Analysis of outcome and cancer stem cells status in patients with resectable pancreatic adenocarcinoma

RESUMO: Actualmente, a única possibilidade de cura para doentes com adenocarcinoma do pâncreas (PDAC) é a ressecção cirúrgica, no início deste estudo, perguntamo-nos se os predictores clínico-patológicos clássicos de prognostico poderiam ser validados em uma grande cohort de doentes com cancro do pâncreas ressecável e se outros predictores clínicos poderiam ter um papel na decisão de que doentes beneficiariam de ressecção cirúrgica. No capítulo 2, observamos que até 30% dos doentes morrem no primeiro ano após a ressecção cirúrgica, pelo que o nosso objectivo foi determinar factores pré-operatórios que se correlacionam com mortalidade precoce após ressecação cirúrgica com recurso a um instrumento estatisticamente validado, o Charlson-Age Comorbidity Index (CACI), determinamos que um CACI score superior a 4 foi preditivo de internamentos prolongados (p <0,001), complicações pós-operatórias (p = 0,042), e mortalidade em 1 ano pós- ressecção cirúrgica (p <0,001). Um CACI superior a 6 triplicou a mortalidade no primeiro ano pós-cirurgia e estes doentes têm menos de 50% de probabilidade de estarem vivos um ano após a cirurgia. No capítulo 3, o nosso objectivo foi identificar uma proteína de superfície que se correlacionasse estatisticamente com o prognostico de doentes com adenocarcinoma do pâncreas e permitisse a distinção de subgrupos de doentes de acordo com as suas diferenças moleculares, perguntamo-nos ainda se essa proteína poderia ser um marcador de células-estaminais. No nosso trabalho anterior observamos que as células tumorais na circulação sanguínea apresentavam genes com características bifenotípica epitelial e mesenquimal, enriquecimento para genes de células estaminais (ALDH1A1 / ALDH1A2 e KLF4), e uma super-expressão de genes da matriz extracelular (colagénios, SPARC, e DCN) normalmente identificados no estroma de PDAC. Após a avaliação dos tumores primários com RNA-ISH, muitos dos genes identificados, foram encontrados co-localizando em uma sub-população de células na região basal dos ductos pancreáticos malignos. Além disso, observamos que estas células expressam o marcador SV2A neuroendócrino, e o marcador de células estaminais ALDH1A1/2. Em comparação com tumores negativos para SV2, os doentes com tumores SV2 positivos apresentaram níveis mais baixos de CA 19-9 (69% vs. 52%, p = 0,012), tumores maiores (> 4 cm, 23% vs. 10%, p = 0,0430), menor invasão de gânglios linfáticos (69% vs. 86%, p = 0,005) e tumores mais diferenciados (69% vs. 57%, p = 0,047). A presença de SV2A foi associada com uma sobrevida livre de doença mais longa (HR: 0,49 p = 0,009) bem como melhor sobrevida global (HR: 0,54 p = 0,018). Em conjunto, esta informação aponta para dois subtipos diferentes de adenocarcinoma do pâncreas, e estes subtipos co-relacionam estatisticamente com o prognostico de doentes, sendo este subgrupo definido pela presença do clone celular SV2A / ALDH1A1/2 positivo com características neuroendócrinas. No Capítulo 4, a expressão de SV2A no cancro do pâncreas foi validado em linhas celulares primárias. Demonstramos a heterogeneidade do adenocarcinoma do pâncreas de acordo com características clonais neuroendócrinas. Ao comparar as linhas celulares expressando SV2 com linhas celulares negativas, verificamos que as linhas celulares SV2+ eram mais diferenciadas, diferindo de linhas celulares SV2 negativas no que respeita a mutação KRAS, proliferação e a resposta à quimioterapia. No capítulo 5, perguntamo-nos se o clone celular SV2 positivo poderia explicar a resistência a quimioterapia observada em doentes. Observamos um aumento absoluto de clones celulares expressando SV2A, em múltiplas linhas de evidência - doentes, linhas de células primárias e xenotransplantes. Embora, tenhamos sido capazes de demonstrar que o adenocarcinoma do pâncreas é uma doença heterogénea, consideramos que a caracterização genética destes clones celulares expressando SV2A é de elevada importância. Pretendemos colmatar esta limitação com as seguintes estratégias: Após o tratamento com quimioterapia neoadjuvante na nossa coorte, realizamos microdissecação a laser das amostras primarias em parafina, de forma a analisar mutações genéticas observadas no adenocarcinoma pancreático; em segundo lugar, pretendemos determinar consequências de knockdown da expressão de SV2A em nossas linhas celulares seguindo-se o tratamento com gemicitabina para determinação do papel funcional de SV2A; finalmente, uma vez que os nossos esforços anteriores com um promotor - repórter e SmartFlare ™ falharam, o próximo passo será realizar RNA-ISH PrimeFlow™ seguido de FACS e RNA-seq para caracterização deste clone celular. Em conjunto, conseguimos provar com várias linhas de evidência, que o adenocarcinoma pancreático é uma doença heterogénea, definido por um clone de células que expressam SV2A, com características neuroendócrinas. A presença deste clone no tecido de doentes correlaciona-se estatisticamente com o prognostico da doença, incluindo sobrevida livre de doença e sobrevida global. Juntamente com padrões de proliferação e co-expressão de ALDH1A1/2, este clone parece apresentar um comportamento de células estaminais e está associado a resistência a quimioterapia, uma vez que a sua expressão aumenta após agressão química, quer em doentes, quer em linhas de células primárias.----------------------------- ABSTRACT: Currently, the only chance of cure for patients with pancreatic adenocarcinoma is surgical resection, at the beginning of my thesis studies, we asked if the classical clinicopathologic predictors of outcome could be validated in a large cohort of patients with early stage pancreatic cancer and if other clinical predictors could have a role on deciding which patients would benefit from surgery. In chapter 2, we found that up to 30% of patients die within the first year after curative intent surgery for pancreatic adenocarcinoma. We aimed at determining pre-operative factors that would correlate with early mortality following resection for pancreatic cancer using a statistically validated tool, the Charlson-Age Comorbidity Index (CACI). We found that a CACI score greater than 4 was predictive of increased length of stay (p<0.001), post-operative complications (p=0.042), and mortality within 1-year of pancreatic resection (p<0.001). A CACI score of 6 or greater increased 3-fold the odds of death within the first year. Patients with a high CACI score have less than 50% likelihood of being alive 1 year after surgery. In chapter 3 we aimed at identifying a surface protein that correlates with patient’s outcome and distinguishes sub-groups of patients according to their molecular differences and if this protein could be a cancer stem cell marker. The most abundant class of circulating tumor cells identified in our previous work was found to have biphenotypic features of epithelial to mesenchymal transition, enrichment for stem-cell associated genes (ALDH1A1/ALDH1A2 and KLF4), and an overexpression of extracellular matrix genes (Collagens, SPARC, and DCN) normally found in the stromal microenvironment of PDAC primary tumors. Upon evaluation of matched primary tumors with RNA-ISH, many of the genes identified were found to co-localize in a sub-population of cells at the basal region of malignant pancreatic ducts. In addition, these cells expressed the neuroendocrine marker SV2A, and the stem cell marker ALDH1A1/2. Compared to SV2 negative tumors, patients with SV2 positive tumors were more likely to present with lower CA 19-9 (69% vs. 52%, p = 0.012), bigger tumors (size > 4 cm, 23% vs. 10%, p= 0.0430), less nodal involvement (69% vs. 86%, p = 0.005) and lower histologic grade (69% vs. 57%, p = 0.047). The presence of SV2A expressing cells was associated with an improved disease free survival (HR: 0.49 p=0.009) and overall survival (HR: 0.54 p=0.018) and correlated linearly with ALDH1A2. Together, this information points to two different sub-types of pancreatic adenocarcinoma, and these sub-types correlated with patients’ outcome and were defined by the presence of a SV2A/ ALDH1A1/2 expressing clone with neuroendocrine features. In Chapter 4, SV2A expression in cancer was validated in primary cell lines. We were able to demonstrate pancreatic adenocarcinoma heterogeneity according to neuroendocrine clonal features. When comparing SV2 expressing cell lines with SV2 negative cell lines, we found that SV2+ cell lines were more differentiated and differ from SV2 negative cell lines regarding KRAS mutation, proliferation and response to chemotherapy. In Chapter 5 we aimed at determining if this SV2 positive clone could explain chemoresistance observed in patients. We found an absolute increase in SV2A expressing cells, with multiple lines of evidence, in patients, primary cell lines and xenografts. Although, we have been able to show evidence that pancreatic adenocarcinoma is a heterogeneous disease, our findings warrant further investigation. To further characterize SV2A expressing clones after treatment with neoadjuvant chemotherapy in our cohort, we have performed laser capture microdissection of the paraffin embedded tissue in this study and will analyze the tissue for known genetic mutations in pancreatic adenocarcinoma; secondly, we want to know what will happen after knocking down SV2A expression in our cell lines followed by treatment with gemcitabine to determine if SV2A is functionally important; finally, since our previous efforts with a promoter – reporter and SmartFlare™ have failed, we will utilize a novel PrimeFlow™ RNA-ISH assay followed by FACS and RNA sequencing to further characterize this cellular clone. Overall our data proves, with multiple lines of evidence, that pancreatic adenocarcinoma is a heterogeneous disease, defined by a clone of SV2A expressing cells, with neuroendocrine features. The presence of this clone in patients’ tissue correlates with patient’s disease free survival and overall survival. Together with patterns of proliferation and ALDH1A1/2 co-expression, this clone seems to present a stem-cell-like behavior and is associated with chemoresistance, since it increases after chemotherapy, both in patients and primary cell lines.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

mRNA metabolism: nonsense mediated mRNA decay as a tool for gene therapy and the role of human DIS3L2 in transcript degradation

Tese de mestrado em Biologia Humana e Ambiente, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2015

[Lettre autographe signée d'Adolphe Adam à Emile Perrin (sans date)]

"Je ne sais si l'on vous a dit l'aspect désolé de la salle à la dernière du "Muletier"

Français 2870

Contient : 1° « Annales ou cronicque des choses faictes et advenues en France du temps des sept premieres années du regne du roy Françoys premier... depuys le premier de janvier, l'an de grace mil.V.C. XIIII jusques en decembre, l'an de grace mil.V.C. XXI » ; 2° Pièce de vers ; 3° Fragment de quatrelignes du roman grec des Amours d'Isménias et Ismène (liv. III) ; 4° Pièces de vers ; 5° Pièces de vers ; 6° « HIERONIMI FRACASTORII de cura canum venaticorum » ; 7° Pièces de vers ; 8° « JOANNIS BELLAI, cardinalis... in diem natalitium... Pauli III, pontificis maximi » ; 9° « HYERONIMI FRACASTORII carpus » ; 10° « Silva langeana » ; 11° « JACOBI SADOLETI sylva ad Octavium et Fredericum Fregusos » ; 12° Pièces de vers « in Belcagonem » ; 13° « Sinceri Sannazarii epitaphium... » ; 14° Pièces de vers ; 15° « A ma muse » ; 16° « Concions divines et spirituelles, plaines de consolation chrestienne, du St et divin Pere MACAIRE, Egiptien, de la vraye perfection necessaire et tres utile à chasque chrestien, mises de grecque en françoys » ; 17° « D. GREGORII NAZANZENI oratio ad beatissimam virginem Mariam, ex tragoedia quae Christus patiens inscribitur » ; 18° « GENNADII SCHOLARII, archiepiscopi constantinopolitani, oratio ad unum Deum, qui est in tribus hypostasibus »

Français 2870

Contient : 1° « Annales ou cronicque des choses faictes et advenues en France du temps des sept premieres années du regne du roy Françoys premier... depuys le premier de janvier, l'an de grace mil.V.C. XIIII jusques en decembre, l'an de grace mil.V.C. XXI » ; 2° Pièce de vers ; 3° Fragment de quatrelignes du roman grec des Amours d'Isménias et Ismène (liv. III) ; 4° Pièces de vers ; 5° Pièces de vers ; 6° « HIERONIMI FRACASTORII de cura canum venaticorum » ; 7° Pièces de vers ; 8° « JOANNIS BELLAI, cardinalis... in diem natalitium... Pauli III, pontificis maximi » ; 9° « HYERONIMI FRACASTORII carpus » ; 10° « Silva langeana » ; 11° « JACOBI SADOLETI sylva ad Octavium et Fredericum Fregusos » ; 12° Pièces de vers « in Belcagonem » ; 13° « Sinceri Sannazarii epitaphium... » ; 14° Pièces de vers ; 15° « A ma muse » ; 16° « Concions divines et spirituelles, plaines de consolation chrestienne, du St et divin Pere MACAIRE, Egiptien, de la vraye perfection necessaire et tres utile à chasque chrestien, mises de grecque en françoys » ; 17° « D. GREGORII NAZANZENI oratio ad beatissimam virginem Mariam, ex tragoedia quae Christus patiens inscribitur » ; 18° « GENNADII SCHOLARII, archiepiscopi constantinopolitani, oratio ad unum Deum, qui est in tribus hypostasibus »

Recueil de documents concernant le Cotentin et notamment l'abbaye de Montebourg, la cathédrale et les évêques de Coutances, Amfreville, N.-D. de Barbery, Champrepus, indiqué comme lieu du combat livré entre Quintus Titurius Sabinus et Viridovix, S. Nicolas de Blanchelande, le prieuré de La Périne, le prieuré de La Bloutière.

Contient : 1 « Memoires pour l'histoire du Costentin » ; a Notions générales sur le Cotentin ; b Notice concernant l'histoire de « la ville de Coutance » et des évêques qui ont occupé ce siège épiscopal depuis S. Ereptiol jusqu'à Charles-François de Loménie, ainsi que des églises et autres monuments dignes de remarque de ladite ville ; c Notice historique sur « la ville de Cherbourg » ; d Notice historique sur « Vallongne » ; e Notice historique sur « Carenten » ; f Notice historique sur « S. Sauveur le Vicomte » ; g Notice historique sur « Mortain » ; h Transcription d'un « acte-du milieu du XIIIe siecle, passé entre les agens de Henry III, roy d'Angleterre, et le chapitre de Coutance, touchant l'eclaircissement de leurs droits mutuels et respectifs sur une isle » du « Costentin, nommée Aurigny ». En latin ; i « Genealogie de la maison de Thieuville, seigneur de Bricquebosc » ; j « Genealogie de la famille de Saincte Marie : barons d'Aspres, seigneurs d'Auvers, Esquilly, etc. » ; k « Genealogie des Du Quemin ou Du Chemin » ; 2 « Monuments de l'abbaye de Montebourg et memoires pour l'histoire de cette abbaye, diocese de Coutances » ; a « Sequitur modus fondationis abbatie beate Marie de Montisburgo, ordinis S. Benedicti Constantiensis diocesis, provincie Rothomagensis, quam cognito miraculo stellifero illustrissimus et victoriosissimus princeps Guillelmus, rex Anglorum et dux Normannorum devotissime fundavit... Laudabilem hujus monasterii Montisburgi fondationem miraculosam... ». En latin ; b « Sequitur littera confirmatoria ex pluribus privilegiis et donis abbatiae Beatae Mariae de Montisburgo collatis, facta per rev. in Christo patrem Dominum Dominum Ricardum,... RICARDUS,... Constantiensis episcopus, dilectis... abbati et fratribus monachiis S. Mariae Montisburgi... Rogavit nos fraternitas. vestra... Facta est autem... confirmatio anno ab incarnatione Domini 1157, festo Exaltationis Ste Crucis, apud Constantiam ». En latin ; c « Sequitur littera confirmatoria ex predictis privilegiis et donis... per reverendissimum in Christo patrem Hugonem, Rothomagensem archiepiscopum. HUGO,... Rothomagensis archiepiscopus, dilecto filio Waltero, abbati Beatae Mariae Montisburgi... Pastoralis cura nos admonet... ». En latin ; d « Pro predictis confirmatio facta per... Nicolaum papam quartum, anno Domini 1291. NICOLAUS, episcopus, servus servorum Dei, dilectis filiis, abbati monasterii Beatae Mariae Montisburgi... Convenit adesse presidium, ne forte... Datum Romae, apud Sanctam Mariam Majorem, per manum magistri Joannis, decani Bajocensis; sanctae Romanae Ecclesiae vicecancellarii, XV januarii, inditione quarta, incarnationis dominice anno M°CC°LXXXXI° ». En latin ; e « Sequitur sentencia virorum venerabilium magistrorum Rogerii de Inquarvilla, Rodulphi, scolastici, et domini Hervei, c[a]nonici Constantiensis, et sedis apostolicae in hac parte judicum delegatorum super impedimento dato abbati et conventui Beatae Mariae de Montisburgo per Joannem de Essio (sic), archidiacono de Constantino. Universis presentes litteras inspecturis magister ROGERUS DE INQARVILLA et RADULPHUS, scolasticus, et HERVEUS, c[a]nonicus Constancie, salutem in Domino. Cum inter vitam religiosam (sic) et conventum Montisburgum, ex una parte, et magistrum Joannem de Essio (sic), archidiaconum Constancie, ex altera... controversiae super ecclesiis... verterentur... Datum anno Domini 1238, die Mercurii proxima post festum beati Luce evangeliste ». En latin ; f « Confirmatio predictae sententiae, facta per H..., Constanciensem episcopum, et dictum magistrum Joannem de Esseio, archidiaconum de Constantino. Universis presentes litteras inspecturis H..., Constantiensis episcopus, et magister JOANNES DE ESSEIO, archidiaconus Constantiensis, salutem in Domino. Noverit universitas vestra... » ; g « Confirmatio pro predictis, facta per honorandos Dominos de capitulo Constanciensis (sic)... Datum anno Domini M°CC°XXXIX°, mense Marcii ». En latin ; h « Confirmatio facta per sanctissimum patrem ALEXANDRUM, papam... Cum a nobis petitur quod justum est... ». En latin ; i « Carta... WILLERMI regis qui Angliam conquisivit, hujus monasterii de Montisburgo fundatoris. Willermus, rex Angliae et dux Normanniae... Sciatis quod ego, hujus mortalis vitae conditionem considerans... ». En latin ; j « Notum sit omnibus... quod ego, RADULPHUS DE HARICURIA, miles... penitus dimitto... abbati et conventui monasterii Beatae Mariae Montisburgi... Actum anno Domini 1268, die dominica in ramis palmarum ». En latin ; k « Coppie d'un extraict des chartriers de l'abbaie de Montebourg etant dans leurs contoir (sic), contenant ce qui ensuit ; 1 « Charta RICHARDI DE BRUIERS, qui instituit canonicos apud Neahou (Néhou ?). Sciant omnes tam futuri quam presentes quod ego, Richardus de Bruiers, impeditus plurimis peccatis, consilio Henrici, regis Anglorum... ». En latin ; 2 « Autre coppie. Chartula GUILLELMI DE VERNONE, pro praebendis. Ego Guillelmus de Vernon, considerans hanc praesentem vitam dolis, miseriis... Et dominus Hugo, Rothomagensis archiepiscopus, praefatam ecclesiam consecravit et dedicavit anno dominicae incarnationis 1152 ». En latin ; 3 « Autre coppie. Extraict du chartrier etant en parchemin, tiré des archives de l'abbaie de Montebourg et representé par Mr Jacques Baille, pretre chanoine et grand vicaire d'icelle, nommement d'une chartre de RICHARD DE HARCOURT, inserée en la page cent neuf et cent dix, intitulée : Confirmatio Richardi de Harcourt. Universis Christi fidelibus praesens scriptum inspecturis Richardus de Harcourt, dominus S. Salvatoris, salutem et dilectionem. Noverit universitas vestra quod ego dedi et concessi, assensu et volontate (sic). Matildis, uxoris meae, abbatiae Sanctae Mariae de Monteburgo... Actum fuit apud Harcourt, anno ab incarnatione Domini 1226, mense maii ». En latin ; 4 « Littera RICHARDI DE HARCOURT,... Henrico,... Constantiensi episcopo ». En latin ; 5 « Sciant praesentes et futuri quod ego MATILDIS, domina DE S. SALVATORE, filia Radulphi Taisson, tempore viduitatis meae, dimisi et quictum clamavi et praesenti confirmavi abbati et monachis Montisburgi omne jus quod habebam in [decimis] omnibus et jure patronatus totalis illius beneficii quod est de feodo meo in parochia S. Laurentii, juxta castrum meum S. Salvatoris... Actum anno Domini 1239 ». En latin ; l « Noverint universi quod ego Radulphus de Gorge, filius et heres Helenae de Gorge, concessi, remisi... de me et heredibus meis... Ricardo, abbati ecclesiae Beate Marie Montisburgi... totum jus et dominium quod habui... in XXXXI acris prati in Bradepole jacentibus inter Londres et Bradepole... ». En latin ; m « Memoire de la fondation et dotation de la chapelle Mr Sainct Sebastien. L'an de grace 1260, Pierres de La Rocque donne 60 bouisseaux de froment en l'abbaye de Montebourg, pour la chapelle S. Sebastien, pour estre inhumé selon sa qualitté de chevalier et avoir part au[x] prieres et omosnes de laditte abbaye... ». Ce mémoire s'arrête à l'année 1647 ; n « Inventaire des pieces qui concernent les privileges accordés à l'abbaye de Montebourg. Premierement une chartre des privileges donnés par Henry, roy d'Angleterre, par laquelle la justice haute, moyenne et basse est accordée à lad. abbaye... ». 1060 à 1426 ; o « Antiquitez de l'abbaye de Montebourg, suivant les figures et epitafes qui sont sur les tombes et contre les murailles de l'eglise » ; 1 Dessin à la plume, représentant neuf tombes. Sur la première on lit : « Rogerius II », au côté droit de l'effigie d'un abbé ; 2 Autre dessin à la plume, représentant les armoiries de « Jean François de Reviers,... inhumé le 3 de septembre 1672 » ; 3 « Ossa Petri », légende écrite sur un carreau du choeur ; 3 Autre dessin à la plume, représentant les armoiries gravées sur une « lame de cuivre... autour de laquelle est écrit : Hic jacet cor... Guidonis de Montmirel, episcopi Megarensis, quondam abbas (sic) hujus loci ac S. Maglorii parisiensis, qui obiit A. D. 1538, die 20 junii » ; 4 Autre dessin d'une « tombe unie, autour de laquelle est écrit : Cy git messire Jean de Brix, natif de Montfarville, chapellain de N. D. de Nehou et de S. Martin de Preaux, qui trepassa le 27e jour d'avril, l'an 1498 » ; 5 Autre dessin à la plume, représentant une tombe « sur laquelle est gravée la figure » de « Jouannes Mahier, presbiter curatus de Treviere, et decanus ecclesiae cathedralis Abrisensis, qui obiit die 12 maii A. D. 1475 » ; 6 Autre dessin à la plume, représentant « deux pierres enchassées dans la muraille » de la chapelle St-Jacques. « Celle de dessus » portait, d'après la notice qui précède le dessin, une épitaphe ainsi conçue : « Cy git dom. Simon Gardin, religieux aumonier de ceans, lequel deceda le 30 aoust 1589 » ; 7 Autre dessin à la plume, représentant une tombe sur laquelle « est gravée la figure d'un abbé », dont l'épitaphe était ainsi conçue, d'après la notice qui précède le dessin : « Cy git l'abbé Bernard, qui trepassa l'an de grace 1383, le 16e jour d'avril » ; 8 Autre dessin à la plume, représentant une tombe sur laquelle est figurée la « personne » de « maistre Marin Le Mierre, pretre, en son vivant natif de S. Jores en Vaudois... lequel deceda le 19 juillet, l'an 1538 » ; 9 Épitaphe de « dom Izaac Le Cappellain, natif de Huberville, en son vivant religieux claustral, prieur de seans... lequel deceda le 15e jour de janvier 1620 » ; 10 Dessin à la plume, représentant la tombe de « Nicolas Frétault, natif de Loches, en Touraine, receveur de seans, lequel deceda le 8e jour de decembre 1518 » ; 11 Autre dessin à la plume de la tombe de « maistre Richard Léon, curé de Baubigny, natif de Besneville et receveur de seans, qui trepassa le 14e jour de juillet, l'an 1468 » ; 12 Épitaphe de « frere Michel Hoyvet, natif de Varville, en son vivant religieux de seans, qui trepassa le 30 may, l'an 1493 » ; 13 Dessin à la plume de la tombe de « frere Nicolas Le Marchand, religieux de seans, natif de Ste Marie du Mont, qui... trepassa le 22 novembre 1473 » ; 14 Dessin à la plume de la tombe de « frere Guillaume de Brix, religieux et receveur de ceans, natif de Freville, qui trepassa le 2e jour d'aoust, l'an 1358 » ; 15 Dessin à la plume de la tombe de « frere Pierre Guerin, natif de Hemévée, en son vivant religieux prieur de l'ordre et chantre de ceans, qui trepassa le 19e jour de juillet 1522 » ; 16 Dessin à la plume de la tombe de « dom Thomas Eslye, religieux et chapellain de S. Nicolas, et par aucun temps passé bailly et chantre de ceans, qui trepassa l'an 1497, le 24e jour de febvrier » ; 17 Épitaphe de « frère Jean Le Grand, natif de Fontenay, en son vivant religieux de ceans, lequel deceda le 23e jour de juillet, l'an 1581 » ; 3 « Haec sunt nomina episcoporum lexoviensium de quibus constat », liste ; 4 « Extraict d'un antien chartier apelé le Livre [Noir] estant dans les archives du chapitre de l'eglise cathedralle de Coutance, qui se commence par ces mots : Ausculta, o Filii Mater ». Transaction : « Compositio inter Romanum episcopum et capitulum Constantiense. In nomine sanctae et individuae Trinitatis Patris et Filii et Spiritus sancti. Cum inter reverendum patrem Joannem, Dei gratia Constantiensem episcopum, ex una parte, et viros venerabiles capitulum Constantiense ex altera, coram R. P. Odone, Dei gratia Tusculano episcopo... contentio verteretur, tandem interveniente R. P. Odone, Dei gratia Rothomagensi archiepiscopo... extitit compromissum... ». En latin ; 5 Dessin à la plume, lavé, représentant d'« après des statues de careau de Caen, lesquelles sont placés (sic) aud'hors de la cathedralle de Coutances », sur le feuillet 140 v°, les figures de « Roger,... Robert,... Herman », et sur le feuillet 141 r°, les figures de « Guilleaume,... Onfroy,... Drogues,... Tancrede,... gentilshomes normands de la paroisse de Hautville La Guichard », qui « se rendirent maistres de la Pouille, Calabre, Sicille et Naples, apres en avoir chassé les Sarazins... subjuguairent la plus part de la Grece et firent sept royaumes, dont chacqun d'eux porta le tiltre et la couronne » et « contribuerent beaucoup à retablir l'eglise cathedralle dudit Coutances » ; 6 Blasons peints sur une feuille de parchemin (fol. 142). Une note en tête de cette feuille porte que « ces armes sont aux vitres de l'eglise cathedrale de Coutances ». Ce sont ; a Les « armes du chapitre » ; b Les armes de Robert de « Harcourt, evêque en l'an » 1291 ; c Les armes de « Geffroy Herbert, évêque en » 1478 ; d Les armes de « Philippe et Artus de Cossé, evêques » en 1530 et en 1561 ; 7 Lettre de G. LAPIERRE « DELACOUR » ; 8 « Antiens mausolées d'Amfreville », mémoire dressé « par G. Lapierre Delacour » en « 1704 » ; 9 « Coppie de chartes de l'abbaye de Notre Dame de Barbery » ; a « Universis Christi fidelibus... ROBERTUS MARMION salutem in Domino. Noverit universitas vestra quod ego, pro salute animae meae et Philippae, uxoris meae... et pro absolutione itineris mei Jerosolimitani, donavi Deo et Beatae Mariae de Barberio... ». En latin ; b « Charte du roy d'Angleterre », HENRI II PLANTAGENET. « Henricus,... rex Angliae et dux Normanniae et Aquitaniae... Sciatis me concessisse et presenti carta mea confirmasse Deo et abbatiae S. Mariae de Barberio... omnes subscriptas donationes... sibi factas... ». Cette charte donnée « apud Rothomagum », entre 1182-1189, est insérée dans un vidimus de LOUIS IX, roi DE FRANCE, daté « apud abbatiam Regalis Montis, anno Domini 1268, mense januario ». En latin ; c « Universis presentes litteras inspecturis Joannes de Tornebuto, armiger, dominus de Tornebuto, filius domini Guillelmi de Tornebuto, militis defuncti... Actum anno Domini 1272, mense maio ». En latin ; d Autre acte du même, 6 décembre 1306. En latin ; 10 Lettre autographe signée. « A Coutances, ce 20e may 1703. Mr, Je me donne l'honneur de vous envoier cy-joint une ancienne transaction passée entre un evesque de Coutances et son chapitre, en l'année 1263... L'abbé DE LA BROSSE » ; 11 Ordre adressé par « HENRY D'ORLEANS,... duc DE LONGUEVILLE et D'ESTOUTTEVILLE, pair de France, gouverneur pour le roy en Normandie », adressé de « Rouen, le 21 mars 1649... à Mr de Matignon, lieutenant general de S. M. en Basse Normandie et de l'armée... levée pour le service du roy... de faire arrester... l'evesque de Coustances [Claude Auvry] et le mettre en bonne et seure garde ». Original. Cachet de cire rouge aux armes du duc de Longueville ; 12 Acte de la fondation faite le samedi 3 octobre 1500 « pour l'entretenement des petits enfants du coeur » de l'« eglize » de « Coustances » par « R. P. en Dieu... Geffroy [Herbert], evesque de Coustances » ; 13 « Dissertation de maistre PAUL-FRANÇOIS BROHON, Sr DE BOISVAL, lieutenant en la viconté de Grandville, sur le lieu de la battaille de Quintus Titurius Sabinus, lieutenant de Cezar, contre Viridovix, chef des Venelliens, pour prouver que ce fut en la parroisse de Champrepus, à l'extremité du dioceze de Coutances, du costé d'Avranches, et que le mot de Champrepus vient a campo repulsus Viridovix » ; Ce mémoire daté de « Grandville, le 5e jour de l'an 1704 », est précédé d'un « plan de Champrepus » (fol. 174) et d'une lettre autographe de l'auteur dudit plan, datée de « Hudimesnil, ce 11 febvrier 1704 » et signée : « DESTOUCHES ROCHEMONT » ; 14 « Suitte de la dissertation du Sr DE BOISVAL sur le Champrepuls » ; Cette suite se compose de 3 feuillets. Entre le premier et le second est un plan des environs de Champrepus ; 15 Copie de l'aveu et dénombrement, « baillé en la chambre des comptes », par les « relligieux, abbé et convent de S. Nicolas de Blanche Lande » ; 16 État des titres de l'abbaye de Blanche Lande, depuis la fondation de ladite abbaye, en 1154, jusqu'en 1400 ; 17 « Praecipui benefactores conventus de Perina in Normannia, dioecesi Constantiensi, ordinis Sanctissimae Trinitatis pro redemptione captivorum ». En latin ; 18 « Abbaye de La Bloutiere, diocese de Coutances » ; a Lettre. « Ce 25 fevrier 1705. Monseigneur, je vous avoue que j'ay eté surpris d'apprendre... que vous souhaitiez que je vous envoyasse des memoires de la fondation de ce prieuré de La Blouttiere... Vostre tres humble et tres obeissant serviteur LE ROY, prieur de La Bl[outtiere] » ; b Lettre. « Monseigneur, aussytot que j'ay pu trouver dans ce pays cy, sterile en peintres, une personne qui sçût lever les armes et le tombeau de notre fondateur, j'y ay fait travailler, et à present je vous les envoye... LE ROY, prieur de La Blouttiere. Ce 27 mars 1705 » ; c Feuillet en parchemin, coté 258, sur lequel sont dessinés à la plume : « le tombeau du fondateur » Richard « de Rollos », qui y est représenté en pied ; les armes dudit fondateur, qui se trouvent également figurées sur le tombeau, à droite et à gauche de la tête; les armes de « Nicollas Geresme, abbé de Lessé et premier abbé commendataire de La Blouttiere »; les armes « de Julien Dorange, aussy abbé commendataire »; enfin les armes du fondateur, « conjointes » sur le même écusson à celles de « Geresme » indiquées plus haut ; d « Fondations de La Blouttiere... Extraits du chartrier en parchemin estant dans les coffres du tresor de l'abbaye de La Blouttiere, icelluy chartrier appellé Grossus, contenant ce qui ensuit... Au nom du Pere, du Fils et du S. Esprit soit tout cest qui est en ce livre escrit, lequel livre au chartrier je, frere GUILLAUME LE GROS, ney de la grande rue d'Avranches, chanoine de Montmorel et puis, de l'authorité du pape, prior douzieme de l'abbaye ou prioré et moustier conventual de La Blouttiere, ay faict et escrit de ma propre main, por garder le honor, proulfit, estat, rentes et signories de Deu et de religion en espiritualité et en temporalité ». Les actes transcrits par frere Guillaume Le Gros sont les suivants ; 1 « Sciant presentes et futuri quod ego RICARDUS DE ROLLOS dedi et concessi Deo et Sancto Thomae in hermitagio de Bloeteria et fratribus ibidem Deo servientibus, assensu Guillelmi, filii mei... ». Fin du XIIe siècle. En latin ; 2 « Omnibus ad quos presens cartha pervenerit RICARDUS DE ROLLOS salutem... Dedi et concessi Deo et Sancto Thomae in hermitagio Bloteriae, assensu Guillelmi, filii mei... ». 1189. En latin ; 3 « Universis Christi fidelibus ad quos presens scriptum pervenerit GUILLELMUS DE ROLLOS salutem. Noverit universitas vestra quod... concessi Deo et Sancto Thomae in hermitagio de Bloeteria, quod hermitagium Ricardus de Rollos, pater meus, fundavit... 1200 ». En latin ; 4 « Reverendo in Christo patri ac domino domino Silvestri, Dei gratia Constantiensi episcopo, viri humiles et subjecti, prior conventualis et conventus de Bloeteria... Ad parrochialem ecclesiam de Briquevilla La Bloette pro minori portione nunc liberam et vaccantem per mortem ultimi rectoris ejusdem, cujus quidem ecclesiae pro dicta portione jus patronatus et praesentandi ad eandem ad nos et monasterium nostrum de Bloteria notorie dignoscitur pertinere consensu unanimi, vestrae reverendae paternitati praesentamus Germanum Glace,... Datum sub sigillis nostris, anno Domini 1382, die 7 mensis januarii ». En latin ; 5 « Notum sit omnibus... quod ego GUILLELMUS DE ROLLOS,... concedo Deo et Sancto Thomae de Bloeteria... quidquid mei juris est in ecclesiis de Flore et de Bloteria... Anno Domini 1200 ». En latin ; 6 « Omnibus Christi fidelibus ad quos presens scriptum pervenerit JOANNES DE BRUCORT, miles, salutem... Noverit universitas vestra me dedisse... Deo et Sancto Thomae martiri de Bloteria... jus patronatus ecclesiae Sanctae Mariae de Bloteria... Actum est hoc anno... Domini 1224 ». En latin ; 7 « Universis Christi fidelibus... JOANNES DE BRUCORTH, miles, salutem. Noverit universitas vestra me dedisse... Deo et ecclesiae Sancti Thomae de Bloteria... totum ex integro jus patronatus medietatis ecclesiae Sanctae Mariae de Floreyo... Actum... 1226 ». En latin ; 8 « Omnibus ad quos presens pervenerit scriptum GUILLELMUS, Dei gratia Constantiensis episcopus, salutem in Domino. Notum facimus heroem (sic) dominum Ricardum de Rollos, virum nobilem, dedisse... Deo et Sancto Thomae in heremitagio de Bloeteria... decimam molendini sui de S. Dionisio... Actum ab incarnatione Domini anno 1199, apud Constantias ». En latin ; 9 « Universis Christi fidelibus ad quos presens scriptum pervenerit VIVIANUS, Dei gratia Constantiensis episcopus, salutem in Domino. Noverit universitas vestra nos... confirmasse... eleemosinam ex dono... Guillelmi... de Rollos,... videlicet partem nemoris sui circa heremitagium... Bloeteriae ». En latin ; 10 « Universis Christi fidelibus ad quos presens scriptum pervenerit VIVIANUS, Dei gratia Constantiensis episcopus, salutem in Domino. Noverit universitas vestra nos... concessisse fratribus de Bloetheria... medietates ecclesiarum de Flore et Bloetheria... Anno 1205 ». En latin ; 11 « Venerabili patri in Christo... H[ugoni]... Constantiensi episcopo, JOANNES DE BRUCOURT, miles... Noverit paternitas vestra me dedisse... ecclesiae S. Thomae de Bloteria... totum jus mei patronatus ecclesiae Sanctae Mariae de Flore... Datum anno Domini 1226 ». En latin ; 12 « Universis Christi fidelibus... HUGO, Dei gratia Constantiensis episcopus, salutem... Noverit universitas vestra dominum Joannem de Brucourt, militem, dedisse... Deo et Sancto Thomae... de Bloeteria... quidquid juris habebat... in patronatu ecclesiarum S. Mariae de Bloteria et S. Mariae de Flore... quam donationem... confirmamus. Actum anno Domini 1226 ». En latin ; 13 « Universis Christi fidelibus... VALTERUS,... Rothomagensis archiepiscopus, salutem in Domino. Ad universitatis vestrae notitiam volumus pervenire nos concessisse... confirmasse Deo et beato Thomae de heremitagio de Bloeteria elemosinas quas Ricardus de Rollos eis dedit ». En latin ; 14 « CLEMENS episcopus, servus servorum Dei, dilectis filiis priori et conventui monasterii S. Thomae de Blueteria... Constantiensis diecesis, salutem et apostolicam benedictionem... Ex parte vestra fuit propositum coram nobis quod venerabilis frater noster episcopus Constantiensis... medietatem ecclesiae Sanctae Mariae de Floryo... in usus proprios vobis... duxit... concedendum... quod... ratum et firmum habentes. id authoritate apostolica confirmamus... Datum Viterbii, quinto calendas februarii, pontificatus nostri anno tertio ». En latin ; 15 « BONIFACIUS episcopus, servus servorum Dei, dilectis filiis priori et conventui monasterii S. Thomae de Blouteria... Constantiensis dioecesis, salutem et apostolicam benedictionem... Confirmamus... Datum Romae, apud S. Petrum, nonis martii, pontificatus nostri anno tertio ». En latin ; 16 « Notum sit universis... quod ego HENRICUS MUDARCQ dedi in puram et perpetuam eleemosinam hospitali S. Jacobi de Reposto et priori heremitagii S. Thomae de Bloeteria... ecclesiam S. Mariae de Foligneyo, consensu Constantiensis episcopi » ; 17 « Universis Christi fidelibus presentes litteras inspecturis HUGO, Dei gratia Constantiensis episcopus... salutem. Noveritis quod cum apud Hayam Paganelli et apud Repostum duae domus hospitales essent constructae... nos dictas domos, ad petitionem viri nobilis Fulconis Paganelli, interveniente assensu Guillelmi Muldarcq, militis, unientes earum regimen, priori et conventui de Bloeteria duximus committendum... Actum anno Domini 1234, mense februario ». En latin ; 18 « LUDOVICUS, Dei gratia Francorum rex. Noveritis universi presentes et futuri quod nos... domui S. Thomae in heremitagio de Bloeteria... terras, domos, prata, nemora et alias quascunque res et possessiones suas ab ipsis rationabiliter acquisitas... concedimus et authoritate regia confirmamus... Actum apud Gaillardum anno incarnationis Dominicae 1259, mense augusto, regni nostri anno XXXIII° ». En latin ; e « Suitte de la tradition des fondations de l'abbaye de La Blouttiere. Peu avant le temps du roy S. Lois, le compte de Sestre, Anglois, qui fonda l'abbaye de S. Sevoir, quand Normandie et Angleterre estoient tout un... par parage sans hommage » ; f « PHILIPPUS, Dei gratia Francorum rex. Notum facimus universis... quod nos tradidimus et concessimus ad firmam et perpetuam (sic) priori et canonicis de Bloeteria quidquid habebamus et tenebamus de escheancia Guillelmi de Roullos, militis defuncti, in parrochiis de Bloeteria et de Floryaco... Actum Parisiis, anno Domini 1275, mense decembri ». En latin

Adolescent sexuality : an investigation into the relation between sexuality and self-concept /

The present study explored the connections among adolescents' sense of self, sexuality, and perceptions of risk. Such an exploration may help educators to further understand why adolescents engage in risk-taking behaviours such as unprotected sex. The study involved secondary analysis on the data collected from the Youth Lifestyle Choices - Community University Research Alliance 2000 (YLC - CURA) Youth Resilience Questionnaire (YRQ). Participants were 300 male and female students in Grades 9, 1 1 and OAC. Data analyses involved both descriptive and inferential statistics (correlational and multivariate analysis). Chi-square analyses were performed on the open-ended self-description question. Separate analyses were conducted on gender and age (grade levels). Correlational analyses revealed that adolescents with a more positive sense of self were more likely to perceive sexual involvement as a relatively high-risk behaviour. Specifically, results found that male adolescents were less likely than females to perceive sex to be risky. Results are discussed in relation to previous research in the area of selfcognitions and risk-taking sexual behaviour. Results are also discussed in terms of educational implications in that the current results may provide the beginnings of a framework for more holistic sexual education programs.

Risk-taking behaviours in adolescent boys and girls : sexuality and dietary health

This study examined adolescents' reported sexual and dietary health-risk behaviours and perceptions. Specifically, this study analyzed the data of 600 students (300 male~ 300 female) in grades 9, I 1, and OAC (mean, standard deviation). The mean age of the students in the sample is 16 with a standard deviation of 1.6. The study was a secondary analysis ofthe first-year data of a 3-year longitudinal study conducted by Youth Lifestyle Choices-Community University Research Alliance (YLC-CURA) on adolescents. To explore sexuality and dietary health, this study purposefully selected sections of the survey that represented sex and dieting behaviours of adolescents. Separate gender and age data analyses revealed different patterns among the variables. Specifically., findings revealed that adolescents who engaged in recent sexual activities were more likely to have a relatively more positive body image perception and were relatively more likely to engage in disordered eating. Across both genders and 3 age levels, adolescents reported that despite their unhealthy dietary habits they felt that dieting was not a high-risk behaviour. Results were discussed in terms of educational implication for sexual health programs.

The link between extracurricular activities and academic achievement for youth in grades 5 and 7 /

This study examined the link between involvement in extracurricular activities and academic success for 504 youth in grades 5 and 7, using the first-year survey data from a longitudinal study conducted by Youth Lifestyle Choices-Community University Research Alliance (YLC-CURA). Specifically, the study investigated whether a linear or curvilinear relation existed between extracurricular activities and academic achievement for both in- and out-of-school activities. It was hypothesized that stress may be a possible mediator in the link between extracurricular activities and achievement Results indicated that students in grades 5 and 7 were involved in club and sport activities both inside and outside of school at fairly equal fi-equencies, with a mean frequency of approximately once a month. The hypothesis that a positive relation j between in- and out-of-school extracurricular activities and achievement was supported. The hypothesis that a curvilinear relation would exist between extracurricular activities and achievement was only supported for out-of-school activities. This finding supports the argument that too much or too little involvement in out-of-school activities is related negatively to a student's academic success; however, a moderate amount of involvement appears to be positive. The hypothesis that there would be a relation between involvement in extracurricular activities and stress level for both in-school and out-ofschool activities was not supported. Results were discussed in terms of educational implications and community resources for extracurricular activities.

Calidad de vida familiar condiciones materiales y condiciones psicosociales de los habitantes de las colonias Mirador y Balcones de Anáhuac de San Nicolás de los Garza, Nuevo León

Tesis (Maestría en Trabajo Social) U.A.N.L.

Vida de San Francisco de Sales, Obispo y Principe de Ginebra...

UANL

Savoir et affect : pour une économie du non-savoir

Il est peu de notions aussi vastes que celle du non-savoir, mais le flou du caractère nécessairement négatif de sa définition s’accompagne tout de même du sentiment que la source de ce qui ne peut qu’être déterminé négativement par la pensée (non, cela n’est pas le savoir) ne peut qu’être positive. Notion à l’applicabilité infinie, parce qu’en elle vient s’abîmer tout ce qui ne peut tenir dans l’espace de la maîtrise relative à ce dont on peut dire : je sais de quoi il s’agit. Est non-savoir tout ce qui se rapporte au bouillonnement pulsionnel de la vie et à l’échéance fatale de la mort. Ce qui pousse l’homme au meurtre, au génocide, à la guerre et à la violence révolutionnaire se confond avec un contenu affectif et identitaire qui ne peut être ramené au savoir sans laisser de reste. Mais tenter de comprendre ce qui échappe à l’entendement est cela même qui relance sans cesse la réflexion comprise comme cœur du savoir. Le savoir se montre ainsi sous une extrême dépendance face à son Autre. À la lumière de cette hypothèse devant beaucoup aux découvertes de la psychanalyse, le présent mémoire s’est donné pour objectif de jeter un regard frais sur quelques grandes tensions sociopolitiques de l’Histoire; mais il a d’abord fallu évaluer philosophiquement la possibilité d’un concept de non-savoir. Des champs identitaires majeurs — révolutions totalitaires ou démocratiques, bouleversements ou synergies culturelles — sont ainsi analysés sous l’angle d’une économie pulsionnelle qui s’inscrit dans une interaction perpétuelle avec ce qui s’ébauche ici comme une économie du rapport entre non-savoir et savoir. Est ainsi produite une esquisse des rapports possibles entre la vie pulsionnelle de l’homme, le savoir institutionnel et le monde sociopolitique.

Discours sociaux et aliénation dans deux romans de Gary Victor

L’aliénation est une problématique clé de la littérature haïtienne. Ce thème, abordé à de nombreuses reprises, est renouvelé dans les œuvres de l’écrivain Gary Victor, plus particulièrement dans les romans À l’angle des rues parallèles et Je sais quand Dieu vient se promener dans mon jardin. Ce mémoire a pour but d’étudier l’aliénation due à l’assimilation des différents discours qui circulent dans la société. Victor ne fait pas que montrer l’aliénation collective et individuelle ainsi que les différents mécanismes qui provoquent cette «folie». Il campe ses récits dans un univers chaotique où les modalités interdiscursives de la représentation des lieux et des milieux viennent renforcer cette impression d’aliénation quasi généralisée, et les personnages les plus fous apparaissent finalement comme étant les plus lucides. Des notions empruntées à la sociocritique nous ont servi de cadre théorique pour cette recherche. Le mémoire est composé de cinq chapitres. Les quatre premiers procèdent à l’analyse des discours qui sont présentés comme les sources de l’aliénation des personnages. Le chapitre un est consacré aux discours qui découlent de la société de consommation, qui ne s’appliquent plus uniquement aux objets, mais bien à la gestion des relations interpersonnelles. Le second chapitre se penche sur la question des croyances religieuses, que ce soient les croyances traditionnelles indigènes ou la religion catholique, et montre comment elles peuvent être potentiellement dangereuses pour ceux et celles qui sont trop crédules et comment elles peuvent devenir une arme pour les personnes malintentionnées. Le troisième chapitre étudie la façon dont les discours politiques et historiques sont devenus des lieux de référence pernicieux pour la société haïtienne et la manière dont les personnes au pouvoir les utilisent afin de manipuler le peuple. Le quatrième chapitre aborde les effets pervers des différents discours des savoirs en sciences humaines, plus particulièrement ceux de la philosophie et de la psychanalyse. Il montre les conséquences désastreuses qu’ils peuvent entraîner lorsqu’ils sont transformés en principes immuables. Le dernier chapitre analyse quelques modalités de cette représentation inédite de l’aliénation. Des lieux hostiles, des personnages violents ainsi que l’utilisation de références littéraires et cinématographiques marquant l’imaginaire social font partie des techniques employées par Victor. Ce chapitre fait ressortir également les différentes figures qui traduisent la résistance à cet univers démentiel. Notre lecture des romans de Victor conduit à une réflexion sur la définition du roman populaire, en lien avec la modernité telle que définie par Alexis Nouss. D’après ce qui se dégage de l’œuvre de Gary Victor, ce genre, objet de nombreuses critiques et défini comme servant uniquement au simple divertissement des lecteurs, peut aussi aider à prévenir les dérives des sociétés en perte de repères.

La pénalisation du tabagisme, pourquoi tout ce tabac?

Je ne me rappelle pas comment cela a commencé. Mais Andrée Lajoie et moi avons toujours entretenu le plaisir de la conversation. Sur les choses de la vie comme sur le droit. Pour lui rendre hommage dans ces Mélanges, j’ai imaginé une conversation que j’aurais pu avoir avec elle sur la pénalisation du tabagisme, un prétexte pour écrire sur l’émergence de normes pénales. Et pour relier cet échange imaginaire à des réflexions de sa propre recherche. En boutade, elle m’a souvent affirmé ne rien connaître au droit pénal. Je sais déjà que mes propres analyses sur l’émergence de normes pénales peuvent se rattacher à ses positions théoriques sur le droit. D’autres exposés exigeront peut-être de ma part plus que de la persuasion  rhétorique pour la convaincre du bien-fondé de certains points de vue.