Effects of carbamazepine coadministration on plasma concentrations of the enantiomers of mianserin and of its metabolites.

Concentrations of the enantiomers of unconjugated and of total (unconjugated plus conjugated) mianserin, desmethylmianserin and 8-hydroxymianserin were measured in 12 patients before and after the introduction of carbamazepine. The dose of mianserin was 60 mg/d, carbamazepine was coadministered at 400 mg/d for 4 weeks, and blood samples were taken at weekly intervals after the introduction of carbamazepine. Each week, carbamazepine significantly decreased plasma concentrations of unconjugated and total (S)-mianserin (the more potent enantiomer) and of unconjugated and total (R)-mianserin. On average, plasma concentrations of unconjugated and total (S)-mianserin and of unconjugated and total (R)-mianserin were 55%, 56%, 66%, and 55%, respectively, of the corresponding values before introduction of carbamazepine. These results strongly suggest the involvement of CYP3A4, the major CYP enzyme induced by carbamazepine, in the metabolism of both enantiomers of mianserin. A strong decrease in the concentrations of (S)-8-hydroxymianserin was also measured (on average, the concentrations were 69% of the corresponding values before carbamazepine introduction). Conversely, plasma concentrations of unconjugated and of total (S)-desmethylmianserin, (R)-desmethylmianserin, and (R)-8-hydroxymianserin were only slightly modified by carbamazepine. From a clinical point of view, as a therapeutic window for (S)-mianserin has been recently suggested, the dose of racemic mianserin for a patient whose (S)-mianserin concentrations have been stabilized within this therapeutic window would need to be approximately doubled if carbamazepine, at 400 mg/d, is introduced as a comedication.

Constitutively active mutants of the alpha 2-adrenergic receptor.

We have mutated a single residue, Thr373 [corrected], in the C-terminal portion of the third intracellular loop of the alpha 2C10-adrenergic receptor into five different amino acids. In analogy with the effect of similar mutations in the alpha 1B- and beta 2-adrenergic receptors, these substitutions resulted in two major biochemical modifications: 1) increased constitutive activity of the alpha 2-adrenergic receptor leading to agonist-independent inhibition of adenylyl cyclase and 2) increased affinity of the receptor for binding agonist but not antagonists. The increased constitutive activity of the mutated alpha 2-adrenergic receptors could be inhibited by pertussis toxin, clearly indicating that it results from spontaneous ligand-independent receptor coupling to Gi. In contrast, the increased affinity of the mutant receptors for binding agonists was unaffected by pertussis toxin treatment, indicating that this is an inherent property of the receptors not dependent on interaction with Gi. Coexpression of the receptor mutants with the receptor-specific kinase, beta ARK1, indicated that the constitutively active alpha 2-adrenergic receptors are substrates for beta-adrenergic receptor kinase (beta ARK)-mediated phosphorylation even in the absence of agonist. These findings strengthen the idea that constitutively active adrenergic receptors mimic the "active" state of a G protein-coupled receptor adopting conformations similar to those induced by agonist when it binds to wild type receptors. In addition, these results extend the notion that in the adrenergic receptor family the C-terminal portion of the third intracellular loop plays a general role in the processes involved in receptor activation.

Localization and characterization of an active fault in an urbanized area in central Guatemala by means of geoelectrical imaging

The Polochic and Motagua faults define the active plate boundary between the North American and Caribbean plates in central Guatemala. A splay of the Polochic Fault traverses the rapidly growing city of San Miguel Uspantan that is periodically affected by destructive earthquakes. This fault splay was located using a 2D electrical resistivity tomography (ERT) survey that also characterized the fault damage zone and evaluated the thickness and nature of recent deposits upon which most of the city is built. ERT images show the fault as a similar to 50 m wide, near-vertical low-resistivity anomaly, bounded within a few meters by high resistivity anomalies. Forward modeling reproduces the key aspects of the observed electrical resistivity data with remarkable fidelity thus defining the overall location, geometry, and internal structure of the fault zone as well as the affected lithologies. Our results indicate that the city is constructed on a similar to 20 m thick surficial layer consisting of poorly consolidated, highly porous, water-logged pumice. This soft layer is likely to amplify seismic waves and to liquefy upon moderate to strong ground shaking. The electrical conductivity as well as the major element chemistry of the groundwater provides evidence to suggest that the local aquifer might, at least in part, be fed by water rising along the fault. Therefore, the potential threat posed by this fault splay may not be limited to its seismic activity per se, but could be compounded its potential propensity to enhance seismic site effects by injecting water into the soft surficial sediments. The results of this study provide the basis for a rigorous analysis of seismic hazard and sustainable development of San Miguel Uspantan and illustrate the potential of ERT surveying for paleoseismic studies.

Therapeutic drug monitoring and metabolites profil analysis of antiviral drugs

The widespread use of combination antiretroviral therapy (ARVs) has considerably improved the prognosis of patients infected with HIV. Conversely, considerable advances have been recently realized for the therapy of hepatitis C infection with the recent advent of potent new anti-HCV drugs that allow an increasing rate HCV infection cure. Despite their overall efficacy, a significant number of patients do not achieve or maintain adequate clinical response, defined as an undetectable viral load for HIV, and a sustained virological response (or cure) in HCV infection. Treatment failure therefore still remains an important issue besides drugs toxicities and viral resistance which is not uncommon in a significant percentage of patients who do not reach adequate virological suppression. The reasons of variability in drug response are multifactorial and apart from viral genetics, other factors such as environmental factors, drug- drug interactions, and imperfect compliance may have profound impact on antiviral drugs' clinical response. The possibility of measuring plasma concentration of antiviral drugs enables to guide antiviral drug therapy and ensure optimal drug exposure. The overall objective of this research was to widen up the current knowledge on pharmacokinetic and pharmacogenetic factors that influence the clinical response and toxicity of current and newly approved antiretroviral and anti-HCV drugs. To that endeavour, analytical methods using liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry have been developed and validated for the precise and accurate measurement of new antiretroviral and anti-HCV drugs . These assays have been applied for the TDM of ARVs and anti-HCV in patients infected with either HIV or HCV respectively, and co-infected with HIV- HCV. A pharmacokinetic population model was developed to characterize inter and intra-patient variability of rilpivirine, the latest marketed Non Nucleoside Reverse transcriptase (NNRTI) Inhibitor of HIVand to identify genetic and non genetic covariates influencing rilpivirine exposure. None of the factors investigated so far showed however any influence of RPV clearance. Importantly, we have found that the standard daily dosage regimen (25 mg QD) proposed for rilpivirine results in concentrations below the proposed therapeutic target in about 40% of patients. In these conditions, virologie escape is a potential risk that remains to be further investigated, notably via the TDM approach that can be a useful tool to identify patients who are at risk for being exposed to less than optimal levels of rilpivirine in plasma. Besides the last generation NNRTI rilpivirine, we have studied efavirenz, the major NNRTI clinically used so far. Namely for efavirenz, we aimed at identifying a potential new marker of toxicity that may be incriminated for the neuropsychological sides effects and hence discontinuation of efavirenz therapy. To that endeavour, a comprehensive analysis of phase I and phase II metabolites profiles has been performed in plasma, CSF and in urine from patients under efavirenz therapy. We have found that phase II metabolites of EFV constitute the major species circulating in blood, sometimes exceeding the levels of the parent drug efavirenz. Moreover we have identified a new metabolite of efavirenz in humans, namely the 8-OH-EFV- sulfate which is present at high concentrations in all body compartments from patients under efavirenz therapy. These investigations may open the way to possible alternate phenotypic markers of efavirenz toxicity. Finally, the specific influence of P-glycoprotein on the cellular disposition of a series ARVs (NNRTIs and Pis] has been studies in in vitro cell systems using the siRNA silencing approach. -- Depuis l'introduction de la thérapie antirétrovirale (ARVs) la morbidité et la mortalité liées au VIH ont considérablement diminué. En parallèle le traitement contre le virus de l'hépatite C (VHC) a connu récemment d'énormes progrès avec l'arrivée de nouveaux médicaments puissants, ce qui a permis une augmentation considérable de la guérison de l'infection par le VHC. En dépit de l'efficacité de ces traitements antiviraux, les échecs thérapeutiques ainsi que les effets secondaires des traitements restent un problème important. Une réponse imparfaite ou la toxicité du traitement est certainement multifactorielle. Le suivi thérapeutique des médicaments [Therapeutic Drug Monitoring TDM) à travers la mesure des concentrations plasmatiques constitue une approche importante pour guider le traitement médicamenteux et de s'assurer que les patients sont exposés à des concentrations optimales des médicaments dans le sang, et puissent tirer tout le bénéfice potentiel du traitement. L'objectif global de cette thèse était d'étudier les facteurs pharmacocinétiques et pharmacogénétiques qui influencent l'exposition des médicaments antiviraux (ARVs et anti- VHC) récemment approuvés. A cet effet, des méthodes de quantification des concentrations plasmatiques des médicaments antirétroviraux, anti-VHC ainsi que pour certains métabolites ont été développées et validées en utilisant la Chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem. Ces méthodes ont été utilisées pour le TDM des ARVs et pour les agents anti-VHC chez les patients infectés par le VIH, et le VHC, respectivement, mais aussi chez les patients co-infectés par le VIH-VHC. Un modèle de pharmacocinétique de population a été développé pour caractériser la variabilité inter-et intra-patient du médicament rilpivirine, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase de VIH et d'identifier les variables génétiques et non génétiques influençant l'exposition au médicament. Aucun des facteurs étudiés n'a montré d'influence notable sur la clairance de la rilpivirine. Toutefois, la concentration résiduelle extrapolée selon le modèle de pharmacocinétique de population qui a été développé, a montré qu'une grande proportion des patients présente des concentrations minimales inférieures à la cible thérapeutique proposée. Dans ce contexte, la relation entre les concentrations minimales et l'échappement virologique nécessite une surveillance étroite des taux sanguins des patients recevant de la rilpivirine. A cet effet, le suivi thérapeutique est un outil important pour l'identification des patients à risque soient sous-exposés à lai rilpivirine. Pour identifier de nouveaux marqueurs de la toxicité qui pourraient induire l'arrêt du traitement, le profil des métabolites de phase I et de phase II a été étudié dans différentes matrices [plasma, LCR et urine) provenant de patients recevant de l'efavirenz. Les métabolites de phase II, qui n'avaient à ce jour jamais été investigués, constituent les principales espèces présentes dans les matrices étudiées. Au cours de ces investigations, un nouveau métabolite 8- OH-EFV-sulfate a été identifié chez l'homme, et ce dernier est. présent à des concentrations importantes. L'influence de certains facteurs pharmacogénétique des patients sur le profil des métabolites a été étudiée et ouvre la voie à de possibles nouveaux marqueurs phénotypiques alternatifs qui pourraient possiblement mieux prédire la toxicité associée au traitement par l'efavirenz. Finalement, nous nous sommes intéressés à étudier dans un modèle in vitro certains facteurs, comme la P-glycoprotéine, qui influencent la disposition cellulaire de certains médicaments antirétroviraux, en utilisant l'approche par la technologie du siRNA permettant de bloquer sélectivement l'expression du gène de cette protéine d'efflux des médicaments. -- Depuis l'introduction de la thérapie antiretrovirale (ARVs] la morbidité et la mortalité liées au VIH ont considérablement diminué. En parallèle le traitement contre le virus de l'hépatite C (VHC) a connu récemment d'énormes progrès avec l'arrivée de nouveaux médicaments puissants, ce qui a permis une augmentation considérable de la guérison de l'infection par le VHC. En dépit de l'efficacité de ces traitements antiviraux, les échecs thérapeutiques ainsi que les effets secondaires des traitements restent un problème important. Il a pu être démontré que la concentration de médicament présente dans l'organisme est corrélée avec l'efficacité clinique pour la plupart des médicaments agissant contre le VIH et contre le VHC. Les médicaments antiviraux sont généralement donnés à une posologie fixe et standardisée, à tous les patients, il existe cependant une importante variabilité entre les concentrations sanguines mesurées chez les individus. Cette variabilité peut être expliquée par plusieurs facteurs démographiques, environnementaux ou génétiques. Dans ce contexte, le suivi des concentrations sanguines (ou Therapeutic Drug Monitoring, TDM) permet de contrôler que les patients soient exposés à des concentrations suffisantes (pour bloquer la réplication du virus dans l'organisme) et éviter des concentrations excessives, ce qui peut entraîner l'apparition d'intolérence au traitement. Le but de ce travail de thèse est d'améliorer la compréhension des facteurs pharmacologiques et génétiques qui peuvent influencer l'efficacité et/ou la toxicité des médicaments antiviraux, dans le but d'améliorer le suivi des patients. A cet effet, des méthodes de dosage très sensibles et ont été mises au point pour permettre de quantifier les médicaments antiviraux dans le sang et dans d'autres liquides biologiques. Ces méthodes de dosage sont maintenant utilisées d'une part dans le cadre de la prise en charge des patients en routine et d'autre part pour diverses études cliniques chez les patients infectés soit par le HIV, le HCV ou bien coinfectés par les deux virus. Une partie de ce travail a été consacrée à l'investigation des différents facteurs démographiques, génétiques et environnementaux qui pourraient l'influencer la réponse clinique à la rilpivirine, un nouveau médicament contre le VIH. Toutefois, parmi tous les facteurs étudiés à ce jour, aucun n'a permis d'expliquer la variabilité de l'exposition à la rilpivirine chez les patients. On a pu cependant observer qu'à la posologie standard recommandée, un pourcentage relativement élevé de patients pourrait présenter des concentrations inférieures à la concentration sanguine minimale actuellement proposée. Il est donc utile de surveiller étroitement les concentrations de rilpivirine chez les patients pour identifier sans délai ceux qui risquent d'être sous-exposés. Dans l'organisme, le médicament subit diverses transformations (métabolisme) par des enzymes, notamment dans le foie, il est transporté dans les cellules et tissus par des protéines qui modulent sa concentration au site de son action pharmacologique. A cet effet, différents composés (métabolites) produits dans l'organisme après l'administration d'efavirenz, un autre médicament anti-VIH, ont été étudiés. En conclusion, nous nous sommes intéressés à la fois aux facteurs pharmacologiques et génétiques des traitements antiviraux, une approche qui s'inscrit dans l'optique d'une stratégie globale de prise en charge du patient. Dans ce contexte, le suivi des concentrations sanguines de médicaments constitue une des facettes du domaine émergent de la Médecine Personnalisée qui vise à maximiser le bénéfice thérapeutique et le profil de tolérance des médicaments antiviraux

On some numerical aspects of an active strain model in cardiac mechanics

We are interested in the development, implementation and testing of an orthotropic model for cardiac contraction based on an active strain decomposition. Our model addresses the coupling of a transversely isotropic mechanical description at the cell level, with an orthotropic constitutive law for incompressible tissue at the macroscopic level. The main differences with the active stress model are addressed in detail, and a finite element discretization using Taylor-Hood and MINI elements is proposed and illustrated with numerical examples.

MAR elements regulate the probability of epigenetic switching between active and inactive gene expression.

Gene expression often cycles between active and inactive states in eukaryotes, yielding variable or noisy gene expression in the short-term, while slow epigenetic changes may lead to silencing or variegated expression. Understanding how cells control these effects will be of paramount importance to construct biological systems with predictable behaviours. Here we find that a human matrix attachment region (MAR) genetic element controls the stability and heritability of gene expression in cell populations. Mathematical modeling indicated that the MAR controls the probability of long-term transitions between active and inactive expression, thus reducing silencing effects and increasing the reactivation of silent genes. Single-cell short-terms assays revealed persistent expression and reduced expression noise in MAR-driven genes, while stochastic burst of expression occurred without this genetic element. The MAR thus confers a more deterministic behavior to an otherwise stochastic process, providing a means towards more reliable expression of engineered genetic systems.

Produce: The Active News for You to Consume, June 2009.

Monthly news about the Iowans Fit for Life initiative for promoting physical activity and nutrition.

Produce: The Active News for You to Consume, July 2009.

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Produce: The Active News for You to Consume, August 2009.

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Produce: The Active News for You to Consume, September 2009.

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Produce: The Active News for You to Consume, October 2009.

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Produce: The Active News for You to Consume, November/December 2009.

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Produce: The Active News for You to Consume, January 2010.

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