale importanza le curve a "V" e le curve di "Capability". Esse sono strumenti che permettono di valutare le prestazioni di tali macchine una volta che siano noti i dati di targa delle stesse. Lo scopo della tesi è pertanto quello di sviluppare un software in ambiente Matlab che permetta il calcolo automatico e parametrico di tali curve al fine di poter ottimizzare la scelta di una macchina a seconda delle esigenze. Nel corso dell'eleaborato vengono altresì proposti dei confronti su come varino tali curve, e pertanto i limiti di funzionamento ad esse associati, al variare di alcuni parametri fondamentali come il fattore di potenza, la reattanza sincrona o, nel caso di macchine a poli salienti, il rapporto di riluttanza. Le curve di cui sopra sono state costruite a partire da considerazioni fatte sul diagramma di Behn-Eschemburg per le macchine isotrope o sul diagramma di Arnold e Blondel per le macchine anisotrope.

Evaluating statistical and machine learning methods to predict risk of in-hospital child mortality in Uganda

Thesis (Master's)--University of Washington, 2016-08

Effetto di olio essenziale di Satureja Montana ed estratto di Cotinus coggygria sulle curve di morte termica di Listeria monocytogenes e Saccharomyces cerevisiae

Negli ultimi anni, è aumentato notevolmente l'interesse per piante e prodotti vegetali, e composti da essi derivati od estratti, in alternativa ai conservanti chimici per prevenire o ritardare lo sviluppo microbico negli alimenti. Questo deriva dalla percezione negativa, ormai diffusa a livello pubblico, nei confronti di sostanze di sintesi che sono ampiamente utilizzate come conservanti nell’industria alimentare. Sono stati effettuati diversi studi sull’attività antimicrobica di questi composti negli alimenti, anche se il loro utilizzo a livello industriale è limitato. Ciò dipende dalla difficile standardizzazione di queste sostanze, dovuta alla variabilità della matrice alimentare che ne può alterarne l’attività antimicrobica. In questa sperimentazione si sono utilizzati l’olio essenziale di Sateureja montana e l’estratto di Cotinus coggygria e sono state fatte delle prove preliminari, determinandone le componenti volatili tramite gas-cromatografia abbinata a microestrazione in fase solida. Sono stati selezionati un ceppo di Listeria monocytogenes (Scott A) e uno di Saccharomyces cerevisiae (SPA), e sono stati utilizzati per realizzare curve di morte termica in sistema modello e in sistema reale. Dai risultati ottenuti si può affermare che Satureja montana e Cotinus coggygria possono essere presi in considerazione come antimicrobici naturali da impiegare per la stabilizzazione di alimenti, nonché per ridurre l’entità dei trattamenti termici atti a salvaguardare le proprietà nutrizionali ed organolettiche di alimenti, come ad esempio succhi di frutta, garantendone la sicurezza e qualità microbiologica.

Socioeconomic Status and Health Behavior in Nepal

Thesis (Master's)--University of Washington, 2016-07

Stressful Life Events and their Trajectories among Midlife Women: Observations from the Seattle Midlife Women's Health Study

Thesis (Ph.D.)--University of Washington, 2016-08

Minimally invasive video-assisted thyroid surgery: how can we improve the learning curve?

Objective. Minimally invasive video-assisted thyroidectomy (MIVAT) is a technically demanding procedure and requires a surgical team skilled in both endocrine and endoscopic surgery. A time consuming learning and training period is mandatory at the beginning of the experience. The aim of our report is to focus some aspects of the learning curve of the surgeon who practices video-assisted thyroid procedures for the first time, through the analysis of our preliminary series of 36 cases. Patients and methods. From September 2004 to April 2005 we selected 36 patients for minimally invasive video-assisted surgery of the thyroid. The patients were considered eligible if they presented with a nodule not exceeding 35mm in maximum diameter; total thyroid volume within normal range; absence of biochemical and echographic signs of thyroiditis. We analyzed surgical results, conversion rate, operating time, post-operative complications, hospital stay, cosmetic outcome of the series. Results. We performed 36 total thyroidectomy. The procedure was successfully carried out in 33/36 cases. Post-operative complications included 3 transient recurrent nerve palsies and 2 transient hypocalcemias; no definitive hypoparathyroidism was registered. All patients were discharged 2 days after operation. The cosmetic result was considered excellent by most patients. Conclusions. Advances in skills and technology have enabled surgeons to reproduce most open surgical techniques with video-assistance or laparoscopically. Training is essential to acquire any new surgical technique and it should be organized in detail to exploit it completely.

Estimating the demand curve for sustainable use of pesticides from contingent-valuation data

Stated-preference valuation techniques are often used to assess consumers' willingness-to-pay for food items produced in farming systems that adopt a sustainable use of pesticides (SUP). We propose an innovative valuation methodology in which dichotomous-choice contingent valuation is used to estimate the demand curve (price-quantity relationship) for such food items where price means price premium for the SUP output, quantity is the probability of choosing SUP and the conventional food product is kept available in the market at the current market price. This methodology can be used to evaluate market differentiation as a policy option to promote the SUP. The methodology is tested with data from a sample of urban consumers of fruits and vegetables in Portugal. The estimated demand curve is used to define the price level maximizing the total premium revenue for the SUP sector as a whole. This optimal level of the price premium is €77.55 (or 163% of the value of the monthly basket of fruits and vegetables at current prices). Adopting the optimal price premium will decrease the number of consumers of SUP food by 54%. The reduction is even higher for low income consumers (80%) leaving them more exposed to the risks of pesticide use.

Effet préventif de la milrinone inhalée chez les patients avec hypertension pulmonaire subissant une chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle : une approche pharmacométrique

La circulation extracorporelle (CEC) est une technique utilisée en chirurgie cardiaque effectuée des milliers de fois chaque jour à travers le monde. L’instabilité hémodynamique associée au sevrage de la CEC difficile constitue la principale cause de mortalité en chirurgie cardiaque et l’hypertension pulmonaire (HP) a été identifiée comme un des facteurs de risque les plus importants. Récemment, une hypothèse a été émise suggérant que l'administration prophylactique (avant la CEC) de la milrinone par inhalation puisse avoir un effet préventif et faciliter le sevrage de la CEC chez les patients atteints d’HP. Toutefois, cette indication et voie d'administration pour la milrinone n'ont pas encore été approuvées par les organismes réglementaires. Jusqu'à présent, la recherche clinique sur la milrinone inhalée s’est principalement concentrée sur l’efficacité hémodynamique et l'innocuité chez les patients cardiaques, bien qu’aucun biomarqueur n’ait encore été établi. La dose la plus appropriée pour l’administration par nébulisation n'a pas été déterminée, de même que la caractérisation des profils pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) suite à l'inhalation. L'objectif de notre recherche consistait à caractériser la relation exposition-réponse de la milrinone inhalée administrée chez les patients subissant une chirurgie cardiaque sous CEC. Une méthode analytique par chromatographie liquide à haute performance couplée à un détecteur ultraviolet (HPLC-UV) a été optimisée et validée pour le dosage de la milrinone plasmatique suite à l’inhalation et s’est avérée sensible et précise. La limite de quantification (LLOQ) était de 1.25 ng/ml avec des valeurs de précision intra- et inter-dosage moyennes (CV%) <8%. Des patients souffrant d’HP pour lesquels une chirurgie cardiaque sous CEC était prévue ont d’abord été recrutés pour une étude pilote (n=12) et, par la suite, pour une étude à plus grande échelle (n=28) où la milrinone (5 mg) était administrée par inhalation pré-CEC. Dans l'étude pilote, nous avons comparé l'exposition systémique de la milrinone peu après son administration avec un nébuliseur pneumatique ou un nébuliseur à tamis vibrant. L’efficacité des nébuliseurs en termes de dose émise et dose inhalée a également été déterminée in vitro. Dans l'étude à plus grande échelle conduite en utilisant exclusivement le nébuliseur à tamis vibrant, la dose inhalée in vivo a été estimée et le profil pharmacocinétique de la milrinone inhalée a été pleinement caractérisé aux niveaux plasmatique et urinaire. Le ratio de la pression artérielle moyenne sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAm/PAPm) a été choisi comme biomarqueur PD. La relation exposition-réponse de la milrinone a été caractérisée pendant la période d'inhalation en étudiant la relation entre l'aire sous la courbe de l’effet (ASCE) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de chacun des patients. Enfin, le ratio PAm/PAPm a été exploré comme un prédicteur potentiel de sortie de CEC difficile dans un modèle de régression logistique. Les expériences in vitro ont démontré que les doses émises étaient similaires pour les nébuliseurs pneumatique (64%) et à tamis vibrant (68%). Cependant, la dose inhalée était 2-3 fois supérieure (46% vs 17%) avec le nébuliseur à tamis vibrant, et ce, en accord avec les concentrations plasmatiques. Chez les patients, en raison des variations au niveau des facteurs liés au circuit et au ventilateur causant une plus grande dose expirée, la dose inhalée a été estimée inférieure (30%) et cela a été confirmé après récupération de la dose de milrinone dans l'urine 24 h (26%). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax: 41-189 ng/ml) et l'ampleur de la réponse maximale ΔRmax-R0 (0-65%) ont été observées à la fin de l'inhalation (10-30 min). Les données obtenues suite aux analyses PK sont en accord avec les données publiées pour la milrinone intraveineuse. Après la période d'inhalation, les ASCE individuelles étaient directement reliées aux ASC (P=0.045). Enfin, notre biomarqueur PD ainsi que la durée de CEC ont été identifiés comme des prédicteurs significatifs de la sortie de CEC difficile. La comparaison des ASC et ASCE correspondantes a fourni des données préliminaires supportant une preuve de concept pour l'utilisation du ratio PAm/PAPm comme biomarqueur PD prometteur et justifie de futures études PK/PD. Nous avons pu démontrer que la variation du ratio PAm/PAPm en réponse à la milrinone inhalée contribue à la prévention de la sortie de CEC difficile.

Using a CGE Model to Identify the Policy Trade-Off between Unemployment and Inflation: The Efficient Phillips Curve

This paper provides a new reading of a classical economic relation: the short-run Phillips curve. Our point is that, when dealing with inflation and unemployment, policy-making can be understood as a multicriteria decisionmaking problem. Hence, we use so-called multiobjective programming in connection with a computable general equilibrium (CGE) model to determine the combinations of policy instruments that provide efficient combinations of inflation and unemployment. This approach results in an alternative version of the Phillips curve labelled as efficient Phillips curve. Our aim is to present an application of CGE models to a new area of research that can be especially useful when addressing policy exercises with real data. We apply our methodological proposal within a particular regional economy, Andalusia, in the south of Spain. This tool can give some keys for policy advice and policy implementation in the fight against unemployment and inflation.