Differential regulation of early response genes by fibroblast growth factor (FGF) 8 and FGF18 in bovine granulosa cells in vitro

Les « Facteurs de croissance des fibroblastes» (FGF) agissent comme des régulateurs locaux sur la qualité des follicules et sont connus pour promouvoir la prolifération des cellules de granulosa, réduire l’apoptose et la stéroïdogenèse. Parmi la sous-famille FGF8, FGF18 est une exception puisqu’il semblerait avoir une fonction pro-apoptotique alors que FGF8 n’a pas été jusqu’à présent rapporté comme altérant la viabilité des cellules de la granulosa. Ces deux ligands ont un mode d’activation similaire et il pourrait être proposé que toute la sous-famille FGF8 ait la même réponse. L’objectif de cette étude était de déterminer si FGF8 et FGF18 activaient la même réponse précoce de gènes dans des cultures de granulosa bovine. Pour répondre à cette question, nous avons cultivé des cellules de la granulosa dans du milieu de culture sans sérum pendant 5 jours. Le jour 5, les cellules ont été traitées avec FGF8 ou FGF18. Nous avons eu recours à une approche de « puce à ADN » afin d’identifier la réponse précoce de gènes induite par FGF8 et FGF18, et les données ont été confirmées par des PCRs en temps réel lors d’une expérience in vitro où les cellules de granulosa ont été traitées avec FGF8 et FGF18 pendant différents temps. L’analyse du puce à ADN a identifié 12 gènes surexprimés par FGF8, incluant SPRY2, NR4A1, XIRP1, BAMBI, EGR1, FOS et FOSL1. A l’inverse, FGF18 n’a régulé aucun gène de manière significative. Les analyses de PCR ont confirmé l’augmentation d’ARNm codant pour EGR1, EGR3, FOS, XIRP1, FOSL1, SPRY2, NR4A1 et BAMBI après 2 h de traitement. FGF18 a entrainé seulement une augmentation de l’expression de EGR1 après 2 h de traitement parmi tous les gènes testés. Ces résultats démontrent donc que FGF8 et FGF18, malgré leur similarité dans le mode d’activation de leurs récepteurs, agissent sur les cellules de la granulosa via différentes voies de signalisation. FGF8 et FGF18, sont donc tous les deux capables de stimuler l’expression de EGR1, mais les voies de signalisation induites par la suite divergent.

Étude des tachykinines et de leurs dérivés peptidiques associés à la douleur neuropathique grâce à l’utilisation de modèles animaux et de la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse

Thèse réalisée en co-tutelle avec l'Université Claude Bernard de Lyon 1, en France.

Relargage d’ions métalliques après l’arthroplastie de la hanche à grand diamètre avec couple de frottement métal sur métal

La dégénérescence articulaire sévère de la hanche est une pathologie fréquente et son traitement ultime est le remplacement prothétique. L’arthroplastie la plus répandue au monde est la prothèse totale de hanche (PTH) avec un couple de frottement métal-sur-polyéthylène (MPE). Cependant ce type d’intervention présente une longévité limitée à cause de l’usure de PE et ne convient pas aux patients actifs souffrant de coxarthrose sévère tôt dans leur vie. Afin de palier à ce problème, une nouvelle génération de surfaces de frottement métal-sur-métal (MM) est actuellement employée. Ces surfaces de frottement sont utilisées en PTH avec tête de 28 mm, en resurfaçage (RH) et avec la PTH à tête de grand diamètre. Alors qu’il y a beaucoup d’évidence à l’égard du bon fonctionnement des implants PTH 28 mm et du RH, les données quant aux performances in vivo des PTH MM à grand diamètre manquent. Malgré cela, ces implants sont utilisés à grande échelle. Dans un premier temps, l’objectif de ce travail de recherche était d’évaluer l’effet et de comparer les taux d’ions chrome (Cr) et cobalt (Co) chez des sujets porteurs de PTH MM à grand diamètre à ceux de 64 porteurs de RH, tous deux possédant des surfaces de frottement aux propriétés tribologiques identiques. Dans un deuxième temps, nous avons comparé les taux ioniques (Cr, Co et titane (Ti)) entre quatre PTH MM à grand diamètre provenant de fabricants différents (Zimmer, DePuy, Smith & Nephew et Biomet). Les mesures d’ions étaient effectuées dans le sang entier dans un laboratoire indépendant par la technique de spectrophotométrie de masse à haute résolution HR-ICP-MS, pour l’ensemble de ce travail de recherche. Les deux comparaisons ont démontré le rôle crucial joué par la modularité au niveau de la jonction tête-col des PTH MM à grand diamètre. En effet, des écarts considérables dans les concentrations ioniques de Co ont été retrouvés entre les RH et PTH Durom ayant un couple de frottement identique, ainsi qu’entre les 4 différents designs de PTH MM à grand diamètre comparés entre eux. La PTH MM à grand diamètre Durom était la moins favorable alors que celle de Biomet était la plus performante. Nos observations démontrent que des sources inattendues comme la jonction tête-col de certains implants PTH MM à grand diamètre peuvent contribuer au relargage ionique systémique. Une meilleure compréhension de ce phénomène est indispensable avant l’utilisation clinque de nouveaux implants de ce type.

The impact of early intra-articular corticosteroid injections on the outcome of oligoarticular juvenile idiopathic arthritis

Contexte Un objectif important de la prise en charge de l'arthrite juvénile oligoarticulaire serait d'altérer le cours de la maladie à l'aide d'une thérapie hâtive. Nous avons étudié l'effet des injections intra-articulaires de corticostéroïdes hâtives sur les chances d'atteindre un décompte d'articulation active de zéro et une maladie inactive. Méthode Les données démographiques, cliniques et thérapeutiques des patients avec oligoarthrite juvénile enrôlés dans une étude prospective longitudinale pancanadienne ont été collectées pendant 2 ans. Une injection hâtive était définie comme étant reçue dans les 3 premiers mois suivant le diagnostic. Les équations d'estimation généralisées ont été utilisées pour l'analyse statistique. Résultats Trois cent dix patients ont été inclus. Cent onze (35.8%) ont reçu une injection hâtive. Ces derniers avaient une maladie plus active lors de l'entrée dans l'étude. Les patients exposés à une injection hâtive avaient une chance similaire d'obtenir un décompte d'articulation active de zéro, OR 1.52 (IC95% 0.68-3.37), p=0.306 mais étaient significativement moins à risque d'avoir une maladie inactive, OR 0.35 (IC95% 0.14-0.88), p=0.026. Interprétation Dans cette cohorte de 310 patients avec oligoarthrite juvénile, les injections hâtives de corticostéroïdes n'ont pas mené à une probabilité plus élevée d'atteindre un décompte d'articulation active de zéro ou une maladie inactive. Des problématiques méthodologiques intrinsèques à l'utilisation de données observationnelles pour fins d'estimation d'effets thérapeutiques auraient pu biaiser les résultats. Nous ne pouvons affirmer avec certitude que les injections hâtives n'améliorent pas le décours de la maladie. Des études prospectives adressant les limitations soulevées seront requises pour clarifier la question.

Rôles physiologiques du transporteur vésiculaire du glutamate VGLUT2 dans les neurones dopaminergiques

Des travaux récents démontrent que certains neurones dopaminergiques du mésencéphale ont la capacité de libérer du glutamate en plus de la dopamine (DA). Ce phénomène de « co-transmission » requiert l’expression du transporteur vésiculaire du glutamate de type 2 (VGLUT2) dans les neurones dopaminergiques. Certaines observations montrent que l’expression de VGLUT2 dans les neurones dopaminergiques survient tôt durant leur développement et est essentiellement limitée aux neurones de l’aire tegmentaire ventrale (VTA). De plus, cette libération de glutamate se retrouve principalement au niveau des terminaisons de ces neurones dans le striatum ventral, mais pas dans le striatum dorsal. Ces données suggèrent d’une part un rôle développemental possible du glutamate dans les neurones dopaminergiques, et d’autre part, que les signaux dérivés des neurones cibles puissent réguler le double phénotype des neurones dopaminergiques menant ainsi à une plasticité phénotypique. Par ailleurs, il est toujours inconnu si cette libération de glutamate se fait à partir des terminaisons qui relâchent la DA ou à partir de terminaisons axonales distinctes. De plus, le rôle physiologique de ce surprenant phénomène de co-transmission reste également inconnu. Ainsi, dans cette étude, nous avons d’abord démontré in vitro et in vivo que l’expression de VGLUT2 est nécessaire pour la survie et la croissance d’une sous-population de neurones dopaminergiques. En utilisant une lignée de souris ayant une délétion génique spécifique de VGLUT2 dans les neurones dopaminergiques, nous avons observé une diminution du nombre de terminaisons dopaminergiques et glutamatergiques dans le striatum, une baisse de libération de DA dans le striatum ventral, une diminution de la coordination motrice ainsi qu’une diminution de l’activité locomotrice induite par les drogues d’abus. D’autre part, nous avons démontré in vitro et in vivo que les neurones dopaminergiques au double phénotype établissent des terminaisons distinctes afin de relâcher le glutamate et la DA. De plus, nous démontrons que ce phénomène de ségrégation des sites de libération semble être induit par une interaction avec les neurones du striatum ventral. Ces travaux démontrent le rôle physiologique déterminant de la co-transmission DA-glutamate pour l’homéostasie du système DAergique et dévoile une caractéristique fondamentale de l’établissement des terminaisons axonales de ces neurones. Ces travaux permettent ainsi de mieux comprendre les rôles physiologiques de la co-libération de glutamate par les neurones du système nerveux central et présentent une nouvelle perspective sur les dysfonctions potentielles de ces neurones dans les maladies du cerveau.

Compositional Data in Biomedical Research

Modern methods of compositional data analysis are not well known in biomedical research. Moreover, there appear to be few mathematical and statistical researchers working on compositional biomedical problems. Like the earth and environmental sciences, biomedicine has many problems in which the relevant scienti c information is encoded in the relative abundance of key species or categories. I introduce three problems in cancer research in which analysis of compositions plays an important role. The problems involve 1) the classi cation of serum proteomic pro les for early detection of lung cancer, 2) inference of the relative amounts of di erent tissue types in a diagnostic tumor biopsy, and 3) the subcellular localization of the BRCA1 protein, and it's role in breast cancer patient prognosis. For each of these problems I outline a partial solution. However, none of these problems is \solved". I attempt to identify areas in which additional statistical development is needed with the hope of encouraging more compositional data analysts to become involved in biomedical research

Assessing the Precision of Compositional Data in a Stratified Double Stage Cluster Sample: Application to the Swiss Earnings Structure Survey

Precision of released figures is not only an important quality feature of official statistics, it is also essential for a good understanding of the data. In this paper we show a case study of how precision could be conveyed if the multivariate nature of data has to be taken into account. In the official release of the Swiss earnings structure survey, the total salary is broken down into several wage components. We follow Aitchison's approach for the analysis of compositional data, which is based on logratios of components. We first present diferent multivariate analyses of the compositional data whereby the wage components are broken down by economic activity classes. Then we propose a number of ways to assess precision

Revisiting the compositional data. Some fundamental questions and new prospects in Archaeometry and Archaeology

In this paper we examine the problem of compositional data from a different starting point. Chemical compositional data, as used in provenance studies on archaeological materials, will be approached from the measurement theory. The results will show, in a very intuitive way that chemical data can only be treated by using the approach developed for compositional data. It will be shown that compositional data analysis is a particular case in projective geometry, when the projective coordinates are in the positive orthant, and they have the properties of logarithmic interval metrics. Moreover, it will be shown that this approach can be extended to a very large number of applications, including shape analysis. This will be exemplified with a case study in architecture of Early Christian churches dated back to the 5th-7th centuries AD

Early literacy interventions: which activities to include? at what age to start? and who will implement them?. 'La intervención en la alfabetización temprana: ¿qué actividades se deben incluir? ¿a qué edad se debe comenzar? y ¿quién debe llevarlas a cabo?'.

Resumen tomado de la publicación.Monográfico : las condiciones de aprendizaje de la lengua escrita

Barreras en el acceso a la dirección escolar : diferencias entre profesoras y directoras de centros de Educación Infantil y Primaria. 'Barriers in the access to school management : differences between teachers and head-teachers from early childhood and elementary education schools'.

Resumen tomado de la publicación. Con el apoyo económico del departamento MIDE de la UNED

Estimation of age- and stage-specific Catalan breast cancer survival functions using US and Catalan survival data

During the last part of the 1990s the chance of surviving breast cancer increased. Changes in survival functions reflect a mixture of effects. Both, the introduction of adjuvant treatments and early screening with mammography played a role in the decline in mortality. Evaluating the contribution of these interventions using mathematical models requires survival functions before and after their introduction. Furthermore, required survival functions may be different by age groups and are related to disease stage at diagnosis. Sometimes detailed information is not available, as was the case for the region of Catalonia (Spain). Then one may derive the functions using information from other geographical areas. This work presents the methodology used to estimate age- and stage-specific Catalan breast cancer survival functions from scarce Catalan survival data by adapting the age- and stage-specific US functions. Methods: Cubic splines were used to smooth data and obtain continuous hazard rate functions. After, we fitted a Poisson model to derive hazard ratios. The model included time as a covariate. Then the hazard ratios were applied to US survival functions detailed by age and stage to obtain Catalan estimations. Results: We started estimating the hazard ratios for Catalonia versus the USA before and after the introduction of screening. The hazard ratios were then multiplied by the age- and stage-specific breast cancer hazard rates from the USA to obtain the Catalan hazard rates. We also compared breast cancer survival in Catalonia and the USA in two time periods, before cancer control interventions (USA 1975–79, Catalonia 1980–89) and after (USA and Catalonia 1990–2001). Survival in Catalonia in the 1980–89 period was worse than in the USA during 1975–79, but the differences disappeared in 1990–2001. Conclusion: Our results suggest that access to better treatments and quality of care contributed to large improvements in survival in Catalonia. On the other hand, we obtained detailed breast cancer survival functions that will be used for modeling the effect of screening and adjuvant treatments in Catalonia

Lesser Scaup Population Dynamics: What Can Be Learned from Available Data?

Populations of Lesser Scaup (Aythya affinis) have declined markedly in North America since the early 1980s. When considering alternatives for achieving population recovery, it would be useful to understand how the rate of population growth is functionally related to the underlying vital rates and which vital rates affect population growth rate the most if changed (which need not be those that influenced historical population declines). To establish a more quantitative basis for learning about life history and population dynamics of Lesser Scaup, we summarized published and unpublished estimates of vital rates recorded between 1934 and 2005, and developed matrix life-cycle models with these data for females breeding in the boreal forest, prairie-parklands, and both regions combined. We then used perturbation analysis to evaluate the effect of changes in a variety of vital-rate statistics on finite population growth rate and abundance. Similar to Greater Scaup (Aythya marila), our modeled population growth rate for Lesser Scaup was most sensitive to unit and proportional change in adult female survival during the breeding and non-breeding seasons, but much less so to changes in fecundity parameters. Interestingly, population growth rate was also highly sensitive to unit and proportional changes in the mean of nesting success, duckling survival, and juvenile survival. Given the small samples of data for key aspects of the Lesser Scaup life cycle, we recommend additional research on vital rates that demonstrate a strong effect on population growth and size (e.g., adult survival probabilities). Our life-cycle models should be tested and regularly updated in the future to simultaneously guide science and management of Lesser Scaup populations in an adaptive context.

Use of fused airborne scanning laser altimetry and digital map data for urban flood modelling

Flood modelling of urban areas is still at an early stage, partly because until recently topographic data of sufficiently high resolution and accuracy have been lacking in urban areas. However, Digital Surface Models (DSMs) generated from airborne scanning laser altimetry (LiDAR) having sub-metre spatial resolution have now become available, and these are able to represent the complexities of urban topography. The paper describes the development of a LiDAR post-processor for urban flood modelling based on the fusion of LiDAR and digital map data. The map data are used in conjunction with LiDAR data to identify different object types in urban areas, though pattern recognition techniques are also employed. Post-processing produces a Digital Terrain Model (DTM) for use as model bathymetry, and also a friction parameter map for use in estimating spatially-distributed friction coefficients. In vegetated areas, friction is estimated from LiDAR-derived vegetation height, and (unlike most vegetation removal software) the method copes with short vegetation less than ~1m high, which may occupy a substantial fraction of even an urban floodplain. The DTM and friction parameter map may also be used to help to generate an unstructured mesh of a vegetated urban floodplain for use by a 2D finite element model. The mesh is decomposed to reflect floodplain features having different frictional properties to their surroundings, including urban features such as buildings and roads as well as taller vegetation features such as trees and hedges. This allows a more accurate estimation of local friction. The method produces a substantial node density due to the small dimensions of many urban features.

Dispersion Experiments in Central London: The 2007 DAPPLE project

In the event of a release of toxic gas in the center of London, the emergency services would need to determine quickly the extent of the area contaminated. The transport of pollutants by turbulent flow within the complex street and building architecture of cities is not straightforward, and we might wonder whether it is at all possible to make a scientifically-reasoned decision. Here we describe recent progress from a major UK project, ‘Dispersion of Air Pollution and its Penetration into the Local Environment’ (DAPPLE, www.dapple.org.uk). In DAPPLE, we focus on the movement of airborne pollutants in cities by developing a greater understanding of atmospheric flow and dispersion within urban street networks. In particular, we carried out full-scale dispersion experiments in central London (UK) during 2003, 2004, 2007, and 2008 to address the extent of the dispersion of tracers following their release at street level. These measurements complemented previous studies because (i) our focus was on dispersion within the first kilometer from the source, when most of the material was expected to remain within the street network rather than being mixed into the boundary layer aloft, (ii) measurements were made under a wide variety of meteorological conditions, and (iii) central London represents a European, rather than North American, city geometry. Interpretation of the results from the full-scale experiments was supported by extensive numerical and wind tunnel modeling, which allowed more detailed analysis under idealized and controlled conditions. In this article, we review the full-scale DAPPLE methodologies and show early results from the analysis of the 2007 field campaign data.

Exploitation of Geostationary Earth Radiation Budget data using simulations from a numerical weather prediction model: Methodology and data validation

We describe a new methodology for comparing satellite radiation budget data with a numerical weather prediction (NWP) model. This is applied to data from the Geostationary Earth Radiation Budget (GERB) instrument on Meteosat-8. The methodology brings together, in near-real time, GERB broadband shortwave and longwave fluxes with simulations based on analyses produced by the Met Office global NWP model. Results for the period May 2003 to February 2005 illustrate the progressive improvements in the data products as various initial problems were resolved. In most areas the comparisons reveal systematic errors in the model's representation of surface properties and clouds, which are discussed elsewhere. However, for clear-sky regions over the oceans the model simulations are believed to be sufficiently accurate to allow the quality of the GERB fluxes themselves to be assessed and any changes in time of the performance of the instrument to be identified. Using model and radiosonde profiles of temperature and humidity as input to a single-column version of the model's radiation code, we conduct sensitivity experiments which provide estimates of the expected model errors over the ocean of about ±5–10 W m−2 in clear-sky outgoing longwave radiation (OLR) and ±0.01 in clear-sky albedo. For the more recent data the differences between the observed and modeled OLR and albedo are well within these error estimates. The close agreement between the observed and modeled values, particularly for the most recent period, illustrates the value of the methodology. It also contributes to the validation of the GERB products and increases confidence in the quality of the data, prior to their release.