Évaluation de la toxicité du béryllium en fonction de la forme chimique et de la taille des particules

Le béryllium (Be) est un métal dont les propriétés physiques et mécaniques sont très recherchées, notamment dans les secteurs spatial, énergétique et électronique. Les principaux effets associés à l’exposition au Be sont la sensibilisation et la bérylliose chronique. La prévalence des effets associés au Be suggère que les risques sont, entre autres, fonction de sa spéciation. Par ailleurs, il semble que les particules fines constituent la fraction d’intérêt pour l’occurrence de tels effets. Dans cette étude nous avons vérifié l’hypothèse que la forme chimique et la taille des particules du Be jouent un rôle majeur au niveau de la toxicité et de l’apparition d’effets spécifiques à une exposition au Be. Les effets spécifiques se traduisent, entre autres, par la formation de granulomes inflammatoires pulmonaire, par la prolifération de lymphocytes TCD4+ et la production de cytokines de type Th1. Pour chacune des trois formes chimiques visées par la présente étude (le Be métallique ou Be, l’oxyde de Be ou BeO et l’alliage Be aluminium ou BeAl), la toxicité a été évaluée à la suite d’une exposition subchronique par inhalation oro-nasale à des particules fines (F) et totales (T). À cette fin, un modèle animal (souris) a été utilisé. Au total, 245 souris ont été utilisées. Elles ont été subdivisées en sept groupes de 35 souris. Un groupe a servi de contrôle, alors que chacun des six autres a été exposé soit à des particules fines soit à des particules totales, pour chacune des trois formes chimiques de Be (Be-F, Be-T, BeO-F, BeO-T, BeAl-F, BeAl-T). La durée d’exposition pour chacun des groupes s’est étendue sur 3 semaines, 5 jours par semaine, 6 heures par jour. Le niveau d’exposition des souris était de 250 µg/m3. L‘urine des souris a été recueillie avant et durant l’exposition. Au moment du sacrifice, plusieurs tissus (poumon, rate, foie et reins) ainsi que des échantillons de sang ont été prélevés puis immédiatement congelés jusqu’à leur analyse pour la détermination de leur teneur en Be. De plus, certains poumons et rates ont été analysés pour l’évaluation de la sensibilité immunologique et de l'inflammation pulmonaire. Cette étude d’exposition subchronique est la première étude murine qui étudie les effets toxiques de différentes tailles particulaires sur les changements pathologique et immunologique similaires à ceux observés chez l’humain. Cette étude a permis de constater qu’il existait des différences importantes au niveau de la toxicité du Be d’après les différentes tailles particulaires à l’étude. Ces différences seraient reliées au dépôt des particules de Be dans les voies respiratoires et également à la capacité des voies respiratoires à les éliminer totalement ou partiellement. La clairance respiratoire est fonction, notamment, du site de déposition et du caractère soluble ou non des particules. Cette recherche aura également permis de démontrer que les souris C3H/HeJ représentent un bon modèle pour l’étude des effets toxicologiques et immunologiques d’une exposition au Be. De plus, nos résultats démontrent que la sévérité des lésions pulmonaires causées par le Be, tel que l’infiltration interstitielle de lymphocytes et la formation de granulomes non-caséeux, augmente avec le temps de résidence pulmonaire des particules de Be. Combinés à d’autres résultats, nos résultats contribueront à guider les actions de prévention relativement à l’exposition au Be, incluant éventuellement la révision de la valeur limite de l’exposition et possiblement l’établissement de valeurs limites en fonction de la forme chimique et de la taille des particules.

La transmission intergénérationnelle de la mémoire chilienne du passé récent répressif : de Santiago à Montréal

Le 11 septembre 1973, un coup d’État orchestré par les Forces Armées chiliennes met fin à trois années de gouvernement socialiste dirigé par Salvador Allende. Augusto Pinochet, à la tête du putsch, installe au pouvoir une violente dictature militaire pour dix-sept ans. Événement synonyme de trauma et instigateur d’une période répressive, ou sauvetage national venant freiner la descente aux enfers socialistes? La mémoire de la société chilienne demeure fragmentée vis-à-vis de son passé récent. Cette étude cherche à définir la transmission intergénérationnelle de la mémoire du passé répressif. Menée sur deux fronts, soit à Santiago et à Montréal, la présente recherche s’applique à établir quelles sont les interprétations du passé récent de la génération « postmémoire », c’est-à-dire des personnes nées peu avant ou durant la dictature. Les représentations, les perceptions, ainsi que les canaux d’apprentissage seront mis en perspective selon le territoire, afin de dégager les discours communs et antagonistes. Prenant assise sur des sources orales, ce mémoire présentera les différentes versions du passé selon vingt-huit témoignages.

Immuno-oncology of human prostate cancer : phenotypical characterization and study of the tumor-derived, androgen-regulated immunosuppressive microenvironment

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes canadiens et la troisième cause de décès relié au cancer. Lorsque diagnostiqué à un stade précoce de la maladie, le cancer de la prostate est traité de manière curative par chirurgie et radiothérapie. Par contre, les thérapies actuelles ne peuvent éradiquer la maladie lorsqu’elle progresse à des stades avancés. Ces thérapies, comme la chimiothérapie et l’hormonothérapie, demeurent donc palliatives. Il est primordial d’optimiser de nouvelles thérapies visant l’élimination des cellules cancéreuses chez les patients atteints des stades avancés de la maladie. Une de ces nouvelles options thérapeutiques est l’immunothérapie. L’immunothérapie du cancer a fait des progrès considérables durant les dernières années. Cependant, les avancements encourageants obtenus lors d’essais précliniques ne se sont pas encore traduits en des résultats cliniques significatifs. En ce qui concerne le cancer de la prostate, les résultats négligeables suivants des interventions immunothérapeutiques peuvent être causés par le fait que la plupart des études sur le microenvironnement immunologique furent effectuées chez des modèles animaux. De plus la majorité des études sur l’immunologie tumorale humaine furent effectuées chez des patients atteints d’autres cancers, tels que le mélanome, et non chez les patients atteints du cancer de la prostate. Donc, le but central de cette thèse de doctorat est d’étudier le microenvironnement immunologique chez les patients atteints du cancer de la prostate afin de mieux définir les impacts de la tumeur sur le développement de la réponse immunitaire antitumorale. Pour réaliser ce projet, nous avons établi deux principaux objectifs de travail : (i) la caractérisation précise des populations des cellules immunitaires infiltrant la tumeur primaire et les ganglions métastatiques chez les patients atteints du cancer de la prostate; (ii) l’identification et l’étude des mécanismes immunosuppressifs exprimés par les cellules cancéreuses de la prostate. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que la progression du cancer de la prostate est associée au développement d’un microenvironnement immunosuppressif qui, en partie, est régulé par la présence des androgènes. L’étude initiale avait comme but la caractérisation du microenvironnement immunologique des ganglions drainant la tumeur chez des patients du cancer de la prostate. Les résultats présentés dans le chapitre III nous a permis de démontrer que les ganglions métastatiques comportent des signes cellulaires et histopathologiques associés à une faible réactivité immunologique. Cette immunosuppression ganglionnaire semble dépendre de la présence des cellules métastatiques puisque des différences immunologiques notables existent entre les ganglions non-métastatiques et métastatiques chez un même patient. La progression du cancer de la prostate semble donc associée au développement d’une immunosuppression affectant les ganglions drainant la tumeur primaire. Par la suite, nous nous sommes intéressés à l’impact de la thérapie par déplétion des androgènes (TDA) sur le microenvironnement immunologique de la tumeur primaire. La TDA est associée à une augmentation marquée de l’inflammation prostatique. De plus, les protocoles d’immunothérapies pour le cancer de la prostate actuellement évalués en phase clinique sont dirigés aux patients hormonoréfractaires ayant subi et échoué la thérapie. Cependant, peu d’information existe sur la nature de l’infiltrat de cellules immunes chez les patients castrés. Il est donc essentiel de connaître la nature de cet infiltrat afin de savoir si celui-ci peut répondre de manière favorable à une intervention immunothérapeutique. Dans le chapitre IV, je présente les résultats sur l’abondance des cellules immunes infiltrant la tumeur primaire suivant la TDA. Chez les patients castrés, les densités de lymphocytes T CD3+ et CD8+ ainsi que des macrophages CD68+ sont plus importantes que chez les patients contrôles. Nous avons également observé une corrélation entre la densité de cellules NK et une diminution du risque de progression de la maladie (rechute biochimique). Inversement, une forte infiltration de macrophages est associée à un plus haut risque de progression. Conjointement, durant cette étude, nous avons développé une nouvelle approche informatisée permettant la standardisation de la quantification de l’infiltrat de cellules immunes dans les échantillons pathologiques. Cette approche facilitera la comparaison d’études indépendantes sur la densité de l’infiltrat immun. Ces résultats nous ont donc permis de confirmer que les effets pro-inflammatoires de la TDA chez les patients du cancer de la prostate ciblaient spécifiquement les lymphocytes T et les macrophages. L’hypothèse intéressante découlant de cette étude est que les androgènes pourraient réguler l’expression de mécanismes immunosuppressifs dans la tumeur primaire. Dans le chapitre V, nous avons donc étudié l’expression de mécanismes immunosuppressifs par les cellules cancéreuses du cancer de la prostate ainsi que leur régulation par les androgènes. Notre analyse démontre que les androgènes augmentent l’expression de molécules à propriétés immunosuppressives telles que l’arginase I et l’arginase II. Cette surexpression dépend de l’activité du récepteur aux androgènes. Chez les patients castrés, l’expression de l’arginase II était diminuée suggérant une régulation androgénique in vivo. Nous avons observé que l’arginase I et l’arginase II participent à la prolifération des cellules du cancer de la prostate ainsi qu’à leur potentiel immunosuppressif. Finalement, nous avons découvert que l’expression de l’interleukin-8 était aussi régulée par les androgènes. De plus, l’interleukin-8, indépendamment des androgènes, augmente l’expression de l’arginase II. Ces résultats confirment que les androgènes participent au développement d’une microenvironnement immunosuppressif dans le cancer de la prostate en régulant l’expression de l’arginase I, l’arginase II et l’interleukin-8. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse témoignent du caractère unique du microenvironnement immunologique chez les patients atteints du cancer de la prostate. Nos travaux ont également permis d’établir de nouvelles techniques basées sur des logiciels d’analyse d’image afin de mieux comprendre le dialogue entre la tumeur et le système immunitaire chez les patients. Approfondir les connaissances sur les mécanismes de régulation du microenvironnement immunologique chez les patients atteint du cancer de la prostate permettra d’optimiser des immunothérapies mieux adaptées à éradiquer cette maladie.

Les recueils de correspondances des poilus, vers une mémoire collective française de la Grande Guerre

Ma recherche vise, d’une part, à appréhender le phénomène de la publication des correspondances des « poilus » (les soldats français de la Première Guerre mondiale) et d’autre part, à déterminer leur rôle dans la mémoire collective de la Grande Guerre. Précédé d’un bilan historiographique, mon travail se divise en trois chapitres autour de trois thèmes principaux, la correspondance, l’édition et la mémoire. Le premier chapitre met en contexte la production des lettres et identifie les facteurs l’influençant. Le deuxième chapitre se penche sur les buts éditoriaux des publications de correspondances et sur leur transformation au fil des époques. Finalement, le dernier chapitre analyse la place de ces publications dans le cadre de la commémoration de la Grande Guerre. La recherche va au-delà de l’analyse des lettres et s’intéresse davantage aux desseins éditoriaux des recueils. Les sources utilisées sont des ouvrages collectifs publiant des lettres de poilus, édités entre 1922 (La dernière lettre) et 2006 (Paroles de Verdun).

L’approche psycholinguistique de la mémoire à court terme verbale : études neuropsychologiques

L’approche psycholinguistique suggère que la rétention à court terme verbale et le langage dépendent de mécanismes communs. Elle prédit que les caractéristiques linguistiques des items verbaux (e.g. phonologiques, lexicales, sémantiques) influencent le rappel immédiat (1) et que la contribution des niveaux de représentations linguistiques dépend du contexte de rappel, certaines conditions expérimentales (e.g. format des stimuli) favorisant l’utilisation de codes spécifiques (2). Ces prédictions sont évaluées par le biais de deux études empiriques réalisées auprès d’une patiente cérébrolésée qui présente une atteinte du traitement phonologique (I.R.) et de participants contrôles. Une première étude (Article 1) teste l’impact des modes de présentation et de rappel sur les effets de similarité phonologique et de catégorie sémantique de listes de mots. Une seconde étude (Article 2) évalue la contribution du code orthographique en mémoire à court terme (MCT) verbale en testant l’effet de la densité du voisinage orthographique des mots sur le rappel sériel immédiat de mots présentés visuellement. Compte tenu du rôle déterminant du code phonologique en MCT et du type d’atteinte de I.R., des effets linguistiques distincts étaient attendus chez elle et chez les contrôles. Selon le contexte de rappel, des effets sémantiques (Article 1) et orthographiques (Article 2) plus importants étaient prédits chez I.R. et des effets phonologiques plus marqués étaient attendus chez les participants contrôles. Chez I.R., le rappel est influencé par les caractéristiques sémantiques et orthographiques des mots, mais peu par leurs caractéristiques phonologiques et le contexte de rappel module l’utilisation de différents niveaux de représentations linguistiques. Chez les contrôles, une contribution relativement plus stable des représentations phonologiques est observée. Les données appuient une approche psycholinguistique qui postule que des mécanismes communs régissent la rétention à court terme verbale et le langage. Les implications théoriques et cliniques des résultats sont discutées en regard de modèles psycholinguistiques actuels.

Développement et évaluation d’une intervention visant la prise optimale d’un traitement antirétroviral des personnes vivant avec le VIH

La prise optimale d’un traitement antirétroviral est la clé du succès de ces traitements. Cette prise devrait être d’au moins 95 % des médicaments antirétroviraux prescrits afin de supprimer à long terme la réplication virale et donc de restaurer et de préserver la fonction immunologique. Cependant, les personnes vivant avec le virus de l’immunodéficience humaine (PVVIH) éprouvent des difficultés à adopter et à maintenir ce niveau de prise dans le temps. Bien que certaines interventions aient démontré leur capacité à faciliter ce comportement, au Québec il n’y a pas d’intervention systématique pour soutenir ces personnes dans la prise quotidienne de ces traitements. Le but de cette étude était donc de développer et d’évaluer une intervention pour faciliter le comportement de prise optimale d’un traitement antirétroviral chez des personnes vivant avec le VIH. Pour guider le développement de l’intervention, la démarche appelée « intervention mapping » a été suivie. Le cadre théorique proposé par Godin et ses collègues (2005) qui inclut le sentiment d’efficacité personnelle et les attitudes positives face à la prise optimale d’un traitement antirétroviral a été ainsi utilisé non seulement pour prédire et expliquer le comportement de prise, mais aussi pour élaborer l’intervention. Selon ce modèle, le soutien social, la satisfaction envers les professionnels et le fait de ne pas ressentir d’effets indésirables sont autant de facteurs modifiables associés au sentiment d’efficacité personnelle et aux attitudes positives. L’intervention développée visait l’acquisition et la mobilisation des habiletés nécessaires pour influencer ces facteurs en vue de rehausser le sentiment d’efficacité personnelle et les attitudes positives ainsi que pour faciliter ce comportement. Cette intervention comportait quatre rencontres d’une durée de 45 à 75 minutes, s’échelonnant sur 12 semaines, avec une infirmière iii possédant une expertise en VIH. L’évaluation de l’effet de cette intervention sur le comportement et les variables explicatives a été effectuée à l’aide d’un essai clinique avec répartition aléatoire. La principale variable résultat a été mesurée à l’aide d’un questionnaire autoadministré, de la charge virale et du nombre de CD4. Autant la variable résultat principale que les variables explicatives ont été mesurées avant l’intervention et après celle-ci, soit à 12 et 24 semaines. L’échantillon était constitué de 51, personnes vivant avec le VIH et suivies dans une clinique à Montréal : 23 dans le groupe contrôle et 28 dans le groupe expérimental. Des analyses de variance (ANOVA) à mesures répétées ont été réalisées afin d’analyser l’effet de l’intervention sur la prise optimale d’un traitement antirétroviral et les autres variables intermédiaires dans le temps. Les résultats montrent une tendance positive (p = 0,056) quant à l’obtention d’une charge virale indétectable dans le groupe intervention. Ainsi, 43,8 % plus de personnes du groupe expérimental comparativement au groupe contrôle (78,6 % versus 34,8 %) avaient une charge virale indétectable à 12 semaines et 32,8 % de plus à 24 semaines (89,3 % versus 56,5 %). Bien qu’aucun effet significatif ait été trouvé en regard des variables explicatives, probablement à cause d’un manque de puissance statistique, les légères augmentations observées dans le groupe expérimental sont cohérentes avec le modèle théorique utilisé (Godin & al., 2005). Cette étude contribue à l’avancement des connaissances en proposant une intervention pour faciliter la prise optimale d’un traitement antirétroviral chez des personnes vivant avec le VIH.

Influence et usage de la mémoire dans la vision officielle française de l’Allemagne réunifiée (1989-1995)

Ce mémoire part du constat que l’histoire et, a fortiori, la mémoire ont été largement sollicitées par le discours officiel français au moment et au lendemain de la réunification allemande. La fin définitive de l’après-guerre et le retour à la souveraineté diplomatique de l’Allemagne suscitent en France des questions qui inquiètent – en raison notamment du souvenir de l’histoire – et raniment la volonté d’encadrer la puissance allemande dans la communauté européenne. Pour comprendre le rôle que la mémoire a pu tenir dans la diplomatie française, l’étude tente d’analyser l’usage que les responsables français ont fait du passé en tant qu’instrument de la politique étrangère et le poids qu’il a représenté dans la vision française de l’unification allemande. Ce mémoire démontre que l’entendement du passé se conforme, sous toutes ses expressions, à la politique européenne de la France. Il atteste également que la France se saisit de ce moment charnière pour structurer un espace européen qui fait écho aux principes universalistes issus de la Révolution française, lesquels doivent être désormais portés par le binôme franco-allemand. L’invention de la tradition et l’usage métaphorique du passé répondent d’une préoccupation politique de réconciliation franco-allemande et accompagnent la mise en place d’un patriotisme historique sur lequel pourront s’établir les identités civique et juridique européennes. La mémoire officielle, qui est entièrement orientée vers la promotion et la justification de l’avenir communautaire, dénature certaines données historiques de manière à exorciser le présent d’un passé encombrant. Les limites de la mémoire officielle se trouvent donc dans cette représentation d’un passé aseptisé; un passé n’étant pas une finalité, mais un moyen déférant à l’intérêt national.

Représentation corticale de la mémoire à court-terme tactile chez l'humain pour une stimulation de la main : étude par magnétoencéphalographie

L'activité cérébrale, reliée spécifiquement à la rétention d'information en mémoire à court-terme tactile, a été investiguée à l'aide de l'enregistrement des champs magnétiques produits par l'activité neuronale générée durant la période de rétention par une tâche de mémoire tactile. Une, deux, trois ou quatre positions, sur une possibilité de huit sur les phalangines et les phalangettes, de la main gauche ou droite, lors de blocs d'essai différents, ont été stimulées simultanément. Le patron de stimulation tactile devait être retenu pendant 1800 ms avant d'être comparé avec un patron test qui était, soit identique, soit différent par une seule position. Nos analyses se sont concentrées sur les régions du cerveau qui montraient une augmentation monotone du niveau d'activité soutenu durant la période de rétention pour un nombre croissant de positions à retenir dans le patron de stimulation. Ces régions ont plus de chance de participer à la rétention active de l'information à maintenir en mémoire à court-terme tactile. Le gyrus cingulaire (BA32), le gyrus frontal supérieur droit (BA 8), le precuneus gauche (BA 7, 19), le gyrus postcentral gauche (BA 7), le gyrus precentral droit (BA 6), le gyrus frontal supérieur gauche (BA 6) et le lobule pariétal inférieur droit (BA 40) semblent tous impliqués dans un réseau mnésique qui maintient les informations sensorielles tactiles dans un système de mémoire à court-terme spécialisé pour l'information tactile.

Mémoire de la culture, mémoire de la barbarie : l’intertextualité dans le témoignage de Jorge Semprun sur le camp de Buchenwald

Ce mémoire porte sur le travail de l’intertextualité dans les quatre oeuvres que Jorge Semprun (1923-) a consacrées à ses souvenirs de déportation au camp de Buchenwald : Le grand voyage (1963), Quel beau dimanche! (1980), L’écriture ou la vie (1994) et Le mort qu’il faut (2001). Chaque oeuvre poursuit la recherche d’un langage approprié à la narration d’une expérience qui résiste obstinément à sa représentation. L’intertextualité, de même que les réminiscences musicales, filmiques ou picturales, composent chez Semprun une image complexe de l’expérience du déporté, faisant coexister l’ombre et la lumière, l’angoisse et la joie, le mal radical et la fraternité, loin de tout cliché manichéen. Il s’agira ici de lire ce témoignage magnifique sur les camps nazis comme un dialogue profond entre l’art et la barbarie, la création et la destruction, la mémoire culturelle et la mémoire traumatique.

Caractérisation de DKK1 comme antigène tumoral et manipulation des lymphocytes T CD8 : utilisation de la voie de Wnt en immunothérapie du cancer

L’immunothérapie tumorale à médiation cellulaire est un traitement qui utilise le système immunitaire des patients afin d’induire une réponse des lymphocytes T CD8+ (T CD8+) contre la tumeur. Cette réponse est produite suite à la reconnaissance des antigènes par les T CD8+. Ces cibles sont appelées antigènes tumoraux (TAA) et définies comme des protéines exprimées par les cellules cancéreuses mais absentes des tissus normaux. Par une approche bio-informatique, notre laboratoire a identifié Dickkopf-1 (DKK1), une protéine inhibitrice de la voie de Wnt, comme un TAA potentiel. Une immunothérapie à médiation cellulaire efficace requiert l’identification de TAA candidats pertinents. Le traitement de patients par immunothérapie pourrait également être améliorées par l’augmentation de la puissance d’action anti-tumorale ainsi que la persistante des T CD8+ spécifiques aux TAA. Ce projet de doctorat se divise en deux parties : 1- La caractérisation de l’expression de DKK1 dans les cancers communs et la détermination de son immunogénicité afin de valider sa candidature comme TAA. 2- La reprogrammation des T CD8+, de patients atteints d’un cancer commun, vers un phénotype moins différentié afin d’augmenter leur potentiel anti-tumoral et leur persistance. Dans le premier objectif, nous avons caractérisé l’expression de DKK1 dans le cancer du sein et dans d’autres cancers communs. Le profil d’expression de DKK1 a été étudié par RT-PCR et par ELISA dans plusieurs lignées cellulaires de cancer et dans les tissus normaux. L’expression de DKK1 a aussi été étudiée dans des échantillons cliniques provenant de cancers du sein, du poumon et du rein. Trente pourcents (30%) des tumeurs provenant d’un cancer du sein exprimaient DKK1. La moitié des tumeurs DKK1(+) était triple négative, donc pas de récepteurs d’œstrogène et de progestérone et était Her-2/neu(-) (ces patientes ont des possibilités de traitements très restreintes). De plus, 50% des échantillons cliniques de tumeurs du poumon et 30% des tumeurs de rein exprimaient DKK1. Les observations effectuées dans le cancer du poumon ont été, par la suite, corroborées par d'autres groupes qui ont montré une corrélation entre l'expression de DKK1 et un mauvais pronostic. Après avoir confirmée l’expression de DKK1 dans les cancers communs, justifiant ainsi sa candidature comme TAA, nous avons évalué l’immunogénicité de DKK1. Pour ce faire, nous avons effectué des stimulations in vitro de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) de patient(e)s atteint(e)s d’un cancer du sein ou du poumon avec des peptides dérivés de DKK1 pouvant être présentés par les complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) HLA-A*0201. Des clones de T CD8+ reconnaissant un peptide de DKK1 ont été identifiés et isolés. Par essai multiplex et cytométrie de flux intracellulaire, la polyfonctionnalité d’un ces clones T CD8+ spécifiques à DKK1 a été étudiée et a révélée un profil effecteur, renforçant ainsi la candidature de DKK1 comme TAA. Dans l’ensemble, les résultats obtenus dans cette première partie de thèse suggèrent une possible utilisation de DKK1 en immunothérapie contre les cancers communs, attribuable à son expression dans ces cancers et la possibilité de faire proliférer des T CD8+ effecteurs spécifiques à DKK1 à partir de sang de patients. Dans la seconde partie de cette thèse, je décrirai la manipulation in vitro des T CD8+ de patients atteints d’un cancer commun, afin d’augmenter la force et la durée de leurs fonctions anti-tumorales. Il a été démontré que des lymphocytes moins différentiés sont capables d’une réponse immunologique plus efficace et durable. Nous avons basé ce projet sur l’utilisation d’un inhibiteur pharmacologique de la GSK-3, pour activer de la voie de Wnt chez les T CD8+ et ainsi leur conférer un phénotype moins différentié, partageant des caractéristiques de la cellule naïve et de la cellule mémoire. Des cultures de T CD8+, spécifiques à des antigènes viraux, en présence de l’inhibiteur ont permis d’augmenter la sécrétion d’interféron (IFN)- et leur activité cytotoxique. Ces résultats indiquent un effet de l’activation de la voie de Wnt sur la fonction des T CD8+. Ces observations sont rapportées pour la première fois chez les T CD8+ humains et suggèrent une nouvelle stratégie, applicables à l’immunothérapie du cancer, afin de prolonger la persistance des cellules ainsi que leur activité anti-tumorale. En conclusion, ces travaux de recherche ont mené à la réalisation d’une étape très importante dans la validation de la candidature de DKK1 comme TAA pour les cancers communs, soit la démonstration de son expression dans ces cancers et son absence dans les tissus normaux dérivés d’organes importants. Ces travaux ont également mené à la démonstration de l’immunogénicité de DKK1, par l’identification d’un peptide de DKK1 reconnu par les T CD8+. De plus, l’étude de la polyfonctionnalité des T CD8+ spécifiques à DKK1 a révélée un profil effecteur favorable pour l’obtention d’une réponse anti-tumorale efficace. Ces découvertes pourraient servir à l’élaboration d’une stratégie d’immunothérapie à médiation cellulaire pour les cancers communs. Pour sa part, l’étude phénotypique et fonctionnelle de la modulation de la voie de Wnt dans les T CD8+ a donné lieu à l’observation d’un phénotype encore jamais rapporté chez l’humain, conférant aux T CD8+ un aspect moins différentié avec des caractéristiques propre à un phénotype mémoire. Ces résultats sont pertinents dans l’amélioration de l’immunothérapie du cancer, passant par l’augmentation de la persistance des lymphocytes. En résumé, les résultats présentés dans cette thèse de doctorat fournissent des évidences indéniables quant à la validation de DKK1 comme TAA pour une immunothérapie à médiation cellulaire des cancers communs. Ces résultats fournissent également des preuves quant à la pertinence de la reprogrammation des T CD8+ par l’activation de la voie de la voie de Wnt, afin de générer des lymphocytes médiateurs plus efficaces pour ce type de thérapie.

Étude électrophysiologique de la mémoire à court terme auditive

La présente étude s’intéresse aux mécanismes neuronaux qui sous-tendent la rétention en mémoire à court terme auditive (MCTA) en utilisant la technique des potentiels reliés aux événements (PRE). Dans l’Expérience 1, nous avons isolé une composante de PRE, nommée SAN pour « sustained anterior negativity ». La SAN augmentait en amplitude négative plus le nombre de sons à maintenir en MCTA augmentait. Cet effet de charge était présent, bien que la durée totale des stimuli restait la même entre les conditions. L’effet de charge observé par la SAN dans l’Expérience 1 disparaissait dans l’Expérience 2, où les mêmes sons étaient utilisés, mais où la mémorisation de ceux-ci n’était plus requise. Finalement, dans l’Expérience 3, la tâche de MCTA a été effectuée avec et sans suppression articulatoire durant l'intervalle de rétention. L’effet de charge trouvé dans l’Expérience 1 était de nouveau observé, lorsque les participants faisaient la tâche de suppression articulatoire ou non. Ces résultats suggèrent que la SAN reflète l'activité nécessaire pour le maintien des objets acoustiques dans un système de MCTA qui serait distinct de la répétition phonologique.

Histoire, fiction et mémoire dans l’œuvre de Boubacar Boris Diop

Cette thèse tente de réfléchir sur l’écriture de Boubacar Boris Diop. Les romans de cet écrivain doivent une grande part de leur originalité à la présence obsédante des discours de la mémoire et de l’histoire. Son esthétique s’inscrit dans une revisitation permanente des récits de l'historiographie. Cette écriture convoque le passé et l'investit comme matériau dans cette exploration des formes du roman. Une telle démarche scripturale semble être la pierre angulaire de cette fiction aux confluences desquelles se rencontrent et s'intègrent systématiquement, aussi bien les genres romanesques hétérogènes de l'oralité (contes, épopées, mythes...), que des disciplines non romanesques. Cette stratégie de construction romanesque traduit, au-delà d'une simple exploration formelle et innovatrice des possibles du roman, une esthétique de distanciation et d'hétérogénéité qui traverse en filigrane l'œuvre de Boubacar Boris Diop. Cette forme d’écriture singularise son esthétique et constitue une rupture épistémologique dans le champ littéraire africain, qui a été souvent caractérisé par des récits linéaires classiques. L’usage de ces discours de l’histoire et de la mémoire, dans l’esthétique romanesque de Boubacar Boris Diop, s’articule d’abord dans une démarche de renouvellement des habitudes dans le champ littéraire africain, et ouvre aussi cette «phase autoréférentielle» (Sob, 2007 : 8) du roman en inscrivant son discours dans la modernité. Ensuite, cette pratique scripturale se construit sur l’élaboration d’un style romanesque particulier, se déployant dans une mise en scène et une parodisation permanentes du fonctionnement et des modalités de l’écriture. Sur fond d’une déconstruction perpétuelle des procédés de composition romanesque, se dessinent les contours d’une esthétique qui promeut et institue l’ambivalence généralisée comme le mode principal de son déploiement. Une telle pratique intertextuelle permet à l’écriture romanesque de se construire en confrontant les discours officiels de l’historiographie en général et l’histoire africaine contemporaine en particulier. En légitimant la déconstruction systématique comme dispositif de la composition romanesque, l’écriture se place dans une dynamique de «soupçon» qui sous-tend l’esthétique romanesque de Boubacar Boris Diop. La présente étude a le dessein de répertorier et d'analyser d'abord l'intégration des discours de l'histoire et de la mémoire, dans leurs manifestations et configurations dans l'œuvre de Diop, et ensuite, d'étudier leurs modalités d'insertion et d'utilisation dans l’élaboration de la fiction. Il s'agira, dans un cadre intertextuel, de voir comment ces discours sont investis et retravaillés par la fiction et, au-delà, d’essayer de repérer les motifs et les modalités discursives qui gouvernent leur usage. Une telle approche nous permettra d’appréhender les dimensions significatives de cette démarche scripturale et de voir éventuellement, s’il existe une poétique de la mémoire chez Boubacar Boris Diop. Les différentes théories sur la fiction, la mémoire et le discours historiographique nous serviront de charpente théorique qui sous-tendra notre thèse.

Métafiction et érotisme dans trois romans contemporains : A Sport and a Pastime de James Salter, Teorema de Pier Paolo Pasolini et Trou de mémoire d'Hubert Aquin

Cette thèse prend son point de départ d'une théorie élaborée par Linda Hutcheon. Elle propose que la métafiction est souvent exploitée à travers quatre genres. L’un deux est l'érotisme. Ainsi, à partir de cette idée, cet ouvrage va examiner plus profondément les liens et les implications entre ce concept de la métafiction, qui sera revu et résumé, et l'érotisme. Les trois romans choisis, A Sport and a Pastime de James Salter, Teorema de Pier Paolo Pasolini et Trou de mémoire de Hubert Aquin, serviront de lieux d'analyse afin de révéler le rapport étroit qu'entretiennent la métafiction et l'érotisme.

Ma mère est une porte ; suivi de Approche génétique : un monument à la mémoire des disparus emportés par le temps de l’écriture

Ce mémoire en recherche création débute par un récit poétique rédigé par fragments et intitulé Ma mère est une porte. Ce texte met en abyme les ruines afin de démontrer leur lien de contiguïté avec l’absence, l’empreinte, la mémoire et la mort. D’ailleurs, leur aspect ruiniforme rappelle le fragment, ce qui permet d’appuyer l’esthétique formelle de l’œuvre. La deuxième partie intitulée Approche génétique : un monument à la mémoire des disparus emportés par le temps de l’écriture, propose une réflexion sur l’imaginaire des ruines en lien avec les archives littéraires et la mémoire. Divisé en trois sections, cet essai pose un regard inquiet sur l’avenir de l’objet d’étude de la critique génétique, soit le manuscrit moderne. Depuis l’avènement de l’informatique et du traitement de texte, que conserverons-nous de la mémoire scripturale et du processus d’écriture de l’écrivain de demain?

Examen de la mémoire épisodique dans le trouble cognitif léger : effet modérateur des comorbidités vasculaires

Le fardeau vasculaire (présence de maladies vasculaires et/ou cérébrovasculaires) est associé à une augmentation des troubles cognitifs chez les personnes âgées, ainsi qu’à un plus haut risque de démence vasculaire (DV) et de démence de type Alzheimer (DTA). Un nombre restreint de travaux a porté sur l’impact du fardeau vasculaire sur la cognition des personnes avec trouble cognitif léger (TCL). Pourtant, les personnes avec TCL représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence. Cette thèse comprend trois articles de revue qui visent à exposer les connaissances entourant la santé vasculaire et la cognition des personnes âgées et trois articles empiriques (Chapitres 5, 6, 7). La première étude empirique traite de l’impact du fardeau vasculaire sur la cognition des personnes TCL et a comme objectif de spécifier quelles fonctions cognitives sont affectées par le fardeau vasculaire et dans quelle mesure le fardeau vasculaire influence l’hétérogénéité des TCL (Chapitre 5). Dans le cadre de la deuxième étude, nous avons examiné l’intégrité des processus stratégiques et non stratégiques de mémorisation des TCL avec et sans fardeau vasculaire, afin d’évaluer si ces processus diffèrent quantitativement et qualitativement entre ces deux groupes (Chapitre 6). Enfin, dans la troisième étude nous avons évalué les capacités d’association (binding) ainsi que la résistance à l’interférence des personnes TCL, les liens entre ces processus mnésiques et différents marqueurs cérébraux en plus des facteurs permettant de prédire l’évolution vers une démence (Chapitre 7). Les résultats présentés dans cette thèse appuient l’hypothèse selon laquelle le fardeau vasculaire influence le profil cognitif des TCL. Dans un premier temps, nous avons montré que le fardeau vasculaire est associé à une atteinte exécutive plus importante chez les TCL (Chapitre 5). De plus, nos résultats suggèrent que le fardeau vasculaire influence la classification clinique de ces derniers, puisque ceux dont le fardeau est élevé répondent davantage aux critères de TCL amnestique domaine multiple (trouble de mémoire plus au moins un autre déficit cognitif) tandis que ceux sans fardeau répondent davantage aux critères de TCL amnestique domaine unique (trouble isolé de la mémoire). Dans un deuxième temps, nous avons montré des différences dans la nature des processus mnésiques atteints chez les TCL avec et sans fardeau vasculaire (Chapitre 6). Alors que les premiers présentent une atteinte prédominante des processus stratégiques de mémorisation, les seconds présentent une atteinte des processus stratégiques et non stratégiques de mémorisation. Lorsque seuls les résultats des TCL ayant évolué vers une démence sont analysés, le patron d’atteinte est similaire puisque les TCL vasculaires sont quantitativement moins touchés que les TCL non-vasculaires au niveau des processus non-stratégiques de mémorisation. Enfin, tant les TCL qui progressent vers une démence que les TCL qui restent stables après un suivi de trois ans éprouvent tous des difficultés de mémoire associative et sont sensibles à l’interférence proactive (Chapitre 7). De plus, le fardeau vasculaire est associé à la sensibilité à l’interférence alors que le volume hippocampique est associé aux difficultés de mémoire associative. Enfin, nos résultats indiquent que les TCL qui éprouvent des difficultés de mémoire associative sont plus à risque d’évoluer vers une démence que les TCL ne présentant pas ces mêmes difficultés. De façon globale, les résultats de cette thèse révèlent que le fardeau vasculaire joue un rôle important dans l’hétérogénéité des TCL.