The natural hallucinogen 5-MeO-DMT, component of Ayahuasca, disrupts cortical function in rats: reversal by antipsychotic drugs

5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) is a natural hallucinogen component of Ayahuasca, an Amazonian beverage traditionally used for ritual, religious and healing purposes that is being increasingly used for recreational purposes in US and Europe. 5MeO-DMT is of potential interest for schizophrenia research owing to its hallucinogenic properties. Two other psychotomimetic agents, phencyclidine and 2,5-dimethoxy-4-iodo-phenylisopropylamine (DOI), markedly disrupt neuronal activity and reduce the power of low frequency cortical oscillations (<4 Hz, LFCO) in rodent medial prefrontal cortex (mPFC). Here we examined the effect of 5-MeO-DMT on cortical function and its potential reversal by antipsychotic drugs. Moreover, regional brain activity was assessed by blood-oxygen level dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging (fMRI). 5-MeO-DMT disrupted mPFC activity, increasing and decreasing the discharge of 51 and 35% of the recorded pyramidal neurons, and reducing (−31%) the power of LFCO. The latter effect depended on 5-HT1A and 5-HT2A receptor activation and was reversed by haloperidol, clozapine, risperidone, and the mGlu2/3 agonist LY379268. Likewise, 5-MeO-DMT decreased BOLD responses in visual cortex (V1) and mPFC. The disruption of cortical activity induced by 5-MeO-DMT resembles that produced by phencyclidine and DOI. This, together with the reversal by antipsychotic drugs, suggests that the observed cortical alterations are related to the psychotomimetic action of 5-MeO-DMT. Overall, the present model may help to understand the neurobiological basis of hallucinations and to identify new targets in antipsychotic drug development.

Molecular modeling of asymmetric induction in heterogeneously catalyzed hydrogenation of the C=O bond

Modifiering av metallytor med starkt adsorberade kirala organiska molekyler är eventuellt den mest relevanta teknik man vet i dag för att skapa kirala ytor. Den kan utnyttjas i katalytisk produktion av enantiomeriskt rena kirala föreningar som behövs t.ex. som läkemedel och aromkemikalier. Trots många fördelar av asymmetrisk heterogen katalys jämfört med andra sätt för att få kirala föreningar, har den ändå inte blivit ett allmänt verktyg för storskaliga tillämpningar. Detta beror t.ex. på brist på djupare kunskaper i katalytiska reaktionsmekanismer och ursprunget för asymmetrisk induktion. I denna studie användes molekylmodelleringstekniker för att studera asymmetriska, heterogena katalytiska system, speciellt hydrering av prokirala karbonylföreningar till motsvarande kirala alkoholer på cinchona-alkaloidmodifierade Pt-katalysatorer. 1-Fenyl-1,2-propandion (PPD) och några andra föreningar, som innehåller en prokiral C=O-grupp, användes som reaktanter. Konformationer av reaktanter och cinchona-alkaloider (som kallas modifierare) samt vätebundna 1:1-komplex mellan dem studerades i gas- och lösningsfas med metoder som baserar sig på vågfunktionsteori och täthetsfunktionalteori (DFT). För beräkningen av protonaffiniteter användes också högst noggranna kombinationsmetoder såsom G2(MP2). Den relativa populationen av modifierarnas konformationer varierade som funktion av modifieraren, dess protonering och lösningsmedlet. Flera reaktant–modifierareinteraktionsgeometrier beaktades. Slutsatserna på riktning av stereoselektivitet baserade sig på den relativa termodynamiska stabiliteten av de diastereomeriska reaktant–modifierare-komplexen samt energierna hos π- och π*-orbitalerna i den reaktiva karbonylgruppen. Adsorption och reaktioner på Pt(111)-ytan betraktades med DFT. Regioselektivitet i hydreringen av PPD och 2,3-hexandion kunde förklaras med molekyl–yta-interaktioner. Storleken och formen av klustret använt för att beskriva Pt-ytan inverkade inte bara på adsorptionsenergierna utan också på de relativa stabiliteterna av olika adsorptionsstrukturer av en molekyl. Populationerna av modifierarnas konformationer i gas- och lösningsfas korrelerade inte med populationerna på Pt-ytan eller med enantioselektiviteten i hydreringen av PPD på Pt–cinchona-katalysatorer. Vissa modifierares konformationer och reaktant–modifierare-interaktionsgeometrier var stabila bara på metallytan. Teoretiskt beräknade potentialenergiprofiler för hydrering av kirala α-hydroxiketoner på Pt implicerade preferens för parvis additionsmekanism för väte och selektiviteter i harmoni med experimenten. De uppnådda resultaten ökar uppfattningen om kirala heterogena katalytiska system och kunde därför utnyttjas i utvecklingen av nya, mera aktiva och selektiva kirala katalysatorer.

Controle alternativo de nematoide das galhas (Meloidogyne incognita) raça 2, com óleos essenciais em solo

A ação de produtos naturais sobre fitopatógenos tem sido investigada visando-se avaliar sua eficácia no controle alternativo de doenças, principalmente na agricultura orgânica. O objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito dos óleos essenciais de alecrim pimenta (Lippia sidoides) e capim citronela (Cymbopogonwinterianus) no controle de Meloidogyne incognita raça 2, em tomate (Solanumlycopersicum) e celósia (Celosia plicata). Para tanto, conduziu-se ensaio em esquema fatorial 6 x 2, com cinco repetições. O ensaio foi realizado em casa de vegetação do Setor de Fitossanidade do Departamento de Fitotecnia/CCA/UFC, no período de abril a junho de 2007. As mudas utilizadas neste ensaio foram transplantadas para vasos plástico contendo 2 kg de solo estéril, nos quais, 24 horas após o transplantio, foram inoculados com 4.000 ovos/J2 de M. incognita, raça 2, exceto as testemunhas negativas. Em 50% do número de vasos, aplicou-se, logo em seguida, 100 ml das soluções de cada óleo essencial em cada vaso na concentração de 2,5 ml L-1. Esperaram-se mais 48 horas para aplicação da mesma quantidade nos vasos restantes. Este volume corresponde a 60% da capacidade de campo desse substrato, que foi previamente calculada. A avaliação final do ensaio deu-se aos 45 dias após a inoculação. Analisou-se em relação ao nematoide: número de galhas (NG), número de ovos (NO), índice de massas de ovos (IMO), fator de reprodução (FR), redução no fator de reprodução (RFR). Quanto ao desenvolvimento das plantas mensurou-se: altura da planta, massa fresca e seca da parte aérea e massa fresca do sistema radicular. Verificou-se que a reprodução do nematoide, mostrou-se menos eficiente em tomate. Os óleos essenciais empregados reduziram a taxa reprodutiva do nematoide em 83 e 29%, em tomate e celósia, respectivamente. As épocas de aplicação dos óleos essenciais diferiram quanto à reprodução do nematoide, para número de galhas e fator de reprodução.

Cox-2 e sua associação com fatores prognósticos e resposta à quimioterapia primária em pacientes com câncer de mama

OBJETIVO: Avaliar em pacientes com câncer de mama a expressão imunoistoquímica da cox-2 antes da quimioterapia primária com 5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC) e a associação desta com tamanho inicial do tumor, estado linfonodal, receptores hormonais, expressão da Her-2 e com a resposta clínica e anatomopatológica. MÉTODOS: Estudo retrospectivo com 41 mulheres portadoras do diagnóstico histopatológico de carcinoma ductal de mama. Foram submetidas à quimioterapia primária com esquema FEC (5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida) na dosagem de 500mg/m2, 75mg/m2 e 500 mg/m2, respectivamente. Os critérios de inclusão foram intervalo etário entre 30 e 70 anos, estadiamento II a IIIA, após comprovação da ausência de metástase, tumor primário de mama, único e unilateral, tipo histológico ductal invasivo e ausência de cardiopatia e gestação. Para avaliação da expressão da proteína Her 2 neuutilizaram-se anticorpos monoclonais de coelho. Para visibilizar a expressão da proteína cox-2 utilizaram-se anticorpos policlonais obtidos do soro de cabras. A avaliação da resposta clínica ao tratamento foi realizada por exame físico mensurando-se o maior eixo tumoral por paquímetro. As medidas foram realizadas à admissão e após os ciclos de quimioterapia primária. Após três sessões quimioterápicas com intervalos de 21 dias realizou-se o procedimento cirúrgico. Adotaram-se os critérios do RECIST. Após a operação foi avaliada a resposta anatomopatológica local, sendo considerada completa quando da ausência de neoplasia invasiva e do componente in situ. Na avaliação imumoistoquímica para os receptores de estrogênio utilizaram-se estrogen receptor NCL-ER6F11 e para progesterona, progesterone receptor, NCL-PGR-312 considerando positiva quando da coloração em 10% ou mais das células tumorais. RESULTADOS: A distribuição segundo estadiamento clínico UICC verificaram-se seis no estádio IIA (14,6%), 22 no estádio IIB (53,6%) e 13 estádio IIIA (31,8%). A avaliação clínica inicial do maior eixo tumoral variou de 2,5 a 15 cm e mediana de 5 cm. Foram identificadas 14 pacientes (34,1%) com estado linfonodal negativo e 27 positivo (65,9%). Observou-se que 19 (46,3%) apresentavam-se no menacme e 22 (53,6%) na menopausa. CONCLUSÃO: Houve associação da expressão da cox-2 à fatores de pior prognóstico no câncer de mama como estado linfonodal positivo, receptores hormonais negativos e expressão da Her-2.

A importância do teste de tolerância à glicose oral no diagnóstico da intolerância à glicose e diabetes mellitus do tipo 2 em mulheres com síndrome dos ovários policísticos

OBJETIVO: Avaliar a importância do teste de tolerância à glicose oral (TTGO) no diagnóstico da intolerância à glicose (IG) e diabetes mellitus do tipo 2 (DM-2) em mulheres com SOP. MÉTODOS: Estudo retrospectivo em que foram incluídas 247 pacientes portadoras de SOP, selecionadas de forma aleatória. O diagnóstico de IG foi obtido por meio do TTGO de duas horas com 75 gramas de glicose de acordo com os critérios do World Health Organization (WHO) (IG: glicemia plasmática aos 120 minutos >140 mg/dL e <200 mg/dL); e o de DM-2 tanto pelo TTGO (DM: glicemia plasmática aos 120 minutos >200 mg/dL) quanto pela glicemia de jejum segundo os critérios da American Diabetes Association (glicemia de jejum alterada: glicemia plasmática >100 e <126 mg/dL; DM: glicemia de jejum >126 mg/dL). Para comparar o TTGO com a glicemia de jejum foi aplicado o modelo de regressão logística para medidas repetidas. Para a análise das características clínicas e bioquímicas das pacientes com e sem IG e/ou DM-2 foi utilizada a ANOVA seguida do teste de Tukey. O valor p<0,05 foi considerado estatisticamente significante. RESULTADOS: As pacientes com SOP apresentaram média etária de 24,8±6,3 e índice de massa corpórea (IMC) entre 18,3 e 54,9 kg/m² (32,5±7,6). O percentual de pacientes obesas foi de 64%, de sobrepeso 18,6%, e peso saudável 17,4%. O TTGO identificou 14 casos de DM-2 (5,7%), enquanto a glicemia de jejum detectou somente três casos (1,2%), sendo que a frequência destes distúrbios foi maior com o aumento da idade e IMC. CONCLUSÕES: Os resultados do presente estudo demonstram a superioridade do TTGO em relação à glicemia de jejum em diagnosticar DM-2 em mulheres jovens com SOP e deve ser realizado neste grupo de pacientes.

Reativação e distribuição do DNA latente do herpesvírus bovino tipo 5 no encéfalo de ovinos infectados experimentalmente

A biologia da infecção latente pelo herpesvírus bovino tipo 5 (BoHV-5) tem sido estudada em bovinos e coelhos, mas vários aspectos permanecem desconhecidos. Este artigo relata uma avaliação de ovinos jovens como modelo para o estudo da infecção latente pelo BoHV-5. Treze cordeiros com idade entre seis e sete meses, inoculados pela via intranasal (IN) com a cepa SV-507/99 do BoHV5 (título de 10(6,8) DICC50/mL) excretaram o vírus em secreções nasais em títulos de até 10(5,5) DICC50/mL, com duração de até 11 dias, desenvolvendo anticorpos neutralizantes em títulos de 16 a 128 no dia 30 pós-inoculação (pi). Os ovinos inoculados apresentaram apenas secreção nasal serosa leve e hipertermia transitória. O PCR de secções do encéfalo de cinco animais inoculados no dia 30 pi revelou a presença de DNA viral latente nos gânglios trigêmeos (TG, 5 de 5 animais), bulbo olfatório (BO, 5/5), ponte (2/5), cerebelo (2/5), córtex cerebral (1/5). Administração de dexametasona (Dx, n=4) ou flumetasona (FluM, n=4) a oito ovinos no dia 65 pi resultou em reativação e excreção viral por 3 de 4 animais de cada grupo. A excreção viral nas secreções nasais iniciou no dia 3 pós-tratamento e durou entre 1 e 5 dias nos ovinos tratados com Dx (títulos até 10(2,8)TCID50/mL) e foi mais tardia, durando entre 1 e 3 dias nos animais tratados com FluM (títulos de 10(2,1) TCID50/mL). Uma análise por PCR do encéfalo dos animais submetidos à reativação, no dia 65 pós-infecção, revelou uma distribuição do DNA latente semelhante àquela observada nos animais não submetidos à reativação. Em resumo, a capacidade do BoHV-5 estabelecer infecção latente, a colonização dos TGs a BOs com DNA viral latente e a reativação induzida por corticoides são achados promissores para o uso de cordeiros como modelo para a infecção latente pelo BoHV-5.

Factors predicting mortality in type 2 diabetes. With special reference to physical exercise, blood pressure, proteinuria, inflammation and P wave duration

Background: Type 2 diabetes patients have a 2-4 fold risk of cardiovascular disease (CVD) compared to the general population. In type 2 diabetes, several CVD risk factors have been identified, including obesity, hypertension, hyperglycemia, proteinuria, sedentary lifestyle and dyslipidemia. Although much of the excess CVD risk can be attributed to these risk factors, a significant proportion is still unknown. Aims: To assess in middle-aged type 2 diabetic subjects the joint relations of several conventional and non-conventional CVD risk factors with respect to cardiovascular and total mortality. Subjects and methods: This thesis is part of a large prospective, population based East-West type 2 diabetes study that was launched in 1982-1984. It includes 1,059 middle-aged (45-64 years old) participants. At baseline, a thorough clinical examination and laboratory measurements were performed and an ECG was recorded. The latest follow-up study was performed 18 years later in January 2001 (when the subjects were 63-81 years old). The study endpoints were total mortality and mortality due to CVD, coronary heart disease (CHD) and stroke. Results: Physically more active patients had significantly reduced total, CVD and CHD mortality independent of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) levels unless proteinuria was present. Among physically active patients with a hs-CRP level >3 mg/L, the prognosis of CVD mortality was similar to patients with hs-CRP levels ≤3 mg/L. The worst prognosis was among physically inactive patients with hs-CRP levels >3 mg/L. Physically active patients with proteinuria had significantly increased total and CVD mortality by multivariate analyses. After adjustment for confounding factors, patients with proteinuria and a systolic BP <130 mmHg had a significant increase in total and CVD mortality compared to those with a systolic BP between 130 and 160 mmHg. The prognosis was similar in patients with a systolic BP <130 mmHg and ≥160 mmHg. Among patients without proteinuria, a systolic BP <130 mmHg was associated with a non-significant reduction in mortality. A P wave duration ≥114 ms was associated with a 2.5-fold increase in stroke mortality among patients with prevalent CHD or claudication. This finding persisted in multivariable analyses. Among patients with no comorbidities, there was no relationship between P wave duration and stroke mortality. Conclusions: Physical activity reduces total and CVD mortality in patients with type 2 diabetes without proteinuria or with elevated levels of hs-CRP, suggesting that the anti-inflammatory effect of physical activity can counteract increased CVD morbidity and mortality associated with a high CRP level. In patients with proteinuria the protective effect was not, however, present. Among patients with proteinuria, systolic BP <130 mmHg may increase mortality due to CVD. These results demonstrate the importance of early intervention to prevent CVD and to control all-cause mortality among patients with type 2 diabetes. The presence of proteinuria should be taken into account when defining the target systolic BP level for prevention of CVD deaths. A prolongation of the duration of the P wave was associated with increased stroke mortality among high-risk patients with type 2 diabetes. P wave duration is easy to measure and merits further examination to evaluate its importance for estimation of the risk of stroke among patients with type 2 diabetes.

Potencial alelopático de 2-benzoxazolinona (boa) e sua interação com atrazine no crescimento de plantas

Dois experimentos de laboratório foram conduzidos na Universidade de South Dakota, Vemillion, SD, EUA, em 1990, para determinar os efeitos do ácido hidroxâmico benzoxazolinona (BOA), do herbicida atrazine e de suas misturas sobre o crescimento e teor de clorofila de lentilha dágua (Lemna minor). BOA na concentração de 0,5 mM foi aplicado em combinação com atrazine a 0,001 e 0,005 mM em caixas plásticas com 24 células de 2,5 ml, contendo 3 frondes de lentilha dágua em solução nutritiva. BOA e atrazine, aplicados isoladamente, inibiram o número, o peso sêco e o teor de clorofila. Atrazine apresentou uma maior ação inibitória que BOA. A combinação BOA (0,05 mM) e atrazine à 0,001 mM foi antagonística. A inibição induzida pelo atrazine a 0,001 mM foi, em parte, neutralizada, porém, com a dose 0,005 mM a sua ação inibitória não foi alterada.

Degradação luminosa e retenção foliar dos corantes azul brilhante FDC-1 e amarelo tartrasina FDC-5 utilizados como traçadores em pulverizações

Três estudos foram conduzidos no Núcleo de Pesquisas Avançadas em Matologia (NUPAM) pertencente à UNESP/FCA - campus de Botucatu-SP, com o objetivo de avaliar a estabilidade dos corantes Azul Brilhante FDC-1 e Amarelo Tartrasina FDC-5 quanto a diferentes períodos de exposição à luz solar e contato com folhas de Eichhornia crassipes. No primeiro estudo, soluções de 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10 e 20 ppm dos corantes Azul Brilhante FDC-1 e Amarelo Tartrasina FDC-5 foram acondicionadas em tubos de quartzo hermeticamente fechados e submetidos a 0, 0,5, 1, 2, 4, 6 e 10 horas de exposição à luz solar e ao escuro. Ao final de cada período, amostras de 10 mL foram retiradas dos tubos e analisadas. No segundo estudo, os tratamentos foram dispostos no esquema fatorial 2x7: duas condições luminosas (escuro e pleno sol) e sete períodos de exposição (0, 0,5, 1, 2, 4, 6 e 10 horas), com seis repetições. Com o auxílio de micropipeta, oito gotas de 5 µL das soluções Azul Brilhante e Amarelo Tartrasina a 4.000 ppm foram depositadas em placas de Petri de vidro. Após o término dos períodos de exposição, as placas foram lavadas com 50 mL de água destilada, com o objetivo de extrair o corante depositado sobre elas. No terceiro estudo, adotaram-se os mesmos tratamentos do segundo experimento, com quatro repetições, porém as soluções foram depositadas sobre as folhas de plantas de Eichhornia crassipes. Foram adotados também os mesmos procedimentos de extração dos corantes após o término dos períodos de exposição. As soluções finais obtidas nos três estudos foram submetidas à leitura óptica de absorbância em espectrofotômetro UV-visível nos comprimentos de onda de 630 e 427 nm, para os corantes Azul Brilhante FDC-1 e Amarelo Tartrasina FDC-5, respectivamente. As várias concentrações das soluções de ambos os corantes não sofreram degradação pela luz solar quando submetidas aos vários períodos de incidência luminosa nos tubos de quartzo (ambiente fechado), visto que as curvas de recuperação apresentaram equações semelhantes àquelas concentrações que foram mantidas no escuro. A mesma estabilidade também foi observada quando os corantes foram submetidos à luz solar em ambiente aberto, ou seja, nas placas de Petri. O corante Amarelo Tartrasina também se apresentou muito estável quando depositado sobre as folhas de E. crassipes, independentemente da exposição ou não à luz solar. Para o corante Azul Brilhante, ocorreram significativas perdas de 7,8 e 18,6% quando esteve depositado na superfície da folha de aguapé pelo período de 10 horas sob condições de escuro e plena luz solar, respectivamente.

Brain ischemia alters platelet ATP diphosphohydrolase and 5'-nucleotidase activities in naive and preconditioned rats

The effects of transient forebrain ischemia, reperfusion and ischemic preconditioning on rat blood platelet ATP diphosphohydrolase and 5'-nucleotidase activities were evaluated. Adult Wistar rats were submitted to 2 or 10 min of single ischemic episodes, or to 10 min of ischemia 1 day after a 2-min ischemic episode (ischemic preconditioning) by the four-vessel occlusion method. Rats submitted to single ischemic insults were reperfused for 60 min and for 1, 2, 5, 10 and 30 days after ischemia; preconditioned rats were reperfused for 60 min 1 and 2 days after the long ischemic episode. Brain ischemia (2 or 10 min) inhibited ATP and ADP hydrolysis by platelet ATP diphosphohydrolase. On the other hand, AMP hydrolysis by 5'-nucleotidase was increased after 2, but not 10, min of ischemia. Ischemic preconditioning followed by 10 min of ischemia caused activation of both enzymes. Variable periods of reperfusion distinctly affected each experimental group. Enzyme activities returned to control levels in the 2-min group. However, the decrease in ATP diphosphohydrolase activity was maintained up to 30 days of reperfusion after 10-min ischemia. 5'-Nucleotidase activity was decreased 60 min and 1 day following 10-min ischemia; interestingly, enzymatic activity was increased after 2 and 5 days of reperfusion, and returned to control levels after 10 days. Ischemic preconditioning cancelled the effects of 10-min ischemia on the enzymatic activities. These results indicate that brain ischemia and ischemic preconditioning induce peripheral effects on ecto-enzymes from rat platelets involved in nucleotide metabolism. Thus, ATP, ADP and AMP degradation and probably the generation of adenosine in the circulation may be altered, leading to regulation of microthrombus formation since ADP aggregates platelets and adenosine is an inhibitor of platelet aggregation.

Gliclazide and bedtime insulin are more efficient than insulin alone for type 2 diabetic patients with sulfonylurea secondary failure

To determine the effects of combined therapy of gliclazide and bedtime insulin on glycemic control and C-peptide secretion, we studied 25 patients with type 2 diabetes and sulfonylurea secondary failure, aged 56.8 ± 8.3 years, with a duration of diabetes of 10.6 ± 6.6 years, fasting plasma glucose of 277.3 ± 64.6 mg/dl and a body mass index of 27.4 ± 4.8 kg/m². Patients were submitted to three therapeutic regimens lasting 2 months each: 320 mg gliclazide (phase 1), 320 mg gliclazide and bedtime NPH insulin (phase 2), and insulin (phase 3). At the end of each period, glycemic and C-peptide curves in response to a mixed meal were determined. During combined therapy, there was a decrease in all glycemic curve values (P<0.01). Twelve patients (48%) reached fasting plasma glucose <140 mg/dl with a significant weight gain of 64.8 kg (43.1-98.8) vs 66.7 kg (42.8-101.4) (P<0.05), with no increase in C-peptide secretion or decrease in HbA1. C-Peptide glucose score (C-peptide/glucose x 100) increased from 0.9 (0.2-2.1) to 1.3 (0.2-4.7) during combined therapy (P<0.01). Despite a 50% increase in insulin doses in phase 3 (12 U (9-30) vs 18 U (11-60); P<0.01) only 3 patients who responded to combined therapy maintained fasting plasma glucose <140 mg/dl (P<0.02). A tendency to a higher absolute increase in C-peptide (0.99 (0.15-2.5) vs 0.6 (0-2.15); P = 0.08) and C-peptide incremental area (2.47 (0.22-6.2) vs 1.2 (0-3.35); P = 0.07) was observed among responders. We conclude that combined therapy resulted in a better glucose response to a mixed meal than insulin alone and should be tried in type 2 diabetic patients before starting insulin monotherapy, despite difficulties in predicting the response.

Strain-dependent effects of diazepam and the 5-HT2B/2C receptor antagonist SB 206553 in spontaneously hypertensive and Lewis rats tested in the elevated plus-maze

The 5-HT2B/2C receptor antagonist SB 206553 exerts anxiolytic effects in rat models of anxiety. However, these effects have been reported for standard rat strains, thus raising the issue of SB 206553 effects in rat strains displaying different levels of anxiety. Herein, the effects of SB 206553 in a 5-min elevated plus-maze test of anxiety were compared to those of the reference anxiolytic, diazepam, in two rat strains respectively displaying high (Lewis rats) and low (spontaneously hypertensive rats, SHR) anxiety. Diazepam (0.37, 0.75, or 1.5 mg/kg; 30 min before testing) increased in a dose-dependent manner the behavioral measures in SHR, but not in Lewis rats. On the other hand, SB 206553 (1.25, 2.5, or 5 mg/kg; 30 min before testing) failed to alter the anxiety parameters in both strains, whereas it increased closed arm entries in Lewis rats, suggesting that it elicited hyperactivity in the latter strain. Accordingly, the hypolocomotor effect of the nonselective 5-HT2B/2C receptor agonist m-chlorophenylpiperazine (1.5 mg/kg ip 20 min before a 15-min exposure to an activity cage) was prevented by the 1.25 and 2.5 mg/kg doses of SB 206553 in Lewis rats and SHR, respectively. Compared with SHR, Lewis rats may display a lower response to benzodiazepine-mediated effects and a more efficient control of locomotor activity by 5-HT2B/2C receptors.

Insulin secretion, insulin sensitivity, and hepatic insulin extraction in first-degree relatives of type 2 diabetic patients

To identify early metabolic abnormalities in type 2 diabetes mellitus, we measured insulin secretion, sensitivity to insulin, and hepatic insulin extraction in 48 healthy normal glucose-tolerant Brazilians, first-degree relatives of type 2 diabetic patients (FH+). Each individual was matched for sex, age, weight, and body fat distribution with a person without history of type 2 diabetes (FH-). Both groups were submitted to a hyperglycemic clamp procedure (180 mg/dl). Insulin release was evaluated in its two phases. The first was calculated as the sum of plasma insulin at 2.5, 5.0, 7.5, and 10.0 min after the beginning of glucose infusion, and the second as the mean plasma insulin level in the third hour of the clamp procedure. Insulin sensitivity index (ISI) was the mean glucose infusion rate in the third hour of the clamp experiment divided by the mean plasma insulin concentration during the same period of time. Hepatic insulin extraction was determined under fasting conditions and in the third hour of the clamp procedure as the ratio between C-peptide and plasma insulin levels. FH+ individuals did not differ from FH- individuals in terms of the following parameters [median (range)]: a) first-phase insulin secretion, 174 (116-221) vs 207 (108-277) µU/ml, b) second-phase insulin secretion, 64 (41-86) vs 53 (37-83) µU/ml, and c) ISI, 14.8 (9.0-20.8) vs 16.8 (9.0-27.0) mg kg-1 min-1/µU ml-1. Hepatic insulin extraction in FH+ subjects was similar to that of FH- ones at basal conditions (median, 0.27 vs 0.27 ng/µU) and during glucose infusion (0.15 vs 0.15 ng/µU). Normal glucose-tolerant Brazilian FH+ individuals well-matched with FH- ones did not show defects of insulin secretion, insulin sensitivity, or hepatic insulin extraction as tested by hyperglycemic clamp procedures.

Effect of a selective nonsteroidal anti-inflammatory inhibitor of cyclooxygenase-2 on the small bowel of rats

The pathogenesis of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) enteropathy is a complex process involving the uncoupling of mitochondrial oxidative phosphorylation and inhibition of cyclooxygenase (COX). Rofecoxib, a selective inhibitor of COX-2, has shown less gastric damage, but the same beneficial effect is not clear in the case of the small bowel. Fifty-seven male Wistar rats (250-350 g) were divided into three groups (N = 19 each) to evaluate the effect of this NSAID on the rat intestine. The groups received 2.5 mg/kg rofecoxib, 7.5 mg/kg indomethacin or water with 5% DMSO (control) given as a single dose by gavage 24 h before the beginning of the experiment. A macroscopic score was used to quantify intestinal lesions and intestinal permeability was measured using [51Cr]-ethylenediaminetetraacetic acid ([51Cr]-EDTA). The extent of intestinal lesion, indicated by a macroscopic score, was significantly lower when rofecoxib was administered compared to indomethacin (rofecoxib = 0.0 vs indomethacin = 63.6 ± 25.9; P < 0.05) and did not differ from control. The intestinal permeability to [51Cr]-EDTA was significantly increased after indomethacin (control = 1.82 ± 0.4 vs indomethacin = 9.12 ± 0.8%; P < 0.0001), but not after rofecoxib, whose effect did not differ significantly from control (control = 1.82 ± 0.4 vs rofecoxib = 2.17 ± 0.4%; ns), but was significantly different from indomethacin (indomethacin = 9.12 ± 0.8 vs rofecoxib = 2.17 ± 0.4%; P < 0.001). In conclusion, the present data show that rofecoxib is safer than indomethacin in rats because it does not induce macroscopic intestinal damage or increased intestinal permeability.

Photocytotoxicity of a 5-nitrofuran-ethenyl-quinoline antiseptic (Quinifuryl) to P388 mouse leukemia cells

Quinifuryl (MW 449.52), 2-(5'-nitro-2'-furanyl)ethenyl-4-{N-[4'-(N,N-diethylamino)-1'-methylbutyl]carbamoyl} quinoline, is a water soluble representative of a family of 5-nitrofuran-ethenyl-quinoline drugs which has been shown to be highly toxic to various lines of transformed cells in the dark. In the present study, the toxicity of Quinifuryl to P388 mouse leukemia cells was compared in the dark and under illumination with visible light (390-500 nm). Illumination of water solutions of Quinifuryl (at concentrations ranging from 0.09 to 9.0 µg/ml) in the presence of P388 cells resulted in its photodecomposition and was accompanied by elevated cytotoxicity. A significant capacity to kill P388 cells was detected at a drug concentration as low as 0.09 µg/ml. The toxic effect detected at this drug concentration under illumination exceeded the effect observed in the dark by more than three times. Moreover, the general toxic effect of Quinifuryl, which included cell proliferation arrest, was nearly 100%. Both dose- and time-dependent toxic effects were measured under illumination. The LC50 value of Quinifuryl during incubation with P388 cells was ~0.45 µg/ml under illumination for 60 min and >12 µg/ml in the dark. We have demonstrated that the final products of the Quinifuryl photolysis are not toxic, which means that the short-lived intermediates of Quinifuryl photodecomposition are responsible for the phototoxicity of this compound. The data obtained in the present study are the first to indicate photocytotoxicity of a nitroheterocyclic compound and demonstrate the possibility of its application as a photosensitizer drug for photochemotherapy.