Analyse génétique moléculaire du gène de la voie non-canonique Frizzled/Dishevelled PRICKLE1 dans les anomalies du tube neural chez l’humain

La voie de la polarité planaire cellulaire (PCP), aussi connue sous le nom de la voie non-canonique du Frizzled/Dishevelled, contrôle le processus morphogénétique de l'extension convergente (CE) qui est essentiel pour la gastrulation et la formation du tube neural pendant l'embryogenèse. La signalisation du PCP a été récemment associée avec des anomalies du tube neural (ATN) dans des modèles animaux et chez l'humain. Prickle1 est une protéine centrale de la voie PCP, exprimée dans la ligne primitive et le mésoderme pendant l'embryogenèse de la souris. La perte ou le gain de fonction de Prickle1 mène à des mouvements de CE fautifs chez le poisson zèbre et la grenouille. PRICKLE1 interagit directement avec deux autres membres de la voie PCP, Dishevelled et Strabismus/Vang. Dans notre étude, nous avons investigué le rôle de PRICKLE1 dans l'étiologie des ATN dans une cohorte de 810 patients par le re-séquençage de son cadre de lecture et des jonctions exon-intron. Le potentiel pathogénique des mutations ainsi identifiées a été évalué par des méthodes bioinformatiques, suivi par une validation fonctionnelle in vivo dans un système poisson zèbre. Nous avons identifié dans notre cohorte un total de 9 nouvelles mutations dont sept: p.Ile69Thr, p.Asn81His, p.Thr275Met, p.Arg682Cys et p.Ser739Phe, p.Val550Met et p.Asp771Asn qui affectent des acides aminés conservés. Ces mutations ont été prédites in silico d’affecter la fonction de la protéine et sont absentes dans une large cohorte de contrôles de même origine ethnique. La co-injection de ces variantes avec le gène prickle1a de type sauvage chez l’embryon de poisson zèbre a démontré qu’une mutation, p.Arg682Cys, modifie dans un sens négatif le phénotype du défaut de la CE produit par pk1 de type sauvage. Notre étude démontre que PK1 peut agir comme facteur prédisposant pour les ATN chez l’humain et élargit encore plus nos connaissances sur le rôle des gènes de la PCP dans la pathogenèse de ces malformations.

Brooklyn, capitale du rock indépendant : médiations, réseaux et le train « L »

Brooklyn est depuis quelques années un épicentre de la musique indépendante aux États-Unis. En utilisant la démarche ethnographique, l’auteur s’intéresse au rôle des médiateurs dans la définition du réseau socio-musical de la scène « indie » de Brooklyn à New York. Il met en relief la façon dont historiquement, le quartier brooklynois de Williamsburg est devenu un lieu important d’établissement des Brooklyn est depuis quelques années un épicentre de la musique indépendante aux États-Unis. En utilisant la démarche ethnographique, l’auteur s’intéresse au rôle des médiateurs dans la définition du réseau socio-musical de la scène « indie » de Brooklyn à New York. Il met en relief la façon dont historiquement, le quartier brooklynois de Williamsburg est devenu un lieu important d’établissement des musiciens alternatifs. Il aborde la façon dont les hipsters, comme communauté, font appel à différentes pratiques pour contourner le rapport d’infériorité avec les étiquettes majors. Il s’intéresse aussi au « do it yourself » ainsi qu’au rôle de New York dans le milieu musical mondial. Finalement, il s’intéresse aux médias qui définissent et structurent le milieu de la musique indépendante de Brooklyn.

Analyse qualitative du contenu alimentaire et nutritionnel de quatre blogues de mères québécoises

Objectif. Analyse qualitative exploratoire du contenu alimentaire et nutritionnel de blogues tenus par des mères québécoises afin d’établir l’importance relative des événements et expériences de vie, des sources d’influence et des systèmes alimentaires personnels des blogueuses sur leurs choix alimentaires. Méthodes. Analyse de contenu effectué à l’aide du modèle conceptuel de Sobal et Bisogni. Le logiciel NVivo fut utilisé afin de codifier toutes les mentions relatives à l’alimentation, la nutrition et les choix alimentaires dans les quatre blogues de mères retenus. Résultats. Les quatre catégories principales du modèle de Sobal et Bisogni se retrouvent dans les blogues. La catégorie influences est celle qui obtient le plus de mentions, sauf pour le blogue tenu par une nutritionniste où les mentions sont réparties également entre influences et système alimentaire personnel. Plusieurs sources d’information en nutrition sont mentionnées, autant de sources formelles qu’informelles. Conclusion. L’analyse des blogues nous permet d’avoir accès à de l’information générée de façon spontanée par les mères et remet en question l’efficacité des messages nutritionnels émanant des professionnels de la santé. Comme les choix alimentaires des mères affectent de façon importante le développement des comportements alimentaires de leurs enfants, il est du rôle des nutritionnistes et autres professionnels de mieux définir leurs messages afin que ceux-ci soient davantage compris et adoptés.

Interventions visant à améliorer la détection et le traitement de l’ostéoporose en soins de première ligne

Introduction : L’ostéoporose constitue un problème de santé publique important vu les conséquences graves des fractures ostéoporotiques. Toutefois, le dépistage et le traitement de l’ostéoporose sont grandement sous-optimaux. De nouvelles interventions visant à améliorer le dépistage et le traitement de l’ostéoporose sont donc nécessaires. Objectifs : L’objectif global de ce programme de recherche était d’évaluer quelles avenues devraient être privilégiées pour le développement de futures interventions visant à améliorer le dépistage et le traitement de l’ostéoporose en soins de première ligne. Pour ce faire, trois projets ont été réalisés, dont les objectifs étaient les suivants : 1) évaluer l’impact d’un atelier de formation offert à des médecins de famille sur les pratiques préventives associées à l’ostéoporose (premier projet de recherche); 2) évaluer l’efficacité globale des interventions dans le domaine de l’ostéoporose en soins de première ligne (deuxième projet de recherche); et 3) explorer les perceptions des pharmaciens communautaires, des directeurs d’agences de santé publique et du Ministère de la santé et des services sociaux du Québec (MSSSQ) concernant le rôle des pharmaciens dans la prévention des maladies et la promotion de la santé et spécifiquement dans le domaine de l’ostéoporose et de la prévention des chutes (troisième projet de recherche). Méthodologie : D’abord, une étude de cohorte a été réalisée avec les données administratives de la Régie de l’assurance maladie du Québec (premier projet de recherche). Ensuite, une revue systématique avec méta-analyse concernant l’efficacité des interventions visant à améliorer le dépistage et le traitement de l’ostéoporose en soins de première ligne a été effectuée (deuxième projet de recherche). Finalement, une étude transversale avec volet qualitatif a été réalisée chez des pharmaciens communautaires, des directeurs d’agences de santé publique et la directrice de la prévention des maladies chroniques du MSSSQ (troisième projet de recherche). Résultats : Dans le premier projet de recherche, bien que la participation des médecins de famille à l’atelier entraînait une amélioration des pratiques préventives liées à l’ostéoporose, celles-ci sont demeurées grandement sous-optimales. Au niveau du deuxième projet de recherche, il a été observé que les interventions comprenant plusieurs composantes et ciblant les médecins de famille et leurs patients pouvaient améliorer les pratiques préventives de l’ostéoporose, mais ces améliorations étaient souvent modestes du point de vue clinique. Finalement, le troisième projet de recherche a démontré que les pharmaciens communautaires, les directeurs d’agences de santé publique et la direction de la prévention des maladies chroniques du MSSSQ considèrent que les pharmaciens devraient jouer un rôle significatif dans la prévention des maladies et la promotion de la santé et spécifiquement dans le domaine de l’ostéoporose et de la prévention des chutes. Néanmoins, à cause de nombreuses barrières organisationnelles, un large écart existe entre le niveau d’implication idéal et réel des pharmaciens dans l’offre de ces services. Conclusion : Les futures interventions à être développées devront être multidisciplinaires, comprendre plusieurs composantes et cibler les barrières à l’application des recommandations des guides de pratiques cliniques. L’implication plus intensive des pharmaciens communautaires et des infirmières cliniciennes constitue une avenue particulièrement intéressante pour le développement de futures interventions.

L’activisme actionnarial : une perspective canadienne

Si l’on considère que le rôle des actionnaires varie dans un continuum qui s’étend de la passivité à l’une des extrémités jusqu’au contrôle total de la société dans laquelle ils ont investi, on peut affirmer que si, à une certaine époque, les investisseurs institutionnels ont privilégié une certaine forme d’apathie rationnelle, cette réalité a évolué. Loins d’avoir atteint l’autre extrémité du spectre, on doit néanmoins constater que désormais, les dirigeants et les actionnaires dominants doivent faire face à un nombre limité d’actionnaires institutionnels qui se connaissent et détiennent une part importante des titres d’une société. Malgré la présence d’obstacles légaux et organisationnels qui entravent toujours aujourd’hui l’exercice des droits des actionnaires, il semble que les interventions des investisseurs institutionnels aient transcendé la règle de la majorité en ayant recours à des moyens inusités pour diminuer les risques d’opportunisme au sein des sociétés ouvertes. En effet, si l’activisme des investisseurs institutionnels est un phénomène complexe qui prend des formes multiples souvent opaques et qui est difficile à cerner avec précision, il est néanmoins possible d’affirmer que ce mécanisme de gouvernance joue un rôle des plus importants en contribuant à limiter les coûts d’agence découlant de l’extraction de bénéfices privés par les dirigeants et les actionnaires dominants. En effet, au Canada, où la structure de propriété d’une majorité de sociétés est concentrée, l’activisme actionnarial permet de faire contrepoids au vaste pouvoir discrétionnaire des dirigeants ainsi qu’à l’influence qu’exercent les actionnaires dominants afin d’assurer une certaine forme de protection aux droits des actionnaires minoritaires.

Développement et validation de l'échelle de mesure du climat de santé mentale

Ce mémoire a comme objectif de vérifier la validité de construit et la cohérence interne d’une nouvelle échelle de mesure du climat de santé mentale. Il vise également à observer la validité concomitante en fonction des associations entre les dimensions du climat de santé mentale et les dimensions de l’épuisement professionnel et le bien-être. Le concept du climat de santé mentale ainsi que son échelle de mesure ont été développés par l’Équipe de Recherche sur le Travail et la Santé Mentale. Le climat de santé mentale est considéré comme une ressource importante pour les travailleurs pour qu’ils puissent faire face aux difficultés qui se présentent dans leurs milieux de travail. Le climat de santé mentale se définit comme étant les perceptions partagées des politiques, procédures et pratiques organisationnelles qui témoignent d’une préoccupation pour le stress et la santé mentale au travail. Afin de valider cette nouvelle échelle de mesure, nous avons utilisé les données primaires de 410 civils et policiers du Service de Police de la Ville de Montréal (SPVM). L’analyse des résultats indique que l’échelle initiale à dix items mérite d’être retravaillée. Nous avons donc fait quelques modifications à cette échelle pour proposer une échelle de mesure du climat de santé mentale à huit items ou une échelle courte à trois items. Les résultats font ressortir l’importance du rôle des gestionnaires à assurer un climat de santé mentale positif au sein de leur organisation.

Genetics of amyotrophic lateral sclerosis

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie des neurones moteurs la plus fréquente, affectant 4-6 individus par 100,000 habitants à l’échelle mondiale. La maladie se caractérise par une faiblesse et une atrophie musculaire suite à la dégénérescence des neurones du cortex moteur, tronc cérébral et moelle épinière. Les personnes atteintes développent les premiers symptômes à l’âge adulte et la maladie progresse sur une période de trois à cinq ans. Il a été répertorié qu’environ 10% des patients ont une histoire familiale de SLA; 90% des gens affectés le sont donc de façon sporadique. La découverte il y a 19 ans de mutations dans le gène zinc/copper superoxide dismutase (SOD1), présentes dans 15-20% des cas familiaux de SLA et environ 2% du total des individus affectés, a été l’événement déclencheur pour la découverte de variations génétiques responsables de la maladie. La recherche sur la génétique de la SLA a connu une progression rapide ces quatre dernières années avec l’identification de mutations dans de nouveaux gènes. Toutefois, même si certains de ces gènes ont été démontrés comme réellement liés à la maladie, la contribution d’autres gènes demeure incertaine puisque les résultats publiés de ceux-ci n’ont pas, à ce jour, été répliqués. Une portion substantielle de cas reste cependant à être génétiquement expliquée, et aucun traitement à ce jour n’a été démontré comme étant efficace pour remédier, atténuer ou prévenir la maladie. Le but du projet de recherche de doctorat était d’identifier de nouveaux gènes mutés dans la SLA, tout en évaluant la contribution de gènes nouvellement identifiés chez une importante cohorte multiethnique de cas familiaux et sporadiques. Les résultats présentés sont organisés en trois sections différentes. Dans un premier temps, la contribution de mutations présentes dans le gène FUS est évaluée chez les patients familiaux, sporadiques et juvéniles de SLA. Précisément, de nouvelles mutations sont rapportées et la proportion de mutations retrouvées chez les cas familiaux et sporadiques de SLA est évaluée. De plus, une nouvelle mutation est rapportée dans un cas juvénile de SLA; cette étude de cas est discutée. Dans un deuxième temps, de nouvelles avenues génétiques sont explorées concernant le gène SOD1. En effet, une nouvelle mutation complexe est rapportée chez une famille française de SLA. De plus, la possibilité qu’une mutation présente dans un autre gène impliqué dans la SLA ait un impact sur l’épissage du gène SOD1 est évaluée. Finalement, la dernière section explique la contribution de nouveaux gènes candidats chez les patients atteints de SLA. Spécifiquement, le rôle des gènes OPTN, SIGMAR1 et SORT1 dans le phénotype de SLA est évalué. Il est souhaité que nos résultats combinés avec les récents développements en génétique et biologie moléculaire permettent une meilleure compréhension du mécanisme pathologique responsable de cette terrible maladie tout en guidant le déploiement de thérapies suite à l’identification des cibles appropriées.

Exploration du lien entre les dynamiques sociales et les perceptions de l’activité physique chez de jeunes Québécois de 12-14 ans

Au début de l’adolescence, on observe une diminution marquée du niveau de pratique d’activité physique (PAP). Les pairs ont été identifiés comme des déterminants importants de la PAP à cette période de la vie. Notre étude explore le rôle des dynamiques sociales entre les pairs dans les perceptions de la PAP d’adolescents Québécois. Des entretiens semi-directifs ont été réalisés auprès de 12 garçons et 10 filles, âgés entre 12 et 14 ans, issus de trois écoles aux profils socioéconomiques, géographiques (urbain, de banlieue et rural) et ethniques différents. Le guide d’entretien abordait les thèmes de l’amitié, des railleries, des émotions et des interactions sociales vécues dans différents contextes de PAP. Une analyse descriptive des entretiens a été effectuée afin d’identifier les éléments des dynamiques sociales susceptibles d’influencer les perceptions de la PAP dans différents contextes. L’environnement social des cours d’éducation physique (compétences physiques variées, mixité, valorisation de la compétition) semble favoriser des relations inégales et des rapports de pouvoir entre les jeunes. Les perceptions des adolescents concernant ce contexte de pratique sont souvent négatives. Les perceptions favorables à l’activité physique sont plutôt liées à des contextes de pratique que l’on retrouve à l’extérieur du milieu scolaire et où l’environnement social semble favoriser l’émergence de relations d’égal à égal (compétences physiques similaires, groupes de pairs du même sexe). Les résultats de cette étude peuvent guider les intervenants dans la mise en place de conditions d’intervention qui pourront favoriser la pratique d’activité physique.

Analyse de l'évolution de l'Administration canadienne de la sûreté du transport aérien

La présente étude a analysé l’évolution de l’Administration Canadienne de la Sureté du Transport Aérien (ACSTA) depuis sa mise en place jusqu’aujourd’hui, ainsi que les acteurs individuels ou institutionnels impliqués dans ce processus. L’ACSTA gravite dans un champ organisationnel ‐ensemble d’organisations qui constituent un domaine reconnu de la vie institutionnelle (DiMaggio et Powell, 1983)-­ au sein duquel agissent différents acteurs qui ont influencé non seulement sa création, mais qui ont continué à jouer un rôle important tout au long de son évolution. Nous avons défini le champ de la sûreté aérienne et au sein de celui‐ci, nous avons analysé les mécanismes institutionnels, tout en identifiant et définissant le rôle des différents acteurs en présence. Il ressort de nos analyses que principalement deux types de contraintes institutionnelles (DiMaggio et Powell, 1983) ont influencé la création et le développement de l’ACSTA. Premièrement, mis à part les contraintes coercitives émanant de la règlementation internationale de l’Organisation de l’Aviation Civile Internationale, il apparait que d’autres contraintes du même type proviennent du gouvernement américain, par le biais de pressions visant à la mise en place de mesures sécuritaires, tant au moment de la création que tout le long de l’évolution de l’organisation. Il est à noter, cependant, le rôle du terrorisme et des tentatives d’attentat comme provocant de telles contraintes. Deuxièmement, nous avons identifié des contraintes du type normatif, c’est-à‐dire celles qui proviennent des valeurs, des normes et du bagage professionnel lié à la sécurité et à la sureté aérienne. Il apparait que les contraintes normatives agissent constamment alors que les contraintes coercitives surgissent ponctuellement tout au long de la période analysée.

Lier les présents aux absents : regards sur la condition d’exilé dans les littératures libano-québécoise et arabe contemporaine

Les paramètres de l’exil, comme déplacement, se transforment aujourd’hui dans un contexte de mondialisation, interrogeant le rôle des nations alors que les sociétés impliquent de plus en plus de mobilité et de diversité culturelle. Cette condition d’exilé aux repères mouvants, inscrite dans une temporalité discontinue et dont l’expérience est toujours douloureuse, a donné lieu à une littérature prolifique dans le domaine des études littéraires au cours du 20e siècle. En quoi le 21e propose-t-il un regard différent sur cette condition ? Dans ce mémoire nous analyserons quatre œuvres contemporaines qui nous proposent différentes variations des transformations identitaires profondes qui caractérisent la condition d’exilé. Deux des grands axes autour desquels s’est articulée la condition d’exilé ont été développés par Edward Said, qui propose une posture critique et politique, et Julia Kristeva, qui présente l’exil comme une condition plutôt psychique. Suivant cette perspective analytique, l’autobiographie de Mourid Barghouti fait écho à la compréhension de l’exil telle que l’entend Said, en pleine autonomie instauratrice. Puis, le roman de Rawi Hage dans une expérience plus psychique de l’exil, plus traumatique et plus violente du vécu avant l’exil, suggère que le rapport avec le milieu environnant a un impact sur l’expérience de l’exil, alors que dans ce cas il reste dysfonctionnel, et qu’un rapport pathologique à l’existence peut ensuite se manifester. Ensuite, le roman d’Abla Farhoud expose la possibilité d’un dépassement de cette expérience pathologique de l’exil par la distance, celle de l’âge et de la prise de parole. Finalement, dans la pièce Incendies de Mouawad, l’expérience psychique de l’exil est dépassée à la fois par une traduction de l’indicible de la violence, par un retour sur les traumas précédant l’exil, et par un travail collectif – comme autres formes de distances. Cette dernière œuvre est donc porteuse d’une compréhension de l’exil impliquant une dimension psychique, tout en devenant critique et politique, telle que le révèlent les écrits de Jacques Rancière. À la lumière de ces analyses, la condition d’exilé réclame d’urgence un retour sur les traumas précédents, le trauma qu’est l’exil, afin qu’une autonomie, une créativité et un engagement s’en dégagent, dans une société, dans un monde plus grand que soi. Pour les trois derniers auteurs, c’est la société québécoise qui révèle à la fois une compréhension des problématiques majeures de la condition d’exilé et une ouverture face à celles-ci, en ce début de 21e siècle.

Facteurs de risque de sévérité de la papillomatose respiratoire juvénile

La papillomatose respiratoire récurrente (PRR) juvénile est causée par les génotypes 6 et 11 du virus du papillome humain (VPH). Cette maladie est caractérisée par des verrues récurrentes généralement au larynx. La forme sévère peut avoir un impact dévastateur sur la santé et la qualité de vie de l’enfant atteint et de sa famille en raison des conséquences des multiples chirurgies nécessaires et du risque d'obstruction des voies respiratoires. Objectif: Examiner les facteurs de risque associés aux manifestations sévères de la PRR. Méthode: Étude rétrospective des 31 cas diagnostiqués entre janvier 1995 et décembre 2008. Les données démographiques, cliniques, génétiques et virologiques ont été évaluées. Des régressions logistiques furent effectuées afin d'évaluer le rôle des variables indépendantes sur la sévérité de la maladie. Résultats: Nos données suggèrent que les facteurs de risque de sévérité de la PRR seraient associés au genre féminin (Rapport de cotes (RC)=2.60, intervalles de confiance (IC) 95% : 0.44-15.44), au fait d’être premier-né (RC=3.51, IC 95% : 0.17-72.32), à un statut économique faible (RC=5.31, IC 95% : 0.17-164.19), à un jeune âge (RC=0.83, IC 95% : 0.68-1.01), à une charge virale élevée (RC=3.81, IC 95% : 0.23-63.16) et aux condylomes chez la mère pendant la grossesse (RC=12.05, IC 95% : 0.97-149.85). Conclusion: La sévérité de la PRR serait le résultat d'une combinaison de déterminants qui favoriseraient la croissance cellulaire particulièrement chez les jeunes enfants. Des mesures préventives et thérapeutiques visant à restreindre la contamination et la réplication du virus pourraient réduire le fardeau de la maladie.

Survivances de Sarah Kofman

Cette thèse propose une analyse de la question de la survivance – notion ayant retenu l’attention de penseurs issus de différentes disciplines tels que Janine Altounian, Jacques Derrida et Georges Didi-Huberman – dans l’œuvre de Sarah Kofman, plus particulièrement dans son récit autobiographique intitulé Rue Ordener, rue Labat, paru en 1994. Quatre grandes orientations guident ce travail dont l’approche théorique se situe à la croisée de la littérature, de la philosophie, de la psychanalyse, de l’histoire (tant sociale que de l’art) et du juridique. Premièrement, nous nous intéressons à ce qu’implique non seulement le fait d’« échapper à la mort », en observant les moyens mis en œuvre pour y parvenir, mais aussi celui de « continuer à vivre » après l’événement de la Shoah. Deuxièmement, nous étudions les différentes manifestations de « la survivance active de l’enfant en nous » (J.-B. Pontalis) de même que celle de « l’objet perdu » dans le travail de deuil impossible, encore autrement « interminable », qui a pris corps dans l’œuvre de Sarah Kofman. Troisièmement, nous abordons la « survivance » au sens du Nachleben d’Aby Warburg et repérons la trace des autres écrits de la philosophe, elliptiquement condensés dans son récit par la reprise de thèmes, le retour de sujets antérieurement évoqués. Quatrièmement, nous interrogeons la locution pronominale « se survivre » et la portée de ses compléments : « dans son œuvre », « dans son témoignage », « dans les mémoires ». Parmi les points qui sont analysés en profondeur dans les chapitres de cette thèse, notons les motifs du ressentiment, du double tragique, du pardon et de l’oubli, de la « disgrâce », de la honte et de la culpabilité, ainsi que les différentes modalités de la survivance – la capacité d’adaptation et le rôle des mères, la lecture, le rire, les arts visuels – mises en œuvre par Sarah Kofman. Dans cette « œuvre-vie » (Pleshette DeArmitt), ce corpus singulier et unique, il s’est toujours agi de ceci, quoi qu’il lui en coûta : « affirmer sans cesse la survie », selon l’expression de Derrida.

The Role of MicroRNA Regulation of Cardiac Ion Channel in Arrhythmia

La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme le plus fréquemment observé en pratique clinique. Elle constitue un risque important de morbi-mortalité. Le traitement de la FA reste un défi majeur en lien avec les nombreux effets secondaires associés aux approches thérapeutiques actuelles. Dans ce contexte, une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la FA est essentielle pour le développement de nouvelles thérapies offrant un meilleur rapport bénéfice/risque pour les patients. La FA est caractérisée par i) un remodelage électrique délétère associé le plus souvent ii) à un remodelage structurel du myocarde favorisant la récurrence et le maintien de l’arythmie. La diminution de la période réfractaire effective au sein du tissu auriculaire est un élément clef du remodelage électrique. Le remodelage structurel, quant à lui, se manifeste principalement par une fibrose tissulaire qui altère la propagation de l’influx électrique dans les oreillettes. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la mise en place de ces deux substrats restent mal connus. Récemment, le rôle des microARNs (miARNs) a été pointé du doigt dans de nombreuses pathologies notamment cardiaques. Dans ce contexte les objectifs principaux de ce travail ont été i) d'acquérir une compréhension approfondie du rôle des miARNs dans la régulation de l’expression des canaux ioniques et ii) de mieux comprendre le rôle de ces molécules dans l’installation d’un substrat favorable a la FA. Nous avons, dans un premier temps, effectué une analyse bio-informatique combinée à des approches expérimentales spécifiques afin d’identifier clairement les miARNs démontrant un fort potentiel de régulation des gènes codant pour l’expression des canaux ioniques cardiaques humains. Nous avons identifié un nombre limité de miARNs cardiaques qui possédaient ces propriétés. Sur la base de ces résultats, nous avons démontré que l’altération de l'expression des canaux ioniques, observée dans diverse maladies cardiaques (par exemple, les cardiomyopathies, l’ischémie myocardique, et la fibrillation auriculaire), peut être soumise à ces miARNs suggérant leur implication dans l’arythmogénèse. La régulation du courant potassique IK1 est un facteur déterminant du remodelage électrique auriculaire associée à la FA. Les mécanismes moléculaires sous-jacents sont peu connus. Nous avons émis l’hypothèse que l'altération de l’expression des miARNs soit corrélée à l’augmentation de l’expression d’IK1 dans la FA. Nous avons constaté que l’expression de miR-26 est réduite dans la FA et qu’elle régule IK1 en modulant l’expression de sa sous-unité Kir2.1. Nous avons démontré que miR-26 est sous la répression transcriptionnelle du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT) et que l’activité accrue de NFATc3/c4, aboutit à une expression réduite de miR-26. En conséquence IK1 augmente lors de la FA. Nous avons enfin démontré que l’interférence in vivo de miR-26 influence la susceptibilité à la FA en régulant IK1, confirmant le rôle prépondérant de miR-26 dans le remodelage auriculaire électrique. La fibrose auriculaire est un constituant majeur du remodelage structurel associé à la FA, impliquant l'activation des fibroblastes et l’influx cellulaire du Ca2 +. Nous avons cherché à déterminer i) si le canal perméable au Ca2+, TRPC3, jouait un rôle dans la fibrose auriculaire en favorisant l'activation des fibroblastes et ii) étudié le rôle potentiel des miARNs dans ce contexte. Nous avons démontré que les canaux TRPC3 favorisent l’influx du Ca2 +, activant la signalisation Ca2 +-dépendante ERK et en conséquence activent la prolifération des fibroblastes. Nous avons également démontré que l’expression du TRPC3 est augmentée dans la FA et que le blocage in vivo de TRPC3 empêche le développement de substrats reliés à la FA. Nous avons par ailleurs validé que miR-26 régule les canaux TRPC3 en diminuant leur expression dans les fibroblastes. Enfin, nous avons montré que l'expression réduite du miR-26 est également due à l’activité augmentée de NFATc3/c4 dans les fibroblastes, expliquant ainsi l’augmentation de TRPC3 lors de la FA, confirmant la contribution de miR-26 dans le processus de remodelage structurel lié à la FA. En conclusion, nos résultats mettent en évidence l'importance des miARNs dans la régulation des canaux ioniques cardiaques. Notamment, miR-26 joue un rôle important dans le remodelage électrique et structurel associé à la FA et ce, en régulant IK1 et l’expression du canal TRPC3. Notre étude démasque ainsi un mécanisme moléculaire de contrôle de la FA innovateur associant des miARNs. miR-26 en particulier représente apres ces travaux une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour traiter la FA.

Vers un droit postnational? Un court essai sur le droit cosmopolitique comme modèle de gouvernance globale

La doctrine politique, sociologique et juridique des quinze dernières années a souligné, à l’envi, avec parfois un certain excès d’enthousiasme, la naissance d’une ère postnationale, c’est-à-dire, en fait, la fin du modèle de l’État-nation tel que celui-ci se déploie en Occident d’abord depuis le XVIIIe siècle environ. Ce modèle contingent ne semble plus répondre aux multiples défis qui confrontent l’humanité et que constituent, parmi tant d’autres, l’environnement, la criminalité et le terrorisme, la régulation de la finance et du commerce international. À cet enthousiasme font écho une obstination du modèle et une croyance impérissable en la nation et en l’État avec lequel elle a fini par se confondre. Quoi qu’il en soit, il faut bien reconnaître que les signes d’un lent dépérissement du modèle de l’État-nation se vérifient dans l’examen et l’analyse des interdépendances nationales, de l’émergence de normativités anationales sous-tendant une activité débordante d’une société civile transnationale et de l’affirmation croissante du rôle des organisations internationales dans la gouvernance globale. Sans parler des travaux des organes gouvernementaux (commissions de valeurs mobilières, banques centrales, tribunaux, etc.) qui se constituent en réseaux transgouvernementaux et dont l’influence normative est loin d’être négligeable. Bref, au plan juridique, la souverainetéde l’État, qui doit lui assurer, selon la théorie, un monopole normatif indépassable – l’État seul dit le droit – se heurte aux réalités contemporaines qui semblent se concrétiser par une diffusion progressive des capacités de dire la norme, par un pluralisme de plus en plus affirmé.

Étude Pharmacologique de la Douleur Neuropathique Centrale à la suite d'une Hémorragie Intrathalamique induite chez le Rat.

La douleur neuropathique centrale post accident vasculaire cérébral est une condition débilitante dont le traitement s’avère souvent délicat et infructueux. Le but de ce projet était de reproduire cette condition chez le rat en injectant par stéréotaxie une solution de collagènase produisant une hémorragie localisée dans le noyau ventropostérolatéral du thalamus. Des tests comportementaux évaluant la coordination motrice, la sensibilité mécanique, au chaud et au froid étaient réalisés régulièrement afin d’établir la présence de douleur neuropathique puis les effets de l’administration de kétamine, d’amitriptyline, de gabapentine, et de carbamazepine étaient évalués. L’induction d’une hémorragie intrathalamique conduit à l’apparition d’allodynie mécanique bilatérale persistante ainsi que d’allodynie au froid transitoire chez certains sujets et ce sans modification de la coordination motrice. L’administration de kétamine à forte dose renverse l’allodynie mécanique mais est associée à une altération de la motricité. L’administration de gabapentine renverse également cette allodynie mécanique sans effet notable sur la coordination motrice. Les autres médicaments n’ont pas démontré d’effet significatif. L’évaluation histopathologique des cerveaux montre une lésion bien localisée dans la zone d’intérêt. Ces résultats montrent que l’injection intrathalamique de collagénase peut être utilisée comme un modèle fiable de douleur neuropathique centrale. Si la kétamine semble capable de soulager ce type de douleur, elle est associée à des effets indésirables. En revanche, la gabapentine serait une molécule prometteuse pour le traitement de cette condition. Le rôle des récepteurs NMDA et des canaux calciques voltage dépendants, cibles respectives de la kétamine et de la gabapentine dans le maintien de cette douleur mérite d’être précisé.