Caractérisation structurale de Miz-1 dans le cadre de la répression génique causée par le complexe c-Myc/Miz-1

Résumé : c-Myc est un facteur de transcription (FT) dont les niveaux cellulaires sont dérégulés dans la majorité des cancers chez l’homme. En hétérodimère avec son partenaire obligatoire Max, c-Myc lie préférentiellement les séquences E-Box (CACGTG) et cause l’expression de gènes impliqués dans la biosynthèse des protéines et des ARNs, dans le métabolisme et dans la prolifération cellulaire. Il est maintenant bien connu que c-Myc exerce aussi son potentiel mitogène en liant et inhibant différents FTs impliqués dans l’expression de gènes cytostatiques. Entre autres, c-Myc est en mesure d’inhiber Miz-1, un FT comportant 13 doigts de zinc de type Cys2-His2 (ZFs) impliqué dans l’expression de plusieurs gènes régulateurs du cycle cellulaire comprenant les inhibiteurs de CDK p15[indice supérieur INK4], p21[indice supérieur CIP1] et p57[indice supérieur KIP2]. Plus récemment, il fut démontré qu’en contrepartie, Miz-1 est aussi en mesure de renverser les fonctions activatrices de c-Myc et de prévenir la prolifération de cellules cancéreuses dépendantes de c-Myc. Ces différentes observations ont mené à la suggestion de l’hypothèse intéressante que la balance des niveaux de Miz-1 et c-Myc pourrait dicter le destin de la cellule et a permis d’établir Miz-1 comme nouvelle cible potentielle pour le développement d’agents anti-cancéreux. Malgré le fait que ces deux protéines semblent centrales à la régulation du cycle cellulaire, les mécanismes moléculaires leur permettant de s’inhiber mutuellement ainsi que les déterminants moléculaires permettant leur association spécifique demeurent assez peu documentés pour le moment. De plus, la biologie structurale de Miz-1 demeure à être explorée puisque qu’aucune structure de ses 13 ZFs, essentiels à sa liaison à l’ADN, n’a été déterminée pour l’instant. Les travaux réalisés dans le cadre cette thèse visent la caractérisation structurale et biophysique de Miz-1 dans le contexte de la répression génique causée par le complexe c-Myc/Miz-1. Nous présentons des résultats d’éxpériences in vitro démontrant que Miz-1 interagit avec c-Myc via un domaine contenu entre ses ZFs 12 et 13. De plus, nous démontrons que Miz-1 et Max sont en compétition pour la liaison de c-Myc. Ces résultats suggèrent pour la permière fois que Miz-1 inhibe les activités de c-Myc en prévenant son interaction avec son partenaire obligatoire Max. De plus, ils laissent présager que que Miz-1 pourrait servir de référence pour le développement d’inhibiteurs peptidiques de c-Myc. Finalement, nous avons réalisé la caractérisation structurale et dynamique des ZFs 1 à 4 et 8 à 10 de Miz-1 et avons évalué leur potentiel de liaison à l’ADN. Les résultats obtenus, couplés à des analyses bio-informatiques, nous permettent de suggérer un modèle détaillé pour la liaison spécifique de Miz-1 à son ADN consensus récemment identifié.

Les états et les stratégies qui favorisent le maintien professionnel de gestionnaires de la fonction publique du Québec.

Les problèmes de santé mentale liés au travail connaissent une forte croissance dans notre société. Les entreprises sont de plus en plus axées vers la performance autant individuelle qu'organisationnelle (Brun, 2003) en raison des conditions socio-économiques actuelles, du développement de nouvelles technologies et de la mondialisation. Ainsi, on demande de produire davantage avec moins. Cet état de fait entraîne alors une augmentation de l'apparition de ces troubles. Les gens sont appelés à se surpasser, à constamment aller au-delà de leurs capacités afin d'être concurrentiels. Les emplois sont également précaires, instables et les conditions de travail sont parfois difficiles. Autrefois, les hommes et les femmes ne connaissaient pas cette réalité. Ils pouvaient occuper même un emploi, au sein de la même entreprise et ce , tout au long de leur carrière. Leurs parcours étaient habituellement stables et linéaires (Bourdon, 2006). Toutefois, de nos jours, notre société axée sur l'économie du savoir amène les individus à s'adapter aux changements continuels et à acquérir de nouvelles connaissances pour assurer leur compétence en emploi. De ce fait, une conséquence majeure de la transformation du travail est la rupture du contrat psychologique traditionnel entre les personnes et les organisations. Le concept d'employabilité repose maintenant sur la sécurité en emploi et la responsabilité personnelle face à sa gestion de carrière (Lamoureux, 2000). Par conséquent, les individus n'ont plus les mêmes attentes envers leur organisation. Aujourd'hui, ils ne peuvent qu'espérer acquérir de l'expérience et avoir l'opportunité d'apprendre (Ibid.). Par ailleurs, une autre problématique qui découle de cette transformation est que la précarité et par le fait même, la pauvreté, peuvent désormais toucher tout individu, peu importe le niveau de scolarisation ou le secteur d'emploi (Bourdon, 2006). Ainsi, peu de gens sont à l'abri des changements pouvant survenir dans leur emploi, ce qui engendre parfois des effets néfastes sur la santé mentale des individus. Par conséquent, dans la littérature, certains chercheurs et chercheures (Brun, Biron et Ivers, 2007 ; Dion et Tessier, 1994 ; Maslach, Schaufeli et Leiter, 2001 ; Vézina et Bourbonnais, 2001) croient que les organisations et l'environnement de travail sont les principaux responsables des problèmes de santé psychologique au travail. Comme il a été mentionné précédemment, les technologies qui évoluent sans cesse, les modifications au travail, les fusions et les réorganisations internes font partie du quotidien des gestionnaires, des travailleuses et des travailleurs (Brun, 2003). Les individus doivent composer avec ces changements, qui engendrent parfois des problèmes de santé psychologique. Ils peuvent également vivre des tensions au travail, notamment par la surcharge de travail, par le manque de reconnaissance et par le manque de sollicitation dans la prise de décisions (Ibid.). Outre les changements organisationnels, certaines caractéristiques personnelles viennent influencer la manière dont un idividu réagit face à des situations difficiles. Le type de personnalité, le sexe et l'âge sont des caractéristiques qui peuvent rendre un individu plus vulnérable qu'un autre (Brun, 2003). Certaines personnes vivent également des problèmes personnels, conjugaux, financiers ou familiaux qui affectent leur travail. Ces différents facteurs sont alors susceptibles d'avoir un impact sur la santé mentale des individus. Face à cette problématique, Limoges (2001) et ses collaboratrices et ses collaborateurs (Caron, 1999 ; Cordeau, 1999 ; Lamarche, 2006 ; Langouche, 2004) ont voulu étudier le phénomène sous la forme préventive, du point de vue de la psychologie positive. Ils ont remarqué que malgré le fait que les problèmes de santé psychologique sont en hausses, bon nombre de travailleuses et travailleurs réussissaient quand même à se maintenir sainement au travail. Par conséquent, des chercheures et chercheurs (Caron, 1999 ; Cordeau, 1999 ; Lamarche, 2006 ; Langouche, 2004 ; Limoges, 2001) ont voulu connaître les stratégies de maintien des individus en bonne santé afin d'aider les plus souffrants à adopter de saines habitudes au travail. Pour ce faire, Caron (1999) a mené une recherche sur les stratégies utilisées par un groupe d'enseignants et d'enseignantes favorisant leur maintien professionnel. Cette étude a donné lieu à une taxinomie jusqu'à lors inexistante, représentant les stratégies utilisées par les individus afin de gérer les deux pôles du maintien, soit l'épuisement et l'obsolescence. Ensuite, Limoges (2001) a développé le paradigme du maintien professionnel, illustrant l'opposition entre ces deux pôles. Le modèle a également permis de décrire trois types de profils au travail, soit le maintien, l'épuiisement et l'obsolescence. Puis Langouche (2004) a repris le paradigme de Limoges dans son étude auprès d'un échantillon de travailleuses et de travailleurs belges afin d'estimer la répartition de ces sujets selon quatre profils de maintien (maintien, épuisement, obsolescence de Limoges (2001) et "double-profil" de Caron (1999)). Cette étude avait également pour objectif d'approfondir la réflexion sur l'amélioration du bien-être au travail des employées et des employés au sein de l'organisation dans laquelle la recherche a eu lieu (Ibid.). Par ailleurs, les recherches de Caron (1999), Langouche (2004) et Lamarche (2006) ont soulevé la présence d'un quatrième état, soit le "double-profil". Le "double-profil" résulte d'une combinaison des manifestations de l'épuisement et l'obsolescence. Suite à ces constatations, Lamarche (2006) a construit et validé un instrument psychométrique, le Questionnaire de la gestion du maintien au travail (QGMT), mesurant les états ainsi que les stratégies utilisés par les travailleuses et les travailleurss dans le but de connaître le profil de maintien des individus. À l'aide de cet outil, il est possible d'identifier le niveau de maintien d'un individu ainsi que le profil dans lequel il se situe (maintien, épuisement, obsolescence ou "double-profil") et d'autres états jusque-là inexplorés. Nous constatons que le maintien professionnel suscite un intérêt grandissant auprès de chercheurs et de chercheures. Puisque nous partageons également cet intérêt, ce présent essai porte sur ce concept. Notre préoccupation de recherche est alors de connaître la qualité du maintien au travail d'un groupe de gestionnaires de la fonction publique du Québec. Pour ce faire, nous allons examiner un groupe de gestionnaires tiré de la banque de données de la thèse doctorale de Lamarche (2006). Cette banque de données avait initialement pour but de procéder à la construction et à la validation d'un instrument psychométrique (QGMT). Conséquemment, la chercheure n'a pas réalisé d'analyses à partir de groupes d'appartenance. Nous trouvons alors intéressant de s'attarder à ce groupe précis de gestionnaires. Nous pourrons soumettre les sujets à des analyses stastistiques et examiner les états ainsi que les stratégies qu'ils utilisent afin de se maintenir au travail. Par ailleurs, nous avons ciblé ces individus en raison du peu de recherches consacrées à cette clientèle (Leclerc et Delmas, 2006). Nous constatons que ces individus sont susceptibles de vivre autant de problèmes de maintien au travail que les autres groupes de travailleurs et de travailleuses et qu'il est important de leur porter une attention particulière. Dans le premier chapitre, nous nous attarderons aux auteures et auteurs ayant traités de la problématique de santé psychologique au travail. Nous évoquerons également le rôle qu'ont les conseillers et les conseillères d'orientation face à la problématique de la santé mentale au travail. Au deuxième chapitre, nous examinerons les quatre profils de maintien au travail (maintien, épuisement, obsolescence et "double-profil") à l'aide de recherches menées à ce sujet. Nous exposerons également le paradigme du maintien professionnel de Limoges (2001) dans notre cadre théorique. Puis, le troisième chapitre sera consacré à la méthodologie de recherche, incluant la description de l'échantillon, l'outil de recherche (QGMT) et les procédures de traitement de données. Enfin, le quatrième chapitre exposera les résultats de notre recherche. Il comprendra également une discussion suite aux résultats obtenus ainsi que les limites à cette étude.

ANALISIS DEL CRECIEMIENTO EN CIUDADES INTERMEDIAS DE COSTA RICA. LOS CASOS DE SAN ISIDRO DE EL GENERAL, LIBERIA Y QUESADA

Análisis de la estructura y funciones de estos centros urbanos. Se presta atención particular a las formas de crecimiento urbano, en cuanto a la superficie, población y actividades. También se indaga sobre algunos problemas determinantes de ese crecimiento, diferenciando los elementos locales, regionales y metropolitanos.   SUMMARY Includes the analysis of the structure and functions of the above mentioned urban centers. Special attention is given to the forms of urban growth in regards to surface area, population and activities. Also investigated, are the possible causes for this increase, differentiating local, regional and metropolitan elements.   RESUME On fait l’analyse des structures et des fonctions de San Isidro de El General, Quesada et Liberia. Dans cette perspective ce qui intéresse plus particulièrement ce sont les formes de la croissance urbaine du point de vue surface, population et activités. En plus, on fait quelques questions à propos déterminants d’une telle croissance, en le différencient entre les éléments locaux, régionales et métropolitaines.