Désambiguisation de sens par modèles de contextes et son application à la Recherche d’Information

Il est connu que les problèmes d'ambiguïté de la langue ont un effet néfaste sur les résultats des systèmes de Recherche d'Information (RI). Toutefois, les efforts de recherche visant à intégrer des techniques de Désambiguisation de Sens (DS) à la RI n'ont pas porté fruit. La plupart des études sur le sujet obtiennent effectivement des résultats négatifs ou peu convaincants. De plus, des investigations basées sur l'ajout d'ambiguïté artificielle concluent qu'il faudrait une très haute précision de désambiguation pour arriver à un effet positif. Ce mémoire vise à développer de nouvelles approches plus performantes et efficaces, se concentrant sur l'utilisation de statistiques de cooccurrence afin de construire des modèles de contexte. Ces modèles pourront ensuite servir à effectuer une discrimination de sens entre une requête et les documents d'une collection. Dans ce mémoire à deux parties, nous ferons tout d'abord une investigation de la force de la relation entre un mot et les mots présents dans son contexte, proposant une méthode d'apprentissage du poids d'un mot de contexte en fonction de sa distance du mot modélisé dans le document. Cette méthode repose sur l'idée que des modèles de contextes faits à partir d'échantillons aléatoires de mots en contexte devraient être similaires. Des expériences en anglais et en japonais montrent que la force de relation en fonction de la distance suit généralement une loi de puissance négative. Les poids résultant des expériences sont ensuite utilisés dans la construction de systèmes de DS Bayes Naïfs. Des évaluations de ces systèmes sur les données de l'atelier Semeval en anglais pour la tâche Semeval-2007 English Lexical Sample, puis en japonais pour la tâche Semeval-2010 Japanese WSD, montrent que les systèmes ont des résultats comparables à l'état de l'art, bien qu'ils soient bien plus légers, et ne dépendent pas d'outils ou de ressources linguistiques. La deuxième partie de ce mémoire vise à adapter les méthodes développées à des applications de Recherche d'Information. Ces applications ont la difficulté additionnelle de ne pas pouvoir dépendre de données créées manuellement. Nous proposons donc des modèles de contextes à variables latentes basés sur l'Allocation Dirichlet Latente (LDA). Ceux-ci seront combinés à la méthodes de vraisemblance de requête par modèles de langue. En évaluant le système résultant sur trois collections de la conférence TREC (Text REtrieval Conference), nous observons une amélioration proportionnelle moyenne de 12% du MAP et 23% du GMAP. Les gains se font surtout sur les requêtes difficiles, augmentant la stabilité des résultats. Ces expériences seraient la première application positive de techniques de DS sur des tâches de RI standard.

Les traits de personnalité peuvent-ils distinguer différents types de décrocheurs scolaires potentiels à l'adolescence?

Le décrochage scolaire des adolescents est un phénomène alarmant qui occasionne de multiples conséquences négatives, tant pour le jeune que pour la société. Des recherches empiriques ont soulevé l’importance de considérer les décrocheurs comme un groupe aux profils hétérogènes. En conséquence, quelques chercheurs ont proposé des typologies des décrocheurs scolaires à l’adolescence, dont Janosz (1994; Janosz, Le Blanc, Boulerice, & Tremblay 2000). À partir de trois indicateurs de l’adaptation scolaire des adolescents (engagement scolaire, indiscipline scolaire et performance scolaire), Janosz et ses collègues ont identifié quatre types de décrocheurs scolaires potentiels, soient les Discrets, les Désengagés, les Sous-performants et les Inadaptés. Les études prédictives conduites jusqu’à maintenant ont permis de déterminer que les différents types proposés par cette typologie se distinguent sur différents facteurs de risque du décrochage d’ordre individuel et environnemental. Toutefois, il n’est pas connu si ces types de décrocheurs potentiels se distinguent des adolescents non à risque de décrocher sur un facteur important, soit les traits de personnalité. Cette étude visait donc à évaluer si les traits de personnalité des adolescents (Ouverture, Extraversion, Contrôle, Amabilité et Stabilité émotionnelle) permettaient de prédire l’appartenance aux quatre types de décrocheurs potentiels proposés par Janosz et ses collègues (2000), en contrôlant l’effet de plusieurs autres facteurs de risque classique du décrochage. Les données provenaient de l’étude Stratégie d’Intervention Agir Autrement (SIAA), qui compte plus de 40 000 adolescents provenant de 69 écoles secondaires au Québec. L’échantillon qui a été utilisé dans cette étude (N = 4980) était composé d’élèves de 14 à 16 ans évalués en 2006-2007. Les adolescents ont rempli des questionnaires en groupe durant une période de classe. Différents modèles de régression logistique multinomiale contrôlant pour la nature hiérarchique des données ont confirmé que les traits de personnalité ont prédit l’appartenance à différents types de décrocheurs, et ce, au-delà de l’effet de plusieurs facteurs de risque classiques du décrochage scolaire. Ces résultats suggèrent que les théories du décrochage scolaire pourraient intégrer les traits de personnalité et que ces derniers pourraient être utilisés pour le dépistage des adolescents à risque de décrochage.

Étude de l’impact de la température et de l’humidité sur la survie et la dynamique de la ponte de la mouche du chou (Delia radicum L.)

Réalisé en cotutellle avec Gaétan Bourgeois et avec la participation de Guy Boivin, d'Agriculture et Agroalimentaire Canada, du Centre de Recherche et Développement en Horticulture à Saint-Jean-sur-Richelieu, QC J3B 3E6, Canada

L’utérus artificiel ou l’effacement du corps maternel : de l’obstétrique à la machinique

Face au projet de l’utérus artificiel, ce mémoire est consacré à comprendre et expliquer les tenants sociohistoriques bornant son développement. Employant une méthode de « cartographie du présent », nous établissons en premier lieu la solidité empirique de l’ectogenèse, telle qu’exprimée en laboratoire et par les discours experts actuels. Cette analyse préliminaire permet de dégager la question névralgique de l’effacement du corps maternel dans la procréation, ce que nous problématisons suivant une perspective sociohistorique et anthropologique. L’hypothèse principale de ce mémoire est que l’utérus artificiel constitue l’extension radicale de représentations et pratiques existantes qui effacent de maintes façons le corps; ainsi nous cherchons à repérer le cheminement de cette radicalisation. En fouillant l’archéologie de l’assistance à la procréation – des accoucheuses médiévales à la techno-maternité contemporaine en passant par l’obstétrique moderne – notre objectif est de bien identifier la généalogie de la médicalisation, de la pathologisation et de la technicisation croissantes du corps maternel et de l’engendrement afin de caractériser la construction sociale d’une maternité machinique. Autrement dit, il s’agit de jalonner les représentations et pratiques sociales à l’oeuvre dans l’approche contemporaine de la procréation qui participent à l’oblitération du corps et ainsi créent un terreau fertile pour l’implantation de l’UA.

Individual and social determinants of multiple chronic disease behavioural risk factors in Canadian children and adolescents

Contexte: Les facteurs de risque comportementaux, notamment l’inactivité physique, le comportement sédentaire, le tabagisme, la consommation d’alcool et le surpoids sont les principales causes modifiables de maladies chroniques telles que le cancer, les maladies cardiovasculaires et le diabète. Ces facteurs de risque se manifestent également de façon concomitante chez l’individu et entraînent des risques accrus de morbidité et de mortalité. Bien que les facteurs de risque comportementaux aient été largement étudiés, la distribution, les patrons d’agrégation et les déterminants de multiples facteurs de risque comportementaux sont peu connus, surtout chez les enfants et les adolescents. Objectifs: Cette thèse vise 1) à décrire la prévalence et les patrons d’agrégation de multiples facteurs de risque comportementaux des maladies chroniques chez les enfants et adolescents canadiens; 2) à explorer les corrélats individuels, sociaux et scolaires de multiples facteurs de risque comportementaux chez les enfants et adolescents canadiens; et 3) à évaluer, selon le modèle conceptuel de l’étude, l’influence longitudinale d’un ensemble de variables distales (c’est-à-dire des variables situées à une distance intermédiaire des comportements à risque) de type individuel (estime de soi, sentiment de réussite), social (relations sociales, comportements des parents/pairs) et scolaire (engagement collectif à la réussite, compréhension des règles), ainsi que de variables ultimes (c’est-à-dire des variables situées à une distance éloignée des comportements à risque) de type individuel (traits de personnalité, caractéristiques démographiques), social (caractéristiques socio-économiques des parents) et scolaire (type d’école, environnement favorable, climat disciplinaire) sur le taux d’occurrence de multiples facteurs de risque comportementaux chez les enfants et adolescents canadiens. Méthodes: Des données transversales (n = 4724) à partir du cycle 4 (2000-2001) de l’Enquête longitudinale nationale sur les enfants et les jeunes (ELNEJ) ont été utilisées pour décrire la prévalence et les patrons d’agrégation de multiples facteurs de risque comportementaux chez les jeunes canadiens âgés de 10-17 ans. L’agrégation des facteurs de risque a été examinée en utilisant une méthode du ratio de cas observés sur les cas attendus. La régression logistique ordinale a été utilisée pour explorer les corrélats de multiples facteurs de risque comportementaux dans un échantillon transversal (n = 1747) de jeunes canadiens âgés de 10-15 ans du cycle 4 (2000-2001) de l’ELNEJ. Des données prospectives (n = 1135) à partir des cycle 4 (2000-2001), cycle 5 (2002-2003) et cycle 6 (2004-2005) de l’ELNEJ ont été utilisées pour évaluer l’influence longitudinale des variables distales et ultimes (tel que décrit ci-haut dans les objectifs) sur le taux d’occurrence de multiples facteurs de risque comportementaux chez les jeunes canadiens âgés de 10-15 ans; cette analyse a été effectuée à l’aide des modèles de Poisson longitudinaux. Résultats: Soixante-cinq pour cent des jeunes canadiens ont rapporté avoir deux ou plus de facteurs de risque comportementaux, comparativement à seulement 10% des jeunes avec aucun facteur de risque. Les facteurs de risque comportementaux se sont agrégés en de multiples combinaisons. Plus précisément, l’occurrence simultanée des cinq facteurs de risque était 120% plus élevée chez les garçons (ratio observé/attendu (O/E) = 2.20, intervalle de confiance (IC) 95%: 1.31-3.09) et 94% plus élevée chez les filles (ratio O/E = 1.94, IC 95%: 1.24-2.64) qu’attendu. L’âge (rapport de cotes (RC) = 1.95, IC 95%: 1.21-3.13), ayant un parent fumeur (RC = 1.49, IC 95%: 1.09-2.03), ayant rapporté que la majorité/tous de ses pairs consommaient du tabac (RC = 7.31, IC 95%: 4.00-13.35) ou buvaient de l’alcool (RC = 3.77, IC 95%: 2.18-6.53), et vivant dans une famille monoparentale (RC = 1.94, IC 95%: 1.31-2.88) ont été positivement associés aux multiples comportements à risque. Les jeunes ayant une forte estime de soi (RC = 0.92, IC 95%: 0.85-0.99) ainsi que les jeunes dont un des parents avait un niveau d’éducation postsecondaire (RC = 0.58, IC 95%: 0.41-0.82) étaient moins susceptibles d’avoir de multiples facteurs de risque comportementaux. Enfin, les variables de type social distal (tabagisme des parents et des pairs, consommation d’alcool par les pairs) (Log du rapport de vraisemblance (LLR) = 187.86, degrés de liberté = 8, P < 0,001) et individuel distal (estime de soi) (LLR = 76.94, degrés de liberté = 4, P < 0,001) ont significativement influencé le taux d’occurrence de multiples facteurs de risque comportementaux. Les variables de type individuel ultime (âge, sexe, anxiété) et social ultime (niveau d’éducation du parent, revenu du ménage, structure de la famille) ont eu une influence moins prononcée sur le taux de cooccurrence des facteurs de risque comportementaux chez les jeunes. Conclusion: Les résultats suggèrent que les interventions de santé publique devraient principalement cibler les déterminants de type individuel distal (tel que l’estime de soi) ainsi que social distal (tels que le tabagisme des parents et des pairs et la consommation d’alcool par les pairs) pour prévenir et/ou réduire l’occurrence de multiples facteurs de risque comportementaux chez les enfants et les adolescents. Cependant, puisque les variables de type distal (telles que les caractéristiques psychosociales des jeunes et comportements des parents/pairs) peuvent être influencées par des variables de type ultime (telles que les caractéristiques démographiques et socioéconomiques), les programmes et politiques de prévention devraient également viser à améliorer les conditions socioéconomiques des jeunes, particulièrement celles des enfants et des adolescents des familles les plus démunies.

Évaluation de l'impact clinique et économique du développement d'un traitement pour la schizophrénie

Contexte : Les stratégies pharmacologiques pour traiter la schizophrénie reçoivent une attention croissante due au développement de nouvelles pharmacothérapies plus efficaces, mieux tolérées mais plus coûteuses. La schizophrénie est une maladie chronique présentant différents états spécifiques et définis par leur sévérité. Objectifs : Ce programme de recherche vise à: 1) Évaluer les facteurs associés au risque d'être dans un état spécifique de la schizophrénie, afin de construire les fonctions de risque de la modélisation du cours naturel de la schizophrénie; 2) Développer et valider un modèle de Markov avec microsimulations de Monte-Carlo, afin de simuler l'évolution naturelle des patients qui sont nouvellement diagnostiqués pour la schizophrénie, en fonction du profil individuel des facteurs de risque; 3) Estimer le coût direct de la schizophrénie (pour les soins de santé et autres non reliés aux soins de santé) dans la perspective gouvernementale et simuler l’impact clinique et économique du développement d’un traitement dans une cohorte de patients nouvellement diagnostiqués avec la schizophrénie, suivis pendant les cinq premières années post-diagnostic. Méthode : Pour le premier objectif de ce programme de recherche, un total de 14 320 patients nouvellement diagnostiqués avec la schizophrénie ont été identifiés dans les bases de données de la RAMQ et de Med-Echo. Les six états spécifiques de la schizophrénie ont été définis : le premier épisode (FE), l'état de dépendance faible (LDS), l’état de dépendance élevée (HDS), l’état stable (Stable), l’état de bien-être (Well) et l'état de décès (Death). Pour évaluer les facteurs associés au risque de se trouver dans chacun des états spécifiques de la schizophrénie, nous avons construit 4 fonctions de risque en se basant sur l'analyse de risque proportionnel de Cox pour des risques compétitifs. Pour le deuxième objectif, nous avons élaboré et validé un modèle de Markov avec microsimulations de Monte-Carlo intégrant les six états spécifiques de la schizophrénie. Dans le modèle, chaque sujet avait ses propres probabilités de transition entre les états spécifiques de la schizophrénie. Ces probabilités ont été estimées en utilisant la méthode de la fonction d'incidence cumulée. Pour le troisième objectif, nous avons utilisé le modèle de Markov développé précédemment. Ce modèle inclut les coûts directs de soins de santé, estimés en utilisant les bases de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec et Med-Echo, et les coûts directs autres que pour les soins de santé, estimés à partir des enquêtes et publications de Statistique Canada. Résultats : Un total de 14 320 personnes nouvellement diagnostiquées avec la schizophrénie ont été identifiées dans la cohorte à l'étude. Le suivi moyen des sujets était de 4,4 (± 2,6) ans. Parmi les facteurs associés à l’évolution de la schizophrénie, on peut énumérer l’âge, le sexe, le traitement pour la schizophrénie et les comorbidités. Après une période de cinq ans, nos résultats montrent que 41% des patients seront considérés guéris, 13% seront dans un état stable et 3,4% seront décédés. Au cours des 5 premières années après le diagnostic de schizophrénie, le coût direct moyen de soins de santé et autres que les soins de santé a été estimé à 36 701 $ canadiens (CAN) (95% CI: 36 264-37 138). Le coût des soins de santé a représenté 56,2% du coût direct, le coût de l'aide sociale 34,6% et le coût associé à l’institutionnalisation dans les établissements de soins de longue durée 9,2%. Si un nouveau traitement était disponible et offrait une augmentation de 20% de l'efficacité thérapeutique, le coût direct des soins de santé et autres que les soins de santé pourrait être réduit jusqu’à 14,2%. Conclusion : Nous avons identifié des facteurs associés à l’évolution de la schizophrénie. Le modèle de Markov que nous avons développé est le premier modèle canadien intégrant des probabilités de transition ajustées pour le profil individuel des facteurs de risque, en utilisant des données réelles. Le modèle montre une bonne validité interne et externe. Nos résultats indiquent qu’un nouveau traitement pourrait éventuellement réduire les hospitalisations et le coût associé aux établissements de soins de longue durée, augmenter les chances des patients de retourner sur le marché du travail et ainsi contribuer à la réduction du coût de l'aide sociale.

Les pratiques parentales, le désengagement scolaire des amis et le rendement scolaire chez les élèves du secondaire nés en Haïti et fréquentant une école en milieu défavorisé

Ce mémoire contient un article ayant été soumis à la Revue de Psychoéducation. Cet article a été rédigé avec comme co-auteur Michel Janosz

Aspects géométriques et intégrables des modèles de matrices aléatoires

Travail réalisé en cotutelle avec l'université Paris-Diderot et le Commissariat à l'Energie Atomique sous la direction de John Harnad et Bertrand Eynard.

Étude exploratoire de la détérioration du lien parent-enfant : contexte d’apparition, caractéristiques et comportements des couples parentaux séparés impliqués dans ces dynamiques

L’objectif principal de cette thèse de doctorat est de déterminer, à l’aide d’une grille d’observation des comportements parentaux après la séparation , si des catégories de la grille permettent de distinguer entre eux les couples parentaux où le risque de Détérioration du Lien Parent-Enfant en contexte de séparation conflictuelle (DLPE) est très élevé des couples parentaux où le risque de DLPE est très faible. De plus, trois objectifs secondaires s’ajoutent à notre objectif principal. Premièrement, nous avons tenté de voir s’il était possible de prédire les cas où les risques de DLPE sont très élevés. Deuxièmement, nous avons exploré comment la DLPE s’inscrit dans les conséquences pouvant découler de la séparation parentale. Et enfin, troisièmement, nous avons brièvement exploré la question des allégations d’agression sexuelle envers l’enfant dans les contextes de DLPE. Cette thèse est composée de deux articles et d’une note de recherche brève. Le premier article s’intitule En quoi et pourquoi les hommes et les femmes sont-ils affectés différemment par la séparation conjugale? Cet article est une recension critique de la littérature traitant des conséquences du divorce chez les adultes ainsi que des conséquences différentielles du divorce pour les hommes et les femmes. Dans cet article, des hypothèses explicatives quant à l’origine de ces diverses conséquences sont discutées et nous proposons de les conceptualiser sous la forme d’un éventail rendant compte des impacts tant positifs que négatifs, notamment à une extrémité du continuum où se retrouvent les dynamiques DLPE. Ce continuum sur lequel s’inscrit la DLPE permet de conceptualiser et de discuter de l’adaptation ou de la mésadaptation des individus face à la séparation. Dans cet article, notre regard sur la DLPE fait ressortir les lacunes de la recherche actuelle sur ce phénomène. Il ressort un manque flagrant de connaissances du contexte d’apparition du phénomène, de connaissances empiriques sur la question des allégations d’abus sexuel se produisant dans le cadre de telles dynamiques ainsi que de connaissances des caractéristiques et des comportements des individus qui y sont impliqués. Conséquemment, notre article met l’emphase sur la nécessité qu’une tradition de recherche se développe dans le domaine de la DLPE afin de clarifier tous ces aspects. Enfin, cet article met en lumière différents facteurs de risque et différents facteurs de protection susceptibles d’expliquer que le divorce ait des conséquences différentes chez les hommes et les femmes. Le deuxième article s’intitule Étude exploratoire des caractéristiques et des comportements de couples parentaux séparés engagés dans une dynamique de Détérioration du Lien Parent-Enfant. Cet article cherchait à déterminer si les couples parentaux séparés hautement à risque d’être engagés dans une dynamique de DLPE se distinguent des couples parentaux séparés dont le risque de DLPE est faible sur certaines variables. Nous avons étudié cette question auprès de notre échantillon de 82 couples parentaux séparés pour lesquels le risque de DLPE est évalué comme étant soit très faible (groupe de comparaison) ou soit très élevé (en tenant compte du fait que la mère ou le père soit le parent dénigrant). À cette fin, nous avons utilisé un instrument de mesure, la Grille d’observation de la Détérioration du Lien Parent-Enfant après la séparation (GODLPE), adapté de celui développé par Johnston, Walters, & Olesen, (2005). Les résultats obtenus à l’aide de tests d’analyse de variance et de khi-deux démontrent que les ex-couples du groupe de comparaison se distinguent des ex-couples du groupe où le risque de DLPE est très élevé par un mariage significativement plus long et un niveau de conflit plus élevé. Également, les résultats démontrent que les parents du groupe de comparaison, les parents dénigrés et les parents dénigrants se distinguent entre eux quant à leurs comportements coparentaux aliénants, à leur relation coparentale supportante, à leur relation coparentale méfiante et à leurs comportements de renversement de rôle. Finalement, notre étude révèle que la durée du mariage et l’intensité des conflits permettent de prédire le risque de DLPE. La note de recherche brève s’intitule Étude exploratoire des allégations d’agression sexuelle envers l’enfant dans un contexte de Détérioration du Lien Parent-Enfant. Cet note de recherche s’intéresse à ce qui a longtemps été considéré comme l’une des caractéristiques déterminantes des dynamiques de DLPE, soit les allégations d’agression sexuelle envers l’enfant professées par un parent à l’endroit de l’autre parent ou d’un membre de son entourage proche. Nous avons étudié cette question chez 82 couples parentaux séparés pour lesquels le risque de DLPE était évalué comme étant très faible ou très élevé. Les résultats indiquent qu’il n’existe aucune différence significative entre les groupes relativement à cette caractéristique. Cependant, les mères auraient davantage tendance à alléguer de tels abus que les pères. Enfin, aucune des allégations professées n’a été jugée suffisamment crédible pour que la Directeur de la protection de la Jeunesse (DPJ) juge nécessaire d’intervenir. Plusieurs hypothèses sont soulevées pour expliquer ces résultats.

Dégradation des membres de la famille du LDLR par la convertase PCSK9 : troisième locus de l'hypercholestérolémie familiale

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont les principales causes de mortalité et de morbidité à travers le monde. En Amérique du Nord, on estime à 90 millions le nombre d’individus ayant une ou plusieurs MCV, à près de 1 million le nombre de décès reliés par année et à 525 milliards de dollars les coûts directs et indirects en 2010. En collaboration avec l’équipe du Dre. Boileau, notre laboratoire a récemment identifié, le troisième locus impliqué dans l’hypercholestérolémie familiale. Une étude publiée dans le New Engl J Med a révélé que l’absence de la convertase PCSK9 réduit de 88% le risque de MCV, corrélé à une forte réduction du taux de cholestérol plasmatique (LDL-C). Il fut démontré que PCSK9 lie directement le récepteur aux lipoprotéines de faible densité (LDLR) et, par un mécanisme méconnu, favorise sa dégradation dans les endosomes/lysosomes provoquant ainsi une accumulation des particules LDL-C dans le plasma. Dans cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à trois aspects bien distincts : [1] Quels sont les cibles de PCSK9 ? [2] Quelle voie du trafic cellulaire est impliquée dans la dégradation du LDLR par PCSK9 ? [3] Comment peut-on inhiber la fonction de PCSK9 ? [1] Nous avons démontré que PCSK9 induit la dégradation du LDLR de même que les récepteurs ApoER2 et VLDLR. Ces deux membres de la famille du LDLR (fortes homologies) sont impliqués notamment dans le métabolisme des lipides et de la mise en place de structures neuronales. De plus, nous avons remarqué que la présence de ces récepteurs favorise l’attachement cellulaire de PCSK9 et ce, indépendamment de la présence du LDLR. Cette étude a ouvert pour la première fois le spectre d’action de PCSK9 sur d’autres protéines membranaires. [2] PCSK9 étant une protéine de la voie sécrétoire, nous avons ensuite évalué l’apport des différentes voies du trafic cellulaire, soit extra- ou intracellulaire, impliquées dans la dégradation du LDLR. À l’aide de milieux conditionnées dérivés d’hépatocytes primaires, nous avons d’abord démontré que le niveau extracellulaire de PCSK9 endogène n’a pas une grande influence sur la dégradation intracellulaire du LDLR, lorsqu’incubés sur des hépatocytes provenant de souris déficientes en PCSK9 (Pcsk9-/-). Par analyses de tri cellulaire (FACS), nous avons ensuite remarqué que la surexpression de PCSK9 diminue localement les niveaux de LDLR avec peu d’effet sur les cellules voisines. Lorsque nous avons bloqué l’endocytose du LDLR dans les cellules HepG2 (lignée de cellules hépatiques pour l’étude endogène de PCSK9), nous n’avons dénoté aucun changement des niveaux protéiques du récepteur. Par contre, nous avons pu démontrer que PCSK9 favorise la dégradation du LDLR par l’intermédiaire d’une voie intracellulaire. En effet l’interruption du trafic vésiculaire entre le réseau trans-Golgien (RTG) et les endosomes (interférence à l’ARN contre les chaînes légères de clathrine ; siCLCs) prévient la dégradation du LDLR de manière PCSK9-dépendante. [3] Par immunobuvardage d’affinité, nous avons identifié que la protéine Annexine A2 (AnxA2) interagit spécifiquement avec le domaine C-terminal de PCSK9, important pour son action sur le LDLR. Plus spécifiquement, nous avons cartographié le domaine R1 (acides aminés 34 à 108) comme étant responsable de l’interaction PCSK9AnxA2 qui, jusqu’à présent, n’avait aucune fonction propre. Finalement, nous avons démontré que l’ajout d’AnxA2 prévient la dégradation du LDLR induite par PCSK9. En somme, nos travaux ont pu identifier que d’autres membres de la famille du LDLR, soit ApoER2 et VLDLR, sont sensibles à la présence de PCSK9. De plus, nous avons mis en évidence que l’intégrité du trafic intracellulaire est critique à l’action de PCSK9 sur le LDLR et ce, de manière endogène. Finalement, nous avons identifié l’Annexine A2 comme unique inhibiteur naturel pouvant interférer avec la dégradation du LDLR par PCSK9. Il est indéniable que PCSK9 soit une cible de premier choix pour contrer l’hypercholestérolémie afin de prévenir le développement de MCV. Cet ouvrage apporte donc des apports considérables dans notre compréhension des voies cellulaires impliquées, des cibles affectées et ouvre directement la porte à une approche thérapeutique à fort potentiel.

Survenue de délirium et/ou coma iatrogénique aux soins intensifs : évaluation de facteurs pouvant influencer le devenir et la toxicité du fentanyl et/ou du midazolam

Dans le milieu clinique des soins intensifs, l’induction du coma médicamenteux (i.e. iatrogénique) par les sédatifs et les analgésiques est souvent associée à une augmentation significative du délirium. De plus, l’utilisation de sédatifs et d’analgésiques comme le fentanyl et le midazolam sans interruption et sans ajustement aux besoins du patient augmentent la durée de séjour, les coûts et la mortalité. Le but de cette étude était d’explorer les facteurs de variabilité pouvant influencer la survenue du coma iatrogénique et du délirium tel que : les facteurs génétiques/sociodémographiques et la co-administration de médicaments substrats ou inhibiteurs de CYP3A4/3A5 ou de la glycoproteine P. L’étude prospective à visée observationnelle a été effectuée à l’unité de soins intensifs de l’hôpital Maisonneuve-Rosemont avec 53 patients perfusés avec fentanyl ou midazolam. La faisabilité du modèle pharmacocinétique du fentanyl a été mise en évidence à partir des échantillons sanguins des patients et était compatible avec les données cliniques. Cette étude montre donc que contrairement au profil génomique de CYP3A5 (p value = 0,521) et MDR1 (p value = 0,828), les effets des interactions médicamenteuses entre les inhibiteurs CYP3A4/CYP3A5 et fentanyl/midazolam représentent un facteur de risque pour le coma iatrogénique (p value = 0,014). Ces effets peuvent être facilement identifiés et sont prévisibles; résultats qui seront utiles aux praticiens – intensivistes dans le choix d’une thérapie pharmacologique appropriée pour prévenir les complications morbides comme le coma iatrogénique et le délirium.

Vieillissement et réorganisation neurofonctionnelle pour le traitement du sens métaphorique des mots

Compte tenu de l ’importante augmentation de l ’espérance de vie de la population générale observée dans les dernières décennies, les études portant sur les modifications des fonctions cognitives lors du vieillissement normal et pathologique se révèlent d'un grand intérêt. Les résultats rapportés dans cette thèse contribuent à une meilleure compréhension de la nature des modifications avec l ’âge du traitement du sens métaphorique des mots et du phénomène de réorganisation fonctionnelle sous-tendant ces processus. Après une revue de littérature (chapitre 1), un premier article définissant la problématique générale du traitement du langage lors du vieillissement normal inaugure la série de travaux présentés dans cette thèse. Cet article, présenté dans le chapitre 2, confirme l ’importance du développement d ’études spécifiques permettant de faire le lien entre les différentes hypothèses portant sur les changements cognitifs propres au vieillissement normal et celles portant sur les changements propres au substrat neurobiologique du langage. Le chapitre 3 présente une étude comportementale ayant pour objectif d ’évaluer la disponibilité des ressources attentionnelles pour le traitement phonologique et sémantique des mots ainsi que son évolution possible avec l ’âge. Les conclusions tirées de cette étude vont dans le sens d ’une restriction des ressources attentionnelles particulièrement pour le traitement du sens métaphorique des mots lors du vieillissement normal. Le chapitre 4 présente une étude en neuroimagerie fonctionnelle. Cette étude a été réalisée afin de comparer les profils d'activation cérébrale des participants jeunes et âgés lors du traitement du sens métaphorique des mots. Les résultats obtenus soulignent qu ’autant pour les participants jeunes que pour les participants âgés, le traitement du sens métaphorique des mots pourrait imposer au cerveau le partage des ressources attentionnelles. Néanmoins, ils montrent une réorganisation fonctionnelle chez les participants âgés. L ’ensemble des travaux présentés appuie l ’hypothèse d ’une attribution différentielle des ressources attentionnelles ainsi que celle d ’une réorganisation fonctionnelle chez les participants âgés pour le traitement du sens métaphorique des mots. Les résultats viennent enrichir la compréhension des modèles neurocognitifs du vieillissement en ce qui concerne l ’évolution des bases neurobiologiques du langage.

L'association entre l'utilisation du transport actif et l'état de santé auto-rapporté chez des adultes montréalais

Introduction : Une majorité de Canadiens adopte un mode de vie sédentaire qui est un facteur de risque important pour différents problèmes de santé. Dernièrement, des interventions en santé publique ciblent le transport actif pour augmenter la pratique d’activité physique. Objectif : L’objectif de cette étude est de quantifier la direction et la taille de l’association entre l’état de santé rapporté par des adultes montréalais et leur utilisation de la marche et du vélo utilitaires. Méthode : L’échantillon comprend 4503 résidents de l’Île de Montréal, âgés de 18 ans et plus, ayant répondu à un sondage téléphonique sur la pratique de l’activité physique et du transport actif. Des analyses de régression logistique multiples ont été appliquées pour examiner l’association entre l’état de santé auto-rapporté et la pratique du vélo (N=4386) et entre l’état de santé auto-rapporté et la pratique de la marche utilitaire (N=4350). Résultats : Les gens ayant une santé perçue comme bonne et moyenne/mauvaise ont une probabilité plus faible de pratiquer la marche utilitaire (OR = 0,740; p < 0,05 et OR = 0,552; p < 0,01) que ceux rapportant une excellente santé, alors que cette association n’est pas significative pour la pratique du vélo utilitaire dans notre étude. Conclusion : Bien que les résultats obtenus ne soient pas tous statistiquement significatifs, la probabilité d’utiliser le transport actif semble plus faible chez les adultes indiquant un moins bon état de santé par rapport aux adultes indiquant que leur état de santé est excellent.

Étude de Necdin par un modèle de carcinogénèse lié à l’antigène grand T du Virus du polyome

Les virus sont utilisés depuis longtemps dans la recherche sur le cancer et ont grandement contribué à l’avancement des connaissances de même qu’à l’établissement de préceptes importants encore valables aujourd’hui dans le domaine. L’un des défis actuels est de mieux définir les étapes menant à la transition d’une cellule normale à une cellule transformée et c’est sur cette problématique que nous nous sommes penchés. Pour ce faire, nous avons tiré profit de l’utilisation de l’antigène grand-T du virus de polyome (PyLT), un virus capable d’induire des tumeurs chez les rongeurs. Cet oncogène viral à lui seul possède des propriétés intéressantes qui suggèrent que, en plus de l’immortalisation, il peut également contribuer aux événements précoces de la carcinogénèse. Ceci repose principalement sur la capacité de PyLT à induire des tumeurs en souris transgéniques et ce, avec une certaine latence ce qui suggère que des événements supplémentaires sont nécessaires. Ainsi, l’utilisation de PyLT dans un modèle de culture cellulaire permet de disséquer les changements qui lui sont attribuables. Dans un premier temps, l’établissement du profil d'expression génique associé à l'expression de PyLT dans un modèle murin nous a permis de sélectionner un bon nombre de gènes, parmi lesquels figurait Necdin. Nous avons choisi d’étudier Necdin plus en détail puisque peu d’attention était accordée à cette protéine dans le domaine du cancer, malgré que différentes données de la littérature lui suggèrent à la fois des fonctions suppresseurs de tumeur et oncogéniques. Nous avons démontré que, malgré sa fonction proposée de suppresseur de croissance, l’expression de Necdin n’est pas incompatible avec la prolifération dans la lignée cellulaire de souris NIH 3T3 et les cellules primaires humaines (IMR90), bien que l’inhibition de son expression par shARN confère un avantage prolifératif. Nous avons confirmé que Necdin est un gène cible de p53 induit par différents agents génotoxiques, toutefois son expression peut également être régulée de façon p53-indépendante. De plus, Necdin agit négativement sur l’arrêt du cycle cellulaire en réponse à l’activation de p53. Ceci suggère que Necdin est impliqué dans une boucle de régulation négative de la voie de p53 et que l’augmentation anormale de l’expression de Necdin pourrait contribuer à la perturbation la voie du suppresseur de tumeur p53. L’activation de p53 permet l’arrêt transitoire du cycle cellulaire en condition de stress, mais est aussi impliquée dans l’établissement d’un arrêt permanent nommé sénescence. La sénescence est un mécanisme de protection contre l’accumulation de mutations qui peut contribuer à l’initiation du cancer. Vu l’intéressante implication de Necdin dans la régulation de l’activité de p53, nous avons transposé les connaissances acquises du modèle murin à un modèle humain, plus adapté pour l’étude de la sénescence. La caractérisation de l’expression de Necdin dans des fibroblastes primaires humains à différents passages montre que les jeunes cellules en prolifération active expriment Necdin et que son niveau diminue avec l’établissement de la sénescence réplicative. Le même phénomène est observé lors de la sénescence prématurée provoquée par l’expression d’un oncogène et par l’exposition aux radiations ionisantes. De plus, dans des conditions normales de prolifération, la modulation de Necdin par des essais de gain et de perte de fonction n’affecte pas la durée de vie des cellules primaires. Toutefois, en condition de stress génotoxique dû à l’exposition aux irradiations, les cellules surexprimant Necdin présentent une radiorésistance accrue de la même façon que lorsque p53 est inactivé directement. Ce résultat en cellules humaines vient appuyer l’effet observé dans les cellules de souris sur l’impact qu’aura le niveau de Necdin sur la réponse de p53 en condition de stress. Un bref survol a été fait pour aborder de quelle façon nos résultats en culture cellulaire pouvaient se traduire dans des modèles de cancer chez l’humain. Nous avons caractérisé l’expression de Necdin dans deux types différents de cancer. D’abord, dans le cancer de l’ovaire, le niveau élevé de Necdin dans les tumeurs à faible potentiel de malignité (LMP) en comparaison aux cancers agressifs de l’ovaire de type séreux suggère que l’expression de Necdin se limite aux cellules de cancer LMP, qui présente généralement un p53 de type sauvage. Son expression est aussi retrouvée dans deux lignées cellulaires du cancer de l’ovaire non-tumorigéniques en xénogreffe de souris, dont l’une possède un p53 fonctionnel. De plus, la caractérisation de Necdin dans les lignées cellulaires du cancer de la prostate suggère une relation entre son expression et la présence de p53 fonctionnel. Dans le cancer de la prostate, tout comme pour le cancer de l’ovaire, Necdin semble être présent dans les lignées représentant un stade moins avancé de la maladie. L’utilisation de l’oncoprotéine virale PyLT nous a permis de révéler des propriétés intéressantes de Necdin. Nous proposons que dans certains contextes, l’expression constitutive de Necdin pourrait contribuer au cancer en retardant une réponse par p53 appropriée et possiblement en participant à l’augmentation de l’instabilité génomique. La fonction potentiellement oncogénique de Necdin quant à sa relation avec p53 que nous avons révélée requiert davantage d’investigation et les cancers caractérisés ici pourraient constituer de bons modèles à cette fin.

Défaillance cardiaque et mécanismes de protection et réparation du myocarde

La cardiomyopathie ischémique et l’insuffisance cardiaque (IC) sont deux des principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. L’IC représente la condition finale résultant de plusieurs pathologies affectant le myocarde. Au Canada, plus de 400 000 personnes souffrent d’IC. Malgré la grande variété de traitements disponibles pour prendre en charge ces patients à haut risque de mortalité, l’évolution et le pronostic clinique de cette population demeurent sombres. Les thérapies de régénération par transplantation cellulaire représentent de nouvelles approches pour traiter les patients souffrant d’IC. L’impact de cette approche cellulaire et les mécanismes qui sous-tendent l’application de ce nouveau mode de traitement demeurent obscurs. Les hypothèses proposées dans cette thèse sont les suivantes : 1) l’évolution à long terme des patients qui se présentent en IC grave est nettement défavorable malgré les techniques actuelles de revascularisation chirurgicale à cœur battant; 2) la thérapie cellulaire et, plus spécifiquement, l’injection intracoronaire précoce de milieu de culture cellulaire, permet d’améliorer la récupération fonctionnelle du ventricule gauche suite à un infarctus aigu du myocarde; et 3) la mobilisation de l’axe cœur-moelle osseuse constitue un mécanisme de réponse important lors de la survenue d’un événement ischémique chronique affectant le myocarde.