The Role of ULK1 in the Pathophysiology of Osteoarthritis

L'arthrose est la maladie musculo-squelettique la plus commune dans le monde. Elle est l'une des principales causes de douleur et d’incapacité chez les adultes, et elle représente un fardeau considérable sur le système de soins de santé. L'arthrose est une maladie de l’articulation entière, impliquant non seulement le cartilage articulaire, mais aussi la synoviale, les ligaments et l’os sous-chondral. L’arthrose est caractérisée par la dégénérescence progressive du cartilage articulaire, la formation d’ostéophytes, le remodelage de l'os sous-chondral, la détérioration des tendons et des ligaments et l'inflammation de la membrane synoviale. Les traitements actuels aident seulement à soulager les symptômes précoces de la maladie, c’est pour cette raison que l'arthrose est caractérisée par une progression presque inévitable vers la phase terminale de la maladie. La pathogénie exacte de l'arthrose est encore inconnue, mais on sait que l'événement clé est la dégradation du cartilage articulaire. Le cartilage articulaire est composé uniquement des chondrocytes; les cellules responsables de la synthèse de la matrice extracellulaire et du maintien de l'homéostasie du cartilage articulaire. Les chondrocytes maintiennent la matrice du cartilage en remplaçant les macromolécules dégradées et en répondant aux lésions du cartilage et aux dégénérescences focales en augmentant l'activité de synthèse locale. Les chondrocytes ont un taux faible de renouvellement, c’est pour cette raison qu’ils utilisent des mécanismes endogènes tels que l'autophagie (un processus de survie cellulaire et d’adaptation) pour enlever les organelles et les macromolécules endommagés et pour maintenir l'homéostasie du cartilage articulaire. i L'autophagie est une voie de dégradation lysosomale qui est essentielle pour la survie, la différenciation, le développement et l’homéostasie. Elle régule la maturation et favorise la survie des chondrocytes matures sous le stress et des conditions hypoxiques. Des études effectuées par nous et d'autres ont montré qu’un dérèglement de l’autophagie est associé à une diminution de la chondroprotection, à l'augmentation de la mort cellulaire et à la dégénérescence du cartilage articulaire. Carames et al ont montré que l'autophagie est constitutivement exprimée dans le cartilage articulaire humain normal. Toutefois, l'expression des inducteurs principaux de l'autophagie est réduite dans le vieux cartilage. Nos études précédentes ont également identifié des principaux gènes de l’autophagie qui sont exprimés à des niveaux plus faibles dans le cartilage humain atteint de l'arthrose. Les mêmes résultats ont été montrés dans le cartilage articulaire provenant des modèles de l’arthrose expérimentaux chez la souris et le chien. Plus précisément, nous avons remarqué que l'expression d’Unc-51 like kinase-1 (ULK1) est faible dans cartilage humain atteint de l'arthrose et des modèles expérimentaux de l’arthrose. ULK1 est la sérine / thréonine protéine kinase et elle est l’inducteur principal de l’autophagie. La perte de l’expression de ULK1 se traduit par un niveau d’autophagie faible. Etant donné qu’une signalisation adéquate de l'autophagie est nécessaire pour maintenir la chondroprotection ainsi que l'homéostasie du cartilage articulaire, nous avons proposé l’hypothèse suivante : une expression adéquate de ULK1 est requise pour l’induction de l’autophagie dans le cartilage articulaire et une perte de cette expression se traduira par une diminution de la chondroprotection, et une augmentation de la mort des chondrocytes ce qui conduit à la dégénérescence du cartilage articulaire. Le rôle exact de ULK1 dans la pathogénie de l'arthrose est inconnue, j’ai alors créé pour la première fois, des souris KO ULK1spécifiquement dans le cartilage en utilisant la technologie Cre-Lox et j’ai ensuite soumis ces souris à la déstabilisation du ménisque médial (DMM), un modèle de l'arthrose de la souris pour élucider le rôle spécifique in vivo de ULK1 dans pathogenèse de l'arthrose. Mes résultats montrent que ULK1 est essentielle pour le maintien de l'homéostasie du cartilage articulaire. Plus précisément, je montre que la perte de ULK1 dans le cartilage articulaire a causé un phénotype de l’arthrose accéléré, associé à la dégénérescence accélérée du cartilage, l’augmentation de la mort cellulaire des chondrocytes, et l’augmentation de l'expression des facteurs cataboliques. En utilisant des chondrocytes provenant des patients atteints de l’arthrose et qui ont été transfectées avec le plasmide d'expression ULK1, je montre qu’ULK1 est capable de réduire l’expression de la protéine mTOR (principal régulateur négatif de l’autophagie) et de diminuer l’expression des facteurs cataboliques comme MMP-13 et ADAMTS-5 et COX-2. Mes résultats jusqu'à présent indiquent que ULK1 est une cible thérapeutique potentielle pour maintenir l'homéostasie du cartilage articulaire.

Qualification zoo-sanitaire du naissain de captage 2014 de l'huître creuse Crassostrea gigas (QUALIF) - Détection précoce des maladies en épreuve thermique de laboratoire

Depuis 2008, des mortalités massives d’huîtres creuses âgées de moins d’un an sont relevées sur le littoral français dès que la température de l’eau de mer atteint le seuil de 16°C. Ces mortalités de naissains sont associées à la détection du virus OsHV-1 μVar. Depuis 2010, des travaux de qualification zoo-sanitaire ont montré qu’environ un lot de naissains de captage sur deux était infecté par le virus avant l’apparition des mortalités dans le milieu naturel. En 2014, dans le cadre de la première action QUALIF, les résultats de la qualification zoo-sanitaire des naissains du captage de l’année 2013 à l’échelle nationale ont mis en évidence le caractère infectieux des maladies développées par ces naissains porteurs latents d’OsHV-1 μVar. L’objectif 2015 du second volet QUALIF consistait à reproduire le travail de qualification zoo-sanitaire OsHV-1 μVar pour les naissains du captage de l’année 2014. Les résultats (2014 et 2015) permettront d’aborder la variation interannuelle du statut zoo-sanitaire des naissains pour chacun des sites étudiés. La méthodologie de l’épreuve de qualification zoo-sanitaire consiste en une période de 1 mois d’isolement des naissains en conditions contrôlées de laboratoire. Lors de cette épreuve, la température de l’eau de mer est maintenue constante à 21°C et la mortalité est relevée tous les 10 jours. La survie finale et les analyses qPCR permettent de qualifier le statut sanitaire en terme de portage OsHV-1 μVar de l’échantillon (infecté ou non infecté). De début janvier à fin mars 2015, 39 échantillons de naissains âgés de 5 à 7 mois ont été prélevés dans 6 sites du littoral français (étang de Thau, bassin d’Arcachon, bassin de Marennes Oléron, baie de Bourgneuf, embouchure de La Vilaine et rade de Brest) pour être testés en épreuve thermique de laboratoire (ETL) dans l’outil expérimental Ifremer à Argenton. Les résultats montrent que 25 des 39 (soit 64 %) lots de naissains de captage testés ont développé des maladies en ETL associés à des mortalités cumulées variant de 6 à 72 %. Cette valeur de 64 % de lots détectés est plus élevée que celle précédemment observée en 2014 (55 %). Les résultats de cette seconde campagne de qualification zoo-sanitaire sont favorables pour les naissains de l’étang de Thau (absence de mortalité), moins favorables pour ceux d’Arcachon, Marennes Oléron, et ceux de la baie de Bourgneuf (réponses contrastées en terme de mortalité intra-site) et très défavorables pour les naissains de La Vilaine et de la rade de Brest (mortalités observées sur tous les échantillons testés). La principale conclusion de cette seconde étude de qualification zoo-sanitaire est identique à celle de 2014, à savoir qu’il est existe dans le milieu naturel en période hivernale des lots de naissains de captage infectés par OsHV-1 μVar sans développement apparent des maladies. Ces lots de naissains porteurs latents d’OsHV-1 μVar sont détectables en ETL et la présence d’OsHV-1 μVar peut alors être confirmée par qPCR. Dans le contexte actuel d’épizooties chroniques, nos résultats confirment à nouveau qu’il est possible d’identifier précocement les lots de naissains infectés ou non par OsHV-1 μVar. Ces animaux infectés sont un réservoir du virus en période hivernale. Dès que la température de l’eau de mer franchit le seuil de 16°C, ils participeront à la réémergence des maladies en milieu naturel. Par ailleurs, cette seconde étude de qualification zoo-sanitaire confirme la possibilité d’apprécier le risque sanitaire pour chaque zone de captage en fonction de la détection précoce des lots de naissains infectés par OsHV-1 μVar.

Rôle de SOCS1 dans l’immunogénicité de la tumeur en particulier au niveau du carcinome hépatocellulaire

Résumé : Le carcinome hépatocellulaire (HCC) est la troisième cause commune de décès de cancer et affecte plus les hommes que les femmes. Le HCC résulte d’une dérégulation des voies de signalisation impliquées dans l’initiation de l’inflammation menant ainsi à des répercussions désastreuses. De part la complexité de ce type de cancer, les traitements qui existent à ce jour ne sont pas très prometteurs et ont un faible pourcentage de « rémission ». L’immunothérapie soulève beaucoup d’espoir quant à l’orientation vers un traitement efficace plausible. En effet, plusieurs suppresseurs de tumeur se retrouvent réprimés, parmi lesquels le SOCS1. C’est dans cette optique que nos recherches se sont orientées en mettant la lumière sur le SOCS1 «suppresseur de signalisation des cytokines 1 (SOCS1) » qui est réprimé au niveau du HCC et dont la restauration pourrait contribuer à un pronostic favorable à la rémission. La protéine SOCS1 a beaucoup attisé la curiosité des chercheurs de part son rôle suppresseur de tumeur. Pour comprendre les mécanismes d’action de SOCS1 et son implication dans la neutralisation de la tumeur, nous avons généré trois types stables de la lignée cellulaire du carcinome hépatocellulaire de souris Hepa1-6, une portant un vecteur vide, l’autre exprimant le type sauvage du gène SOCS1 (SOCS1-WT; Hepa-S) et une portant une mutation au niveau du domaine SH2 (SOCS1-R105K; Hepa-R). Le mutant ne peut plus inhiber la signalisation des cytokines. Lors de l'implantation sous-cutanée des cellules Hepa1-6 modifiées, chez des souris C57BL/6 et NOD.scid.gamma (NSG). Nous avons observé que les cellules Hepa1-6 exprimant le vecteur de contrôle (Hepa-V) formaient de grosses tumeurs tandis que les cellules Hepa-S formaient de petites tumeurs chez les deux types de souris. Les cellules Hepa-R quant à elles, formaient de grosses tumeurs seulement chez des souris immunodéficientes (NSG) mais montraient une croissance nettement retardée lorsqu’elles étaient greffées aux souris (C57BL/6) immunocompétentes. Partant de ce constat intrigant, nous avons postulé que SOCS1 favorise l'immunogénicité des cellules tumorales par son domaine SOCS Box. Par conséquent, les cellules Hepa-R offrent une occasion unique de démêler le potentiel pro-immunogène de SOCS1, et ceci dans le but d'élucider les fonctions immunogènes de SOCS1 dans le cancer du foie. Jusqu'à présent aucune précédente recherche ne s’est aventurée à chercher l’implication de SOCS1 dans l’augmentation de l’immunogénicité.

Vapor phase oxidation of p-xylene

The kinetics of the vapor phase oxidation of p-xylene over ferric molybdate catalyst were studied in an isothermal, differential, tubular flow reactor in the temperature range of 360 to 420° C. The major product obtained was p-tolualdehyde with small amounts of maleic anhydride and p-toluic acid. No terephthalic acid or CO2 were observed. The reaction rate data collected fit the redox model given by Equation 1. The values of activation energies Ex, Eo and frequency factors Ax, Ao obtained are 72, 63 kJ/mol and 0.64, 2.89 m3/kg catalyst s respectively. The reaction mechanism was established by studying the oxidation of p-tolualdehyde, toluic and terephthalic acids. It is concluded that the reaction follows a parallel-consecutive scheme. On a étudié la cinétique de l'oxydation, en phase gazeuse, du para-xylène sur un catalyseur consistant en molybdate ferrique; cette oxydation s'est faite dans un réacteur à écoulement tubulaire, isothermique et différentiel, dans une échelle de températures comprises entre 360°C et 420°C. Le produit principal obtenu a été le para-tolualdéhyde; on a aussi trouvé de faibles quantités d'anhydride maléique et d'acide para-toluique, mais on n'a pas noté la présence d'acide téréphtalique ni d'anhydride carbonique (CO2). Les résultats obtenus en ce qui a trait à la vitesse de réaction concordent bien avec les données du modèle redox indiquées par l'équation 1. Les valeurs des énergies d'activation Ex et Eo ainsi que des facteurs de fréquence Ax et Ao obtenus sont respectivement 72 et 63 kilojoules/mol. et 0.64 × 103 et 2.89 m3/kg de catalyseur. On a établi le mécanisme de la réaction en étudiant l'oxydation du para-tolualdéhyde et des acides toluique et téréphtalique. On conclut que la réaction se fait d'une manière parallèle et consécutive.

Control estructural de agrietamientos poligonales en la Pedriza del Manzanares (Madrid)

Los agrietamientos poligonales representan una forma común de modelado granítico cuyo origen y evolución continúa en fase de estudio, no existiendo una sistematización de estas estructuras diversas. Algunos autores explican su origen por procesos geodinámicos internos, relacionándolo con movimientos de planos de fractura en estados tardíos de consolidación magmática. Otros autores atribuyen su formación y desarrollo a factores externos relacionados con el régimen climático. La gran variedad de agrietamientos poligonales requiere la utilización de un número mayor de variables para definir los distintos orígenes, y las posibles interrelaciones entre los factores externos e internos, así como para explicar la evolución de dichas estructuras y avanzar en la clasificación de los patrones concretos. Este trabajo pretende contribuir a sistematizar los mecanismos que intervienen en el desarrollo de agrietamientos poligonales. Para ello se estudian únicamente agrietamientos poligonales formados sobre planos de fractura verticales o subverticales. En particular se establecen relaciones entre la presencia de agrietamientos poligonales y la red de fracturación, la altura de aparición, la orientación e inclinación de la pared, la morfología de las placas y la profundidad de incisión de las grietas perimetrales. Por otra parte, establece relaciones entre procesos geodinámicos internos y procesos de meteorización externos.

Affections dermatologiques et troubles dépressifs : leur association chez les personnes âgées du Québec

Résumé : Les liens entre les maladies dermatologiques et les troubles de santé mentale, dont la dépression, sont reconnus depuis longtemps. Cependant, peu d’études de population ont examiné cette problématique et aucune n’a été faite auprès des aînés. Le but de ce mémoire est d’explorer l’association entre les affections dermatologiques et les troubles dépressifs chez les personnes âgées vivant à domicile. Pour ce faire, deux études ont été réalisées. La première visait à décrire les caractéristiques dermatologiques de la population à l’étude et la deuxième avait pour but de tester l’hypothèse d’une association bidirectionnelle entre les problèmes mentionnés. Il s’agit d’une analyse secondaire des données de l’Enquête sur la Santé des Aînés (ESA) qui a été menée auprès d’un échantillon représentatif de la population âgée (≥ 65 ans) vivant à domicile au Québec. Des mesures répétées à un an d’intervalle (T1 et T2) ont été obtenues auprès de 2 cohortes successives fixes. Les données de l’enquête ESA ont été appariées à celles des registres de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). Les troubles dépressifs ont été définis en se basant sur les critères du DSM-IV et les affections dermatologiques ont été mesurées à partir de deux sources de données (enquête et registres administratifs de la RAMQ). Des modèles autorégressifs bivariés ont été utilisés pour tester l’hypothèse d’association bidirectionnelle entre les affections dermatologiques et les troubles dépressifs. Nos résultats ont montré que près de 13% et 21% des répondants ont rapporté des affections dermatologiques auto-rapportées ou avaient été diagnostiqués selon les registres de la RAMQ. En plus, près de 6% des participants rapportaient un trouble dépressif probable au T1 et au T2. Nos résultats suggèrent la présence d’une association synchronique (transversale) entre les affections dermatologiques et les troubles dépressifs. Ce projet souligne l’importance d’évaluer et d’explorer la cooccurrence de ces deux pathologies afin d’améliorer la prise en charge des individus atteints simultanément par ces deux problèmes. Nous suggérons l'inclusion des affections dermatologiques dans les futures études épidémiologiques visant à explorer les liens entre les troubles de santé mentale et de santé physique chez les personnes âgées.//Abstract : The relationship between skin conditions and mental health disorders, which includes depression, has long been recognized. However, few population - based studies have examined this issue and none were carried out in older - adults. The aim of this project was to explore the associations between skin conditions and depressive disorders affecting the elderly living at home. To do this, two studies were conducted; the first aimed to describe the dermatological features of the study population. The second was designed to test the hypothesis of a bidirectional association between the conditions mentioned above. We carried out secondary data analyses from data collected in the Study on the Health of Seniors (ESA ) survey, which consisted of a representative sample of the elderly population (≥ 65 years) living at home in Quebec. Two repeated measurements one year apart (T1 and T2) were obtained from two fixed successive cohorts. Participants in both phases of the investigation and with available health service information from Quebec’s health insurance plan agency (Régie de l'assurance maladie du Québec - RAMQ) were selected for this project. Depressive disorders were defined based on DSM - IV criteria and dermatological conditions were measured from two data sources (survey and administrative records). Cross - lagged panel models were used to test the hypothesis of association between the two mentioned conditions. Our results showed that nearly 13% and 21% of respondents have self - reported and diagnosed skin conditions, respectively. In addition, about 6% of participants reported symptoms that were consistent with a probable depressive disorder on T1 and T2. Our results suggested the presence of synchronous (cross - sectional) associations between skin conditions and depressive disorders in the elderly. This research highlights the importance of assessing and exploring the co - occurrence of these two conditions to improve the management of individuals who are affected. We suggest the inclusion of dermatological conditions in future/further studies exploring the comorbidity between mental and physical health in the older adults.

Le rapport au travail en collaboration du personnel enseignant d'écoles secondaires du Québec

Cette recherche a pour but de connaitre le rapport au travail en collaboration du personnel enseignant d'écoles secondaires du Québec. Ce rapport comporte deux dimensions, à savoir les représentations dont les dispositions à collaborer et les pratiques de collaboration. La recension des écrits soulève quatre types d'éléments qui sont mis en cause dans le travail en collaboration chez le personnel enseignant : des facteurs de contexte, entre autres, la réforme de l'éducation au Québec (1997-1998), les représentations du personnel enseignant au regard du travail en collaboration, des représentations au regard des pratiques d'enseignement, l'identité professionnelle des enseignantes et enseignants. Sur le plan méthodologique, cette étude s'inscrit dans le paradigme compréhensif, interprétatif. La cueillette des informations, par entrevues semi-structurées, a été réalisée auprès de trente-cinq enseignantes et enseignants issus de trois écoles de tailles différentes en 2006 et en 2007. Les résultats révèlent qu'une forte proportion du personnel interrogé montre des dispositions positives ou plutôt positives à la collaboration. Par ailleurs, un peu plus des trois quarts des participantes et participants ont des pratiques de collaboration très développées ou développées. Quant au rapport à la collaboration, une majorité des participantes et participants présente un rapport positif ou plutôt positif. Les résultats de notre recherche ont permis d'identifier quatre types de collaboratrices et de collaborateurs : la personne solitaire et individualiste, la collaboratrice ou le collaborateur occasionnel, la collaboratrice ou le collaborateur sélectif, la collaboratrice ou le collaborateur engagé. Plusieurs facteurs conditionnent le travail en collaboration et ils se regroupent en quatre catégories : les facteurs personnels, la relation, la production, la dimension organisationnelle et contextuelle. Les résultats de cette recherche contribuent à mieux connaître le rapport au travail en collaboration du personnel enseignant ainsi que ce qui influence la dynamique de collaboration.

Évolution et sources du sentiment d'efficacité personnelle des enseignantes et des enseignants débutants du secondaire au Québec

Depuis une trentaine d' années, les nouveaux enseignants sont confrontés à des conditions d'insertion difficiles, notamment en raison de la précarité professionnelle. Ce contexte peut affecter de différentes manières le développement et la mobilisation des compétences, processus qui sont en relation avec le développement du sentiment d'efficacité personnelle (SEP) face à l'enseignement. Le SEP étant considéré comme une ressource essentielle pour agir avec compétence, s'engager dans les tâches et persévérer dans la profession enseignante, nous avons consacré notre recherche doctorale à ce sujet. Pour la méthodologie, la recherche a fait appel à des entrevues semi-structurées auprès de 15 enseignantes et enseignants, à une liste de contrôle permettant aux participants de cibler les sources de leur SEP, et enfin à la technique des incidents critiques pour faire évoquer des expériences mettant en relief le déploiement du SEP en contexte de pratique. Les résultats de la recherche montrent que le SEP se développe premièrement, au cours de la formation initiale grâce à la formation théorique et surtout aux stages. Deuxièmement, durant la phase d'insertion professionnelle par la mobilisation réussie des compétences acquises en formation initiale, par l'expérience d'enseignement, les conditions d'insertion facilitantes, la formation continue et l'apport des différents acteurs du milieu scolaire et universitaire, notamment à travers le soutien social, la rétroaction, la collaboration, la reconnaissance et la confiance témoignées. Les résultats indiquent également que ceux et celles qui se sentent efficaces surmontent mieux les difficultés de l'insertion, prennent davantage d'initiatives, innovent dans leur pratiques et obtiennent de meilleures performances dans les tâches attribuées. Notre étude contribue à apporter une nouvelle perspective dans la compréhension du SEP basée sur de véritables expériences d'enseignants débutants du secondaire, fait découvrir les possibilités sur lesquelles les programmes de formation et les mesures d' insertion pourraient s'appuyer et enfin, permet d'enrichir la problématique de l'insertion en enseignement.

Intégration de la multimodalité dans les projets d’innovation de stagiaires en formation

L’article présente une recherche-action-formation menée auprès de seize étudiants en formation pratique qui ont eu à intégrer des pratiques multimodales à leur projet d’innovation pédagogique. Nous décrivons et analysons les modalités d’accompagnement des stagiaires impliqués afin de déterminer comment ces dernières ont permis le transfert de connaissances en recherche dans la pratique enseignante grâce à un accompagnement universitaire inspiré du nouveau paradigme de la multimodalité. Nous nous appuyons essentiellement sur les bilans réflexifs des stagiaires qui consignent leurs analyses quant à l’intérêt et à l’efficacité du recours à des pratiques d’enseignement multimodales pour résoudre des difficultés d’apprentissage disciplinaires de leurs élèves lors des stages. En ce sens, les connaissances produites sont à la fois méthodologiques et praxéologiques. Enfin, nous proposons des pistes de réflexion sur l’apport de la littératie médiatique et des TIC sur l’enseignement des disciplines et sur la manière dont la recherche peut aider les enseignants en formation à innover afin de développer des pratiques d’enseignement en phase avec les modes de communication modernes.

Regulatory RNA binding molecules : implication for diabetes pathogenesis

Le glucose est notre principale source d'énergie. Après un repas, le taux de glucose dans le sang (glycémie) augmente, ce qui entraine la sécrétion d'insuline. L'insuline est une hormone synthétisée au niveau du pancréas par des cellules dites bêta. Elle agit sur différents organes tels que les muscles, le foie ou le tissu adipeux, induisant ainsi le stockage du glucose en vue d'une utilisation future.¦Le diabète est une maladie caractérisée par un taux élevé de glucose dans le sang (hyperglycémie), résultant d'une incapacité de notre corps à utiliser ou à produire suffisamment d'insuline. A long terme, cette hyperglycémie entraîne une détérioration du système cardio-vasculaire ainsi que de nombreuses complications. On distingue principalement deux type de diabète : le diabète de type 1 et le diabète de type 2, le plus fréquent (environ 90% des cas). Bien que ces deux maladies diffèrent sur beaucoup de points, elles partagent quelques similitudes. D'une part, on décèle une diminution de la quantité de cellules bêta. Cette diminution est cependant partielle dans le cas d'un diabète de type 2, et totale dans celui d'un diabète de type 1. D'autre part, la présence dans la circulation de médiateurs de l'inflammation nommés cytokines est décelée aussi bien chez les patients de type 1 que de type 2. Les cytokines sont sécrétées lors d'une inflammation. Elles servent de moyen de communication entre les différents acteurs de l'inflammation et ont pour certaines un effet néfaste sur la survie des cellules bêta.¦L'objectif principal de ma thèse a été d'étudier en détail l'effet de petites molécules régulatrices de l'expression génique, appelées microARNs. Basé sur le fait que de nombreuses publications ont démontré que les microARNs étaient impliqués dans différentes maladies telles que le cancer, j'ai émis l'hypothèse qu'ils pouvaient également jouer un rôle important dans le développement du diabète.¦Nous avons commencé par mettre des cellules bêta en culture en présence de cytokines, imitant ainsi un environnement inflammatoire. Nous avons pu de ce fait identifier les microARNs dont les niveaux d'expression étaient modifiés. A l'aide de méthodes biochimiques, nous avons ensuite observé que la modulation de certains microARNs par les cytokines avaient des effets néfastes sur la cellule bêta : sur sa production et sa sécrétion d'insuline, ainsi que sur sa mort (apoptose). Nous avons en conséquence pu démontrer que ces petites molécules avaient un rôle important à jouer dans le dysfonctionnement des cellules bêta induit par les cytokines, aboutissant au développement du diabète.¦-¦La cellule bêta pancréatique est une cellule endocrine présente dans les îlots de Langerhans, dans le pancréas. L'insuline, une hormone sécrétée par ces cellules, joue un rôle essentiel dans la régulation de la glycémie. Le diabète se développe si le taux d'insuline relâché par les cellules bêta n'est pas suffisant pour couvrir les besoins métaboliques corporels. Le diabète de type 1, qui représente environ 5 à 10% des cas, est une maladie auto-immune qui se caractérise par une réaction inflammatoire déclenchée par notre système immunitaire envers les cellules bêta. La conséquence de cette attaque est une disparition progressive des cellules bêta. Le diabète de type 2 est, quant à lui, largement plus répandu puisqu'il représente environ 90% des cas. Des facteurs à la fois génétiques et environnementaux sont responsables d'une diminution de la sensibilité des tissus métabolisant l'insuline, ainsi que d'une réduction de la sécrétion de l'insuline par les cellules bêta, ce qui a pour conséquence le développement de la maladie. Malgré les différences entre ces deux types de diabète, ils ont pour points communs la présence d'infiltrat immunitaire et la diminution de l'état fonctionnel des cellules bêta.¦Une meilleure compréhension des mécanismes aboutissant à l'altération de la cellule bêta est primordiale, avant de pouvoir développer de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de guérir cette maladie. Durant ma thèse, j'ai donc étudié l'implication de petites molécules d'ARN, régulatrices de l'expression génique, appelées microARNs, dans les conditions physiopathologiques qui aboutissent au développement du diabète. J'ai débuté mon étude par l'identification de microARNs dont le niveau d'expression était modifié lorsque les cellules bêta étaient exposées à des conditions favorisant à la fois le développement du diabète de type 1 (cytokines) et celui du diabète de type 2 (palmitate). Nous avons découvert qu'une modification de l'expression des miR-21, -34a et -146a était commune aux deux traitements. Ces changements d'expressions ont également été confirmés dans deux modèles animaux : les souris NOD qui développent un diabète s'apparentant au diabète de type 1 et les souris db/db qui développent plutôt un diabète de type 2. Puis, à l'aide de puces à ADN, nous avons comparé l'expression de microARNs chez des souris NOD pré-diabétiques. Nous avons alors retrouvé des changements au niveau de l'expression des mêmes microARNs mais également au niveau d'une famille de microARNs : les miR-29a, -29b et -29c. De manière artificielle, nous avons ensuite surexprimé ou inhibé en conditions physiopathologiques l'expression de tous ces microARNs et nous nous sommes intéressés à l'impact d'un tel changement sur différentes fonctions de la cellule bêta comme la synthèse et la sécrétion d'insulinè ainsi que leur survie. Nous avons ainsi pu démontrer que les miR-21, -34a, -29a, -29b, -29c avaient un effet délétère sur la sécrétion d'insuline et que la surexpression de tous ces microARNs (excepté le miR-21) favorisait la mort. Finalement, nous avons démontré que la plupart de ces microARNs étaient impliqués dans la régulation d'importantes voies de signalisation responsables de l'apoptose des cellules bêta telles que les voies de NFKB, BCL2 ou encore JNK.¦Par conséquent, nos résultats démontrent que les microARNs ont un rôle important à jouer dans le dysfonctionnement des cellules bêta lors de la mise en place du diabète.

Les temporalités des médicaments : trajectoires en soins palliatifs à l'hôpital

A partir d'un terrain ethnographique réalisé au sein d'une équipe mobile de soins palliatifs d'un hôpital universitaire, cette thèse de doctorat porte sur les médicaments dans le contexte de la fin de vie. Au carrefour d'une socio-anthropologie de la maladie grave, du mourir et des médicaments, elle interroge les rapports à la morphine, ainsi qu'à certains psychotropes et sédatifs utilisés en soins palliatifs. Entre temporalité vécue et temporalité institutionnelle, les manières d'investir le temps lorsqu'il est compté, y sont centrales. Dans une dimension microsociale, les résultats montrent que l'introduction de certains médicaments comme la morphine et l'entrée en scène d'une équipe mobile de soins palliatifs sont des points de repère et peuvent sonner comme une annonce, sorte de sanction, dans la trajectoire incertaine de la personne malade. En outre, les médicaments permettent d'agir sur « le temps qui reste » en plus de soulager les symptômes lorsque la maladie grave bascule en maladie incurable. Ils font l'objet d'usages détournés du but initial de soulagement des symptômes pour repousser, altérer ou accélérer la mort dans une perspective de maîtrise de sa fin de vie. Dans une dimension mésosociale, ce travail considère les médicaments à la base d'échanges entre groupements professionnels sur fond d'institutionnalisation des soins palliatifs par rapport à d'autres segments de la médecine actifs dans la gestion de la fin de vie. Dans une médecine caractérisée par l'incertitude et les décisions -avec une teinte toute particulière en Suisse où le suicide assisté est toléré - les médicaments en soins palliatifs peuvent être considérés comme des instruments de mort, qu'ils soient redoutés ou recherchés. Interrogeant les risques de reproduire un certain nombre d'inégalités de traitements à l'approche de la mort, qui s'accentuent dans un contexte de plus en plus favorable aux pratiques euthanasiques, ce travail se propose, en définitive, de discuter le temps contraint de la mort dans les institutions hospitalo-universitaires, entre acharnement et abstention thérapeutique.¦-¦Based on ethnographie fieldwork conducted within a palliative care mobile team in an academic hospital, this doctoral thesis focuses on medicines used in end of life contexts. At the intersection of a socio-anthropology of illness, dying and pharmaceuticals, the relations to morphine, as well as to some psychotropic and sedative drugs used in palliative care are questioned. Between "lived" experiences of temporality and institutional temporality, the ways by which actors invest time when it is counted, appeared to be central. In a microsocial dimension, the results showed that introducing drugs such as morphine, as well as the arrival of a palliative care mobile team, are landmarks and sound like an announcement, a sort of sanction, during the uncertain trajectory of the ill person. In addition, medicines can act on "the remaining time" when severe illness shifts into incurable illness. Indeed, medicines are being diverted from the initial aim of symptom relief in order to defer, alter or hasten death in a perspective of control over one's death. In a mesosocial dimension, pharmaceuticals are seen as core to professional exchanges and to palliative care institutionalisation compared to other active medical segments in end of life care. In a medical context characterised by uncertainty and decision-taking-with a special shade in Switzerland where assisted suicide is tolerated - palliative medicines can be seen as instruments of death, whether sought or feared. Questioning the risks of reproducing treatment inequalities at the approach of death, which are accentuated in a context increasingly favorable to euthanasia practices, this study aims, ultimately, at discussing death's constrained time in academic hospitals, between therapeutic intervention and abstention.

« La prinse et delivrance du roy (François Ier), venue de la royne (Éléonore) seur aisnée de l'empereur (Charles Quint) en France, et recouvrement de messeigneurs les daulphin et duc d'Orléans », par « SERASTIEN MOREAU, de Villefranche en Beaujoloys, refferendaire general du duché de Millan ».

L'ouvrage commence (fol. 13) par : « Comme après le trespas de très haulte et très puissante princesse madame Anne de France... » et finit (fol. 258) par : «... le langaige mal aorné cueilly de ma nativite beaujoloyse, qui en fera l'excuse. Finis. Quant ce sera ». Il est précédé (fol. 1-10) premièrement d'une dédicace à « maistre Gilbert Bayart, conseiller du roy nostre sire, notaire et secretaire de ses finances », secondement, d'une autre dédicace à « hault et puissant seigneur messire Anne de Montmorency, chevalier de l'ordre du roy, seigneur dudit lieu, premier baron de l'Isle de France, mareschal et grant maistre », datée de Lyon, ce premier jour de janvier l'an mil cinq cens trente et ung » et suivies d'un prologue, dont les premiers mots sont : « Pour ce que depuys l'an mil troys cens cinquante... ». En différents endroits sont des corrections ou additions. Aux fol. 261-263 est une lettre de l'auteur à « François de Herville, notaire et secretaire du roy... commissaire des morte-payes de Guyenne », son frère, dans laquelle il lui annonce l'envoi de son ouvrage, et lui demande de le revoir, pour après le présenter à Gilbert Bayart. La fin du volume (fol. 265-284) est remplie par deux listes des évêchés et archevêchés du royaume, l'une pour la cotisation du clergé, l'autre pour la cotisation de la noblesse dans la contribution destinée à payer la rançon du roi François Ier et le « recouvrement » des dauphin et duc d'Orléans, ses enfants, prisonniers en Espagne. Sébastien Moreau, qui avait été chargé de la levée des décimes du clergé en Limousin, se proposait d'indiquer les sommes auxquelles les différents évêchés avaient été texés et les sommes reçues. Aucun chiffre n'y a malheureusement été mis. On a ajouté en tête du ms. (fol. A et B) une note, écrite au XVIIIe siècle, sur l'intérêt que présente cet ouvrage.

吳醫彚講Wu yi hui jiang.Collection de traités des médecins de Wu.

Contient : I, livre 1禱告藥王誓疏Dao gao yue wang shi su.Prière au dieu de la médecine ; II, livre 1溫證論治Wen zheng lun zhi.Du traitement en cas de diagnostic par le tiède ; III, livre 1人身一小天地論Ren shen yi xiao tian di lun.Traité des analogies entre le corps humain (microcosme) et l'univers ; IV, livre 1書方宜人共識說Shu fang yi ren gong shi shuo.Traité sur l'exécution des ordonnances ; V, livre 2日講雜記Ri jiang za ji.Notes sur des leçons quotidiennes ; VI, livre 2金匱上工治未病一節辯Jin gui shang gong zhi wei bing yi jie bian.Discussion d'un point du Jin gui yao lüe lun ; VII, livre 3石芝醫話Shi zhi yi hua.Notes médicales de Shi zhi ; VIII, livre 3管見芻言Guan jian chu yan.Vues étroites et paroles humbles ; IX, livre 3核骨踝脛腨辨He gu hua xing shan bian.Discussion relative à la cheville, au tibia, au mollet ; X, livre 3爛喉丹痧論Lan hou dan sha (?) lun.Traité des inflammations et ulcérations de la gorge.Zang fu shou sheng bian.Discussion du contenu des organes internes.Bian zi rong zhi wei.Pour distinguer le faux zi rong, etc ; XI, livre 3大豆黃卷辯Da dou huang juan bian.Discussion au sujet du médicament da dou huang juan.Wen yi zhui yan.Notes sur les maladies épidémiques ; XII, livre 3合論丹溪景岳相火大意He lun dan qi jing yue xiang he da yi.Sur le sens de l'expression xiang he, d'après Dan qi et Jing yue ; XIII, livre 4人身一小天地亦有南北兩極論Ren shen yi xiao tian di yi you nan bei liang ji lun.Le corps humain, étant un microcosme, a un pôle nord et un pôle sud.Ming men mo zhen bian.De l'examen de la veine du rein droit ; XIV, livre 4治肝補脾論Zhi gan bu pi lun.Traitement du foie et de la rate ; XV, livre 4四維相代陽氣乃竭解Si wei xiang dai yang qi nai jie jie.Explication de la phrase : par la succession des quatre wei, le souffle mâle s'épuise ; XVI, livre 4辯素問濁氣歸心之訛Bian su wen zhuo qi gui xin zhi wo.Discussion de l'assertion erronée du Su wen que le souffle trouble revient au cœur ; XVII, livre 4祖氣論Zu qi lun.Sur l'influence productrice du ciel et de la terre ; XVIII, livre 5痘毒藏脾經說Dou du cang pi jing shuo.Le virus de la petite vérole est contenu dans la rate.Dou chu tong shi lun.Sur l'apparition simultanée de la petite vérole.Dou you tai yin zhuan shu yang ming lun.La petite vérole, du principe femelle, évolue vers le principe mâle ; XIX, livre 5擬張令韶傷寒直解辨證歌Yi zhang ling shao shang han zhi jie bian zheng ge.Sur le diagnostic de la fièvre typhoïde ; XX, livre 6三皇藥王考San huang yue wang kao.Sur la divinité de la médecine ; XXI, livre 6脈訣正訛Mo jue zheng wo.Correction au Mo jue ; XXII, livre 6趨庭雜記Qu ting za ji.Notes d'après Qu ting ; XXIII, livre 6辨醫書音義Bian yi shu yin yi.Discussion sur le son et le sens de termes employés dans les livres de médecine.Xia yue ji zhi shuo.Traité sur l'oranger épineux qui doit être évité pendant l'été ; XXIV, livre 6喜傷心恐勝喜解Xi shang xin kong sheng xi jie.Traité sur les maladies provenant de l'excès ou du défaut du souffle vital ; XXV, livre 6百合病贅言Bai he bing zhui yan.Notes sur la maladie appelée bai he ; XXVI, livre 7辨脾胃升降Bian pi wei sheng jiang.Discussion sur un traitement de la rate et de l'estomac ; XXVII, livre 7氣有餘便是火解Qi you yu bian shi he jie.Explication de la phrase : s'il y a excès d'esprit, c'est l'influence du feu.Dong yuan jing yue lun xiang he bian.Discussion des opinions de Zhang Jing yue et de Li Gao sur l'examen du principe feu ; XXVIII, livre 7幼科似驚非驚辨You ke si jing fei jing bian.Discussion sur une affection qui ressemble à la maladie dite jing (trouble, effroi) ; XXIX, livre 7司馬運氣贅言Si tian yun qi zhui yan.Notes sur les influences exercées par les principes célestes.Zhou shen jing luo zong jue.Traité du système des vaisseaux ; XXX, livre 8木鬱達之論Mu yu da zhi lun.Traité relatif à une phrase du Nei jing ; XXXI, livre 8保護元陽說Bao hu yuan yang shuo.Traité sur la protection du principe mâle ; XXXII, livre 8讀傷寒論附記Du shang han lun fu ji.Notes à propos du traité de la fièvre typhoïde ; XXXIII, livre 8論白痘Lun bai phei.Dissertation sur la maladie appelée pei blanche (ulcères laissant des croûtes ou cicatrices blanches) ; XXXIV, livre 8爛喉痧論Lan hou sha (?) lun.Traité des inflammations et ulcérations de la gorge ; XXXV, livre 8爛喉丹痧治宜論Lan hou dan sha (?) zhi yi lun.Sur le traitement des inflammations et ulcérations de la gorge ; XXXVI, livre 8痧疹今昔不同治法亦異說Sha (?) zhen jin xi bu tong zhi fa yi yi shuo.La maladie appelée sha (?) n'étant pas la même aujourd'hui qu'autrefois, le traitement aussi doit différer ; XXXVII, livre 8攝生雜話Sha sheng za hua.Notes pour régler la vie ; XXXVIII, livre 9四大家辯Si da jia bian.Discussion à propos de quatre personnages célèbres ; XXXIX, livre 9攷正古方權量說Kao zheng gu fang quan liang shuo.Traité sur la correction des poids des anciennes formules ; XL, livre 9生氣通天論病因章句辯Sheng qi tong tian lun bing yin zhang ju bian.Discussion de quatre paragraphes de l'ouvrage de Dan qi intitulé : Ge zhi yu lun ; XLI, livre 10虛勞論Xu lao lun.Traité de la maladie appelée xu lao (consomption ?) ; XLII, livre 10讀先祖保陰煎謹記Du xian zu bao yin jian jin ji.Notes sur la formule Bao yin jian, composée par son aïeul ; XLIII, livre 10六味地黃丸方解Liu wei di huang huan fang jie.Explication de la formule des pilules dites à six ingrédients et à base jaune ; XLIV, livre 10司天運氣徵驗Si tian yun qi zheng yan.Preuves des influences exercées par les principes célestes ; XLV, livre 11三焦說San jiao shuo.Traité des trois jiao

Recueil de documents pour servir à l'histoire du règne de Louis XIII et de la minorité de Louis XIV. Copies.

Contient : 1 Ministère du cardinal de Richelieu ; A « Observations politiques et militaires sur la vie et services de monsieur le cardinal duc de Richelieu » ; B Démêlés de Richelieu et de la reine Marie de Médicis ; 1 « Plaintes de la reine mere contre Mr le cardinal » ; 2 « Plaintes de la reine, mere du roy, contre madame de Combalet » ; 3 « Accommodement pretendu de la reine mere avec Mr le cardinal » ; 4 « Entrée de la reine, mere du roy, au conseil, depuis la disgrace de Mr le cardinal » ; 5 « Irreconciliation de la reine mere avec Mr le cardinal » ; 6 « Union de la reine, mere du roy, et de Monsieur » ; 7 « Union des deux reines » ; 8 « Marillacs » ; 9 « Le cardinal Berule » ; 10 « Creance que la reine mere a aux predictions » ; 11 « Cabale de Vautier avec Beringan et aultres » ; 12 « Mescontentement de la royne regnante contre Mr le cardinal » ; 13 « Accommodement de Monsieur avec Mr le cardinal » ; 14 « Retraicte de Monsieur et desseins de luy et de Mr de Lorraine » ; 15 « Separation de la royne mere » ; 16 « Mr de Guise » ; 17 « Que la disgrace de Mr le cardinal est arrivée par dessein concerté avec les estrangers et autres factieux » ; 2 Rivalité de la France et de l'Espagne (1620 à 1623, 1647) ; A « Affaire de la Valteline, ambassade de François de Bassompierre en Espagne, mort de Philippe III et traité de Madrid ; affaires du Palatinat et de la Toscane, de 1620 à 1623 ; 1 « Instruction pour Mr de Bassompierre, envoyé ambassadeur extraordinaire en Espagne par le roy LOUIS [XIII], sur le subject de la restitution de la Valteline », envahie par le duc de Feria, gouverneur de Milan, aux Grisons. Paris, 21 janvier 1621 ; 2 « Memoire du Sr DE BORSTEL, agent de Mr l'Electeur palatin [Frédéric V], pour joindre la presente instruction » contre l'envahissement du Palatinat par « le marquis Spinola » ; 3 « Memoire de la reyne » ANNE D'AUTRICHE, pour M. de Bassompierre, chargé de présenter ses compliments au roi d'Espagne Philippe III, son père, et de lui « tesmoigner la satisfaction qu'elle a de Mr le duc de Luynes » ; 4 « Sommaire des poinctz contenus en la lettre que le duc DE FERIA, gouverneur de Milan, a escripte, le 23 octobre 1620, au seigneur Alphonce Casal, ambassadeur d'Espagne, en Suisse, en responce de la sienne du 16 dudict mois, sur ce que le sieur Gueffier, ambassadeur du roy aux Grisons, lui a faict entendre touchant les affaires de la Valteline » ; 5 « Abscheid des deux ligues de la Cadde et dix droictures, pour la renonciation des nouvelles alliances aux Grisons... 8 novembre 1620 » ; 6 « Abregé des actes de la journée tenue à llantz et à Coire, pays des Grisons, depuis le 13 novembre » jusqu'au 1er décembre 1620 ; 7 « Articles formez par les deputez des trois ligues, au bon plaisir et ratification des conseilz et communes d'icelles, à Ilantz, le 16 novembre 1620 » ; 8 « Formulaire du compromis dressé par ceux de la Ligue Grise » ; 9 « Proposition faicte par Mr DE BASSOMPIERRE à Madrid, le lundy 22 mars 1621, devant les commissaires ordonnez pour l'ouyr » ; 10 « Replique de Mr DE BASSOMPIERRE sur la harangue de dom Baltazar de Zuniga, le 23 mars 1621 » ; 11 « Traicté entre le gouverneur de Milan et les ambassadeurs de la Ligue Grise. Du [9] janvier 1621 ». En italien ; 12 « Relation envoyée au roy [Louis XIII], le 30 mars 1621, de ce qui s'est passé depuis la maladie du roy » d'Espagne « Philippes [III] jusques à sa mort » ; 13 « Relation de ce qui s'est passé depuis le [31] mars jusques au 17 avril 1621, à Madrid » ; 14 « Memoire pour Florence », contre l'influence espagnole, durant la minorité du grand-duc Ferdinand II ; 15 « Traicté de Madrid », du 25 avril 1621 ; 16 « Pouvoir du roy catholique [PHILIPPE IV] au Srs regens Cuymo et secretaire Cerica », pour conclure en son nom ledit traité. Madrid, 14 avril 1621. Traduction ; 17 « Ligue entre le roy tres chrestien [Louis XIII], la Republique de Venise et Mr le duc de Savoye, pour le recouvrement de la Valteline, au mois de febvrier 1623 » ; 18 « Compromis particulier passé avec le precedent traicté de Madrid... Madrid, 15 avril 1621 » ; 19 « Relation de ce qui s'est passé à Madrid, depuis le 17 avril jusques au 10 may 1621 » ; 20 « Ratification du traicté de Madrid » par « LOUIS [XIII]... Au camp devant St Jean d'Angely, le [24] juin » 1621 ; 21 « Ratification du compromis » par le même. Même date ; B « Lettre d'un gentilhomme venitien, escripte à Munster, le deuxiesme avril mil six cens quarante six, à un sien ami à Thurin », pour montrer que « ny la France ne doibt vouloir la paix aux conditions » offertes par l'Espagne, « c'est à dire de laisser les choses en l'estat qu'elles se trouvent aujourd'hui, ny l'Espagne ne doibt diferer un seul moment à l'accepter » ; 3 Mariage de Henriette de France avec Charles Ier, roi d'Angleterre (1624 et 1625) ; 1 « Lettre du roy d'Angleterre... JACQUES [Ier]... à Mr le duc de Chevreuse,... D'Ashby, ce XXIIIIe juillet 1624 » ; 2 « Responce de Mr le duc DE CHEVREUSE,... CLAUDE DE LORRAINE,... au roy d'Angleterre » ; 3 « Lettre du prince de Galles... CHARLES... à Mr le duc de Chevreuse » ; 4 « Responce de Mr le duc DE CHEVREUSE » ; 5 Lettres patentes de « CHARLES [Ier], roy de la Grande Bretagne », nommant le duc de Chevreuse son représentant pour contracter en son nom mariage avec Henriette de France. Westminster, 11 avril 1625 ; 6 « Lettre du roy d'Angleterre... CHARLES [Ier], à Mr le duc de Chevreuse,... Rohitegale, ce VIIIe febvrier 1625 » ; 7 « Responce de Mr le duc DE CHEVREUSE » ; 4 Alliance du duc de Rohan avec les Anglais (1626 et 1627) ; 1 « Declaration de Mr le duc DE ROHAN, pair de France, contenant la justice des raisons et motifz qui l'ont obligé à implorer l'assistance du roy de la Grande Bretagne et prendre les armes pour la deffence des eglises reformées » de France. « 1627 » ; 2 « Lettre des ambassadeurs extraordinaires du roy de la Grande Bretagne [HOLLAND et CARLETON] à Mr le duc de Rohan, luy donnant toute asseurance de la part de Leur Majesté pour l'execution des choses promises au traicté de paix rendu à Nismes... De Paris, ce 7 febvrier 1626 » ; 3 « Acte des ambassadeurs extraordinaires du roy de la Grande Bretagne... Faict à Paris, le IIe jour de febvrier 1626 » ; 5 Minorité de Louis XIV (1647 et 1652) ; A Défense de l'autorité royale contre les empiétements de la cour de Rome : — « Discours de Mr TALON, advocat general, tenu en la grande chambre, le Xe may 1647, sur le subject des remarques faictes contre le decret de l'Inquisition touchant l'authorité de St Pierre et de St Paul, avec l'arrest du parlement intervenu ensuitte » ; B Démêlés de la cour et du parlement ; 1 « Harangue faicte par Mrs du parlement à Mr le duc d'Orleans » ; 2 « Harangue faicte par Mr le premier president à la royne »