OLFM4 : a neutrophil shield against autoimmunity?

Neutrophil extracellular traps (NETs) formation is a cell death mechanism characterized by the extrusion of DNA fibers associated to antimicrobial peptides such as LL37. Beside their antimicrobial role, NETs are highly immunogenic by their ability to activate plasmacytoid dendritic cells (pDCs). In this context, LL37 binds to NET-DNA, leading to endosomal Toll¬like-receptor (TLR) 9 binding, resulting in Interferon alpha (IFNa) production by pDCs. Uncontrolled pDC activation by NETs is an important player in the pathogenesis of autoimmune disease such as Lupus Erythematosus (LE); however the regulation of NET- driven pDC activation is poorly characterized. Olfactomedin 4 (OLFM4) is a granule protein present in a subset of circulating neutrophils and was shown to bear anti-inflammatory properties in a mouse model, raising the possibility that it may regulate neutrophil-induced inflammation. Therefore, in this project, we aimed at deciphering the mechanism by which OLFM4 may regulate inflammation induced by NET-activated pDC and its relevance in the pathogenesis of Lupus Erythematosus (LE). First, we show that OLFM4 directly interacted with LL37 in neutrophils, impairing LL37/DNA complexes formation and pDC activation to produce IFNa. Then, by using an in vivo model of acute inflammation depending on NET- driven activation of pDCs, we observed that the absence of Olfm4 led to uncontrolled type I IFN production, confirming the regulatory role of neutrophil-derived OLFM4. Beyond controlling NET-induced inflammation, we also show that OLFM4 could inhibit pDC activation mediated by DNA-containing immune complexes (ICs), suggesting that OLFM4 holds anti¬inflammatory properties in the context of LE. Of note, we identified a previously unknown population of OLFM4hi9h neutrophils in healthy individuals that may belong to the immunosuppressive subset of granulocytic myeloid-derived suppressor cells (g-MDSCs). Strikingly, we observed a decreased frequency of OLFM4h'9h cells among inflammatory Low density granulocytes (LDGs) neutrophils in LE patients, suggesting that a disequilibrium between pro- and anti-inflammatory neutrophils may participate to the disease pathogenesis. Altogether, this study demonstrates that OLFM4 is involved in the resolution of inflammation. -- La NETose (formation de Neutrophil Extracellular Traps, NETs) est une réponse à un stimulus inflammatoire caractérisée par l'expulsion de l'ADN lié à des peptides antimicrobiens comme le LL37, induisant la mort de la cellule. Les NETs possèdent des propriétés antibactériennes et sont pro-inflammatoires via leur capacité à activer les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs). Dans ce contexte, les complexes ADN/LL37 libérés lient le récepteur Toll-like 9 des pDCs, induisant la production d'Interféron alpha (IFNa). La production incontrôlée d'IFNa par les pDCs est impliquée dans la pathogenèse du Lupus Erythemateux (LE), cependant la régulation de l'activation des pDCs reste mal connue. L'Oflactomédine 4 (OLFM4) est une protéine produite par une sous-population de neutrophiles, avec des propriétés anti-inflammatoires possibles. Le but de ce projet était d'identifier les mécanismes par lesquels l'OLFM4 pourrait réguler l'inflammation induite par les NETs et sa relevance dans la pathogenèse du LE. Tout d'abord, nous avons montré que l'OLFM4 interagissait avec le LL37, empêchant la production des complexes ADN/LL37 qui activent les pDCs. Nous avons vérifié notre hypothèse in vivo en utilisant un modèle murin d'inflammation locale dépendant des pDCs et des NETs. Dans ce contexte, le déficit en Olfm4 était associé à une production accrue d'IFNa, confirmant le rôle de l'OLFM4 dans le contrôle de l'inflammation. De plus, l'OLFM4 pouvait également inhiber l'activation des pDCs induite par des complexes immuns, suggérant que l'OLFM4 serait aussi anti-inflammatoire dans le contexte du LE. Ensuite, nous avons identifié une nouvelle population de neutrophiles OLFM4h'9h chez les sujets sains qui pourraient appartenir au sous-type anti¬inflammatoire des g-MDSCs (granulocytic myeloid-derived suppressor cells). Nous avons observé une diminution de ces cellules parmi les neutrophiles pro-inflammatoires LDGs (Low Density Granulocytes) dans le LE suggérant qu'un déséquilibre entre les sous-types de neutrophiles pourrait participer à l'inflammation excessive de cette maladie. Ces travaux mettent en évidence l'implication de l'OLFM4 dans la résolution de l'inflammation et suggèrent qu'une expression altérée de l'OLFM4 pourrait participer à la pathogenèse du LE. -- Les neutrophils constituent la majorité des globules blancs circulants et sont rapidement mobilisés depuis le sang dans un organe lésé en cas d'infection ou de blessure. Ils représentent la première ligne de défense du système immunitaire. Ils sont indispensables dans la défense contre les infections par leur capacité à tuer les bactéries, par exemple en produisant des peptides antimicrobiens (AMPs) qui fonctionnent comme des antibiotiques naturels. De plus, les neutrophiles recrutent les autres membres du système immunitaire qui sont nécessaires à l'éradication complète des microbes et à la réparation des tissus. Les nombreux outils permettant aux neutrophiles de contrôler les infections ne sont cependant pas sans danger pour les tissus. En effet, diverses molécules comme les AMPs peuvent induire des dommages tissulaires substantiels en participant au développement d'une inflammation chronique. Ceci est particulièrement le cas lorsque les neutrophiles meurent par un processus nommé NETose. Dans ce contexte, la cellule subit une dissolution de sa membrane suivie de l'expulsion de son ADN associé à des AMPs. Ces complexes formés d'ADN et d'AMPs induisent la production de cytokines pro-inflammatoires dont l'Interféron alpha (IFNa). Certaines maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux sont associées à un excès de NETose produit par les neutrophiles et à un excès d'IFNa qui participe au développement de la maladie. Dans cette thèse, nous avons montré que l'Olfactomédine 4 (OLFM4), une protéine produite par les neutrophiles eux-mêmes, est un inhibiteur de cette inflammation. Nous avons démontré que TOLFM4 empêchait la formation des complexes ADN/AMPs, réduisant par là la production d'IFNa in vitro et in vivo. Finalement, nos recherches ont suggéré que l'OLFM4 pourrait être insuffisamment produite chez les patients souffrant de lupus, ce qui pourrait participer à l'inflammation chronique associée à la maladie.

Muovien laserhitsaus modernissa optisen kuitukaapelin tuotannossa

Tämän diplomityön päämääränä oli tutkia nykyisen optisen markkinasektorin nykytilaa ja ennakoida mahdollista tulevaa kapasiteetin tarpeen kasvua merkittävän taantumakauden jälkeen. Erityistä huomiota käytettiin kaapelin valmistuksen vaiheisiin ja näitä vastaaviin laitteisiin. Tätä kautta selvitettiin nykyisten markkinoilla toimivien laiteratkaisujen ominaisuudet. Työssä havaittiin kuitukaapeleiden rakenneratkaisujen muuttuvan asennettavuuden parantamisen ja kaapeleiden paremman kestävyyden suuntaan. Näiden muuttuessa tulevat valmistustekniikat ja menetelmät kehittymään vastaamaan uusia ratkaisuja. Laserhitsausmenetelmällä voidaan laajentaa kaapeleiden rakenneratkaisujen ja materiaalivaihtoehtojen valikoimaa perinteisen extruusiotekniikan rinnalle. Työ avaa uusia toteutusmandollisuuksia kaapelinvalmistusprosessiin, sekä antaa pohjaa uusien kaapelirakenteiden tuomiseen globaaleille optisen kuitukaapelin markkinoille.

Traducció del testament de Charles Robert Darwin

L’objectiu principal d’aquest treball és assumir el que podria ser un encàrrec real d’un text jurídic. Així que, en aquest treball es tradueix un testament. Els testaments són documents a través dels quals una persona disposa els seus béns per tal que després de la seva mort una altra se’n faci càrrec. El testament escollit ha estat el de Charles Robert Darwin, que va morir el 19 d’abril de 1882 a Down, en el comptat de Kent, Anglaterra, on hi visqué 40 anys, des del 1842 fins la seva mort. Aquest testament té unes particularitats concretes, ja que fa uns 190 anys que es va firmar. El dret successori anglès, regit per la Llei de successions de protecció de la família i tuïció de 1975 és molt diferent del dret successori català. Així doncs, coneixerem les diferències entre el dret successori català i l’anglès. També, veurem tots passos que han estat necessaris per portar a terme aquest treball.

Cyclosporine A kinetics in brain cell cultures and its potential of crossing the blood-brain barrier.

There is an increasing need to develop improved systems for predicting the safety of xenobiotics. However, to move beyond hazard identification the available concentration of the test compounds needs to be incorporated. In this study cyclosporine A (CsA) was used as a model compound to assess the kinetic profiles in two rodent brain cell cultures after single and repeated exposures. CsA induced-cyclophilin B (Cyp-B) secretion was also determined as CsA-specific pharmacodynamic endpoint. Since CsA is a potent p-glycoprotein substrate, the ability of this compound to cross the blood-brain barrier (BBB) was also investigated using an in vitro bovine model with repeated exposures up to 14days. Finally, CsA uptake mechanisms were studied using a parallel artificial membrane assay (PAMPA) in combination with a Caco-2 model. Kinetic results indicate a low intracellular CsA uptake, with no marked bioaccumulation or biotransformation. In addition, only low CsA amounts crossed the BBB. PAMPA and Caco-2 experiments revealed that CsA is mostly trapped to lipophilic compartments and exits the cell apically via active transport. Thus, although CsA is unlikely to enter the brain at cytotoxic concentrations, it may cause alterations in electrical activity and is likely to increase the CNS concentration of other compounds by occupying the BBBs extrusion capacity. Such an integrated testing system, incorporating BBB, brain culture models and kinetics could be applied for assessing neurotoxicity potential of compounds.

Challenges and Opportunities of Online Entertainment. Proceedings of the 7th International Conference on Internet, Law & Politics. Universitat Oberta de Catalunya, Barcelona, 9-10 July, 2012.

El VIII Congrés Internacional Internet, Dret i Política (IDP 2012) que s'ha dut a terme a Barcelona els dies 9 i 10 de juliol de 2012 sota el títol genèric de "Reptes i oportunitats de l'entreteniment en línia", ha abordat alguns dels principals reptes als que s'enfronta la societat de la informació des de la perspectiva jurídica i politològica. Concretament, els temes centrals han estat el debat sobre l'entreteniment a la xarxa, així com altres qüestions relacionades amb Internet i els drets de propietat intel·lectual, la privacitat, la seguretat o la llibertat d'expressió.

Crònica de les I Jornades de Didàctica de la Matemàtica de la Universitat de Vic

Crònica de les I Jornades de Didàctica de la Matemàtica de la Universitat de Vic, celebrades a la Facultat d’Educació de la Universitat de Vic, els dies 5 i 6 de maig de 2000, amb motiu de la declaració de l’any 2000 com l’Any Mundial de les Matemàtiques per part de la Unesco

Ouranós-Gaia. L’espai a Grècia III: anomenar l’espai

Aquesta obra recull les aportacions del III Col·loqui internacional sobre la concepció de l'espai a Grècia "Cel i Terra: anomenar l'espai a Grècia", coorganitzat per la Societat Catalana d'Estudis Clàssics (filial de l’Institut d’Estudis Catalans) i l'ICAC i que va tenir lloc els dies 29 i 30 de novembre del 2010. Es tracta del tercer volum sobre la concepció de l’espai a Grècia editat pel grup de recerca “L’espai segons el veien i el pensaven els grecs”.

Entre Europa i Amèrica Llatina: Adolphe Ferrière i l’Escola Nova a Barcelona

El 1930 Adolphe Ferrière va viatjar durant vuit mesos per Amèrica Llatina, Portugal i Espanya. En el marc del viatge va fer una breu estada de pocs dies a Barcelona, on fou acollit per reconeguts personatges de la pedagogia catalana i va desplegar una intensa activitat pública i privada de visites, entrevistes, conferències i excursions. En el programa d'activitats s'hi compte la conferència d'inauguració del Seminari de Pedagogia de la Universitat de Barcelona, que dirigia Joaquim Xirau. En aquest article s'analitzen els objectius, les motivacions i els resultats del viatge en el context de la pedagogia ginebrina del període d'entreguerres i en el marc de la trajectòria vital i el pensament de Ferrière. A partir de les notes manuscrites del seu Petit Journal podem resseguir l'activitat de Ferrière a Barcelona, copsar les impressions, conèixer les persones amb qui es va relacionar i, en definitiva, endinsar-nos dins el moviment de l'Escola Nova a Barcelona. L'anàlisi de les idees desenvolupades a les conferències és un bon pretext per revisar alguns conceptes claus del pensament educatiu de Ferrière. A més, s'ha reconstruït el text de l’esmentada conferència, amb el títol «La psicologia de l'adolescència», que publiquem a la secció «Documents» d’aquest mateix número de Temps d’Educació.

L’obra de Guillaume de Machaut en el Manuscrit Mòdena, Biblioteca Estense, a.M.5.24

Entre finals del segle XIV i principis del XV es data la redacció del Manuscrit Mòdena, Biblioteca Estense, .M.5.24, un dels principals manuscrits del moment que han arribat als nostres dies, essent un element culminant pel que fa a penetració de l’art polifònic francès a la Itàlia d’inicis del ‘400. En ell es copien quatre peces de Guillaume de Machaut i l’únic poema de l’autor francès musicat per un altre compositor. En els treballs sobre el manuscrit molt sovint s’obvien aquestes quatre peces, i l’estudi sobre Machaut es fa quasi exclusivament des de les fonts franceses. Aquest treball pretén respondre, sobretot, a dues preguntes: Què ens poden explicar aquestes peces sobre el procés d’afrancesament de la música italiana? Què ens poden explicar sobre la difusió de l’obra de Machaut pel vell continent?

Requiem

Taltioitu radioidusta esityksestä 27.1.1951, New York, Carnegie Hall.

The little organ book

Ennen jokaista preludia esitetään koraali johon kyseinen preludi perustuu.

Pregabalin in the treatment of inferior alveolar nerve paraesthesia following overfilling of endodontic sealer

A case of orofacial pain and inferior alveolar nerve (IAN) paraesthesia after extrusion of endodontic sealer within the mandibular canal treated with prednisone and pregabalin is described. A 36-year-old woman underwent root canal treatment of the mandibular second right premolar tooth. Post-operative panoramic radiograph revealed the presence of radiopaque canal sealer in the mandibular canal. Damage to IAN consecutive to extrusion of endodontic sealer was diagnosed. Non-surgical management was decided, including: 1 mg/kg/day prednisone 2 times/day, once-daily regimen, and 150 mg/day pregabalin, two doses per day, monitoring the progress with periodic follow-up visits. Six weeks after the incident the signs and symptoms were gone. The complete resolution of paraesthesia and the control of pain achieved suggest that a non-surgical approach, combining prednisone and the GABA analogue pregabalin, is a good option in the management of the IAN damage subsequent to endodontic sealer extrusion

Humor en majúscules

Aquestes dies s'ha parlat molt de l'humor, en el context de la llibertat d'expressió i de si hauríem, o no, en democràcia, d'autoimposar-nos límits. Som l'única espècie que té sentit de l'humor, i l'utilitzem de forma habitual en les nostres interaccions socials. L'humor té un lloc especial al nostre cervell, i l'estudi del seu funcionament aporta dades que ens permeten aprofundir en el concepte més ampli d'humanitat.

La innovació defineix l'Europa de dues velocitats

A Catalunya la recerca bàsica està bastant desenvolupada i els indicadors mostren que la qualitat és relativament alta. Els resultats de la mobilitat tampoc no són dolents. En tenim molts exemples. Comentaré el darrer. El de la concessió dels ajuts a investigadors avançats (Advanced Grants), de 2,5 a 3,5 milions d'euros, de l'European Reserch Council. Fa pocs dies se'n van publicar els resultats. Investigadors que treballen a l'Estat espanyol van rebre quinze ajuts. D'aquests, set treballen a centres catalans. En aquesta convocatòria, un 47% dels ajuts de l'Estat vénen a Catalunya.