Burk's guide of Niagara Falls : eighty illustrations of valued interest to any visitor, guide map on pages 32 and 33, directions as suggested by a resident ... /

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Pay roll voucher #32 from the Engineer Department of the Welland Railway for the Northern Division for the month of September

Pay roll voucher #32 from the Engineer Department of the Welland Railway for the Northern Division for the month of September, Oct. 2, 1857.

Plan of levels of marsh land on the line of the proposed ditch from Lyons Creek Culvert on the Welland Canal to lot no. 32 in the 2nd concession of Wainfleet

Plan of levels of marsh land on the line of the proposed ditch from Lyons Creek Culvert on the Welland Canal to lot no. 32 in the 2nd concession of Wainfleet (1 page, hand drawn), n.d.

Uso del programa Delta para el estudio de los hongos Aphyllophoralesno poroides de México

Tesis (Maestría en Ciencias Forestales) UANL

Evaluación de nuevos opioides agonistas no peptidicos del tipo delta y mu sobre las funciones inmunológicas de macrofagos y linfocitos de humano y rata, y sus efectos antitumorales en contra de líneas mieloides y linfoides

Tesis (Maestría en Ciencias con Especialidad en Inmunología) UANL

La delta endotoxina de Bacillus thuringiensis GM-2

Tesis (Maestría en Ciencias, con especialidad en Microbio logía). U.A.N.L. Facultad de Ciencias Biológicas

Desarrollo de un medio de cultivo a base de subproductos agroindustriales para la producción de delta-endotoxina de B. thuringiensis VAR. israelensis H-14 [por] Ma. Guadalupe Maldonado Blanco

Tesis (Maestría en Ciencias con Especialidad en Microbiología) U.A.N.L. Facultad de Ciencias Biológicas

Étude du rôle de la tyrosine kinase Src dans la régulation de la signalisation des récepteurs opioïdes delta (∆OR)

Les opioïdes sont les analgésiques les plus efficaces mais leur utilisation est limitée par la tolérance, un processus lié en partie à la désensibilisation des récepteurs. Le rôle de la présente étude était de mieux caractériser le processus de désensibilisation des récepteurs et plus particulièrement, d’étudier le rôle de la tyrosine kinase Src sur la régulation de la signalisation des récepteurs delta opioïdes. Nos résultats démontrent que l’inhibition pharmacologique avec PP2 (à faible concentration : 20- 40µM) ou encore l’inhibition moléculaire de la kinase avec de faibles concentrations d’ADN d’un mutant dominant inactif de Src (0,2µg/ml) potentialise l’amplitude et la durée de l’activation de la cascade ERK lorsqu’un agoniste, DPDPE (1µM; 5 min), se lie aux récepteurs. Nous avons également démontré que de fortes concentrations d’inhibiteurs de Src (80 et 100µM de PP2 ou 1µg/ml d’ADN du mutant dominant négatif) bloquent la cascade des MAPK suivant la stimulation de DOR par l’agoniste DPDPE. Ces observations indiquent que Src a un effet biphasique sur l’activité de ERK : l’inhibition complète de Src inhibe l’activité de la cascade MAPK alors qu’une inhibition modérée potentialise cette même cascade. Nous pensons aussi que de fortes concentrations des bloqueurs de Src interfèrent avec l’activation de ERK alors que de faibles concentrations interfèrent avec la désensibilisation des récepteurs. Cette possibilité a été testée à l’aide d’essais d’accumulation d’AMPc qui visaient à évaluer l’effet des bloqueurs de Src (PP2, 20 µM; 1h) sur la désensibilisation induite par un agoniste. L'activation de DOR par DPDPE inhibe la production d’AMPc, préalablement stimulée par du forskolin, de façon dose-dépendante. Le maximum d'inhibition observé est de 61%, mais lors d’un prétraitement au DPDPE (1 µM, 30 min) l’inhibition maximale est réduite à 72% de l’inhibition initiale observée. Cependant, un prétraitement des cellules au PP2 (20µM pendant 1 heure) avant d’effectuer la désensibilisation protège contre cette désensibilisation. L’effet protecteur des bloqueurs de Src n’entraîne pas de changement au niveau de l’internalisation des DOR mais l’altération de leur internalisation via un mutant tronqué du DOR ou via un milieu sucré hypertonique (0.4M de saccharose) réduit cette protection. Ces données suggèrent alors que l’internalisation optimale du récepteur est nécessaire pour que l’effet protecteur prenne place. Nous concluons donc que Src contribue à la désensibilisation de DOR après que l’internalisation du DOR soit survenue.

L’influence du réseau de chimiokines sur les lymphocytes T dans le contexte de l’infection à virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)

Les chimiokines et leurs récepteurs respectifs jouent un rôle important dans l’immunité innée et adaptative. Les récepteurs de chimiokines identifient des cellules T CD4+ avec potentiel de migration dans des tissus spécifiques et à fonctionnalité distincte du point de vue de la spécificité antigénique et de la production de cytokines. L’identité de la population des cellules T CD4+ susceptibles versus résistantes à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) reste mal définie. Le recrutement dans les muqueuses intestinales d’un excès de cellules T effectrices (CD8+) comparé aux cellules cibles (CD4+) représente un bon pronostic de l’infection par le virus de l’immunodéficience simienne (VIS), tandis que la déplétion des cellules Th17 dans les tissus lymphoïdes associés au tractus gastro-intestinal (GALT) est un marqueur de la progression de l’infection à VIH. L’effet régulateur des chimiokines sur l’activation de la réplication virale dans différentes sous-populations cellulaires T CD4+ reste peu étudié. Ce projet de maîtrise est divisé en 3 parties: (1) l’identification des récepteurs de chimiokines CCR4, CXCR3 et CCR6 comme marqueurs de surfaces des sous populations T CD4+ avec susceptibilité distincte à l’infection par le VIH; (2) la caractérisation phénotypique et fonctionnelle des cellules T CD4+ et T CD8+ spécifiques au VIH de sujets à progression lente vers le stade sida (LTNP); et (3) les effets des chimiokines ligands de CCR4, CXCR3 et CCR6 sur l’activation cellulaire et la réplication virale in vitro. Nos résultats démontrent que les cellules T CD4+ CCR4+CCR6+ (profile cytokinique Th17) et CXCR3+CCR6+ (profile cytokinique Th1/Th17) sont hautement permissives à l’infection par le VIH. Nous proposons également de nouveaux corrélats de protection immunitaire contre le VIH chez les sujets LTNP: (i) le potentiel de co-localisation dans les muqueuses intestinales des cellules T CD4+ et CD8+ spécifiques au VIH via l’intégrine β7, (ii) le ratio élevé entre les cellules T effectrices (CD8+) versus les cellules cibles (CD4+) spécifiques au VIH, (iii) le profil cytokinique Th17 et (iv) la capacité des cellules T CD4+ et CD8+ spécifiques au VIH à produire des ligands de CCR5 bloquant l’entrée virale. Finalement, nos résultats sur l’effet co-stimulateur des chimiokines sur les cellules T et leurs effets opposés sur la réplication virale démontrent l’implication du réseau des chimiokines dans la régulation de la pathogenèse de l’infection à VIH.

La sélectivité fonctionnelle des ligands du récepteur delta opiacé

Les récepteurs couplés aux protéines GRCPG sont une des plus grandes familles de récepteur membranaire codifié par le génome humain et certainement la plus grande famille de récepteurs. Localisés au niveau des membranes plasmiques, ils sont responsables d’une grande variété de réponses cellulaires. L’activation de ces derniers par des ligands était traditionnellement associée à un changement de conformation de la protéine, passant d’un état inactif à un état actif. Toutefois, certaines observations entraient en contradiction avec cette théorie et laissaient supposer la présence de plusieurs conformations actives du récepteur. Ces différentes conformations pouvaient être actives pour certaines voies de signalisation ou de régulation et inactives pour d’autres. Ce phénomène, initialement appelé agoniste dirigé ou « biased agonism », est maintenant décrit comme étant la sélectivité fonctionnelle des ligands des RCPG. Cette sélectivité des voies de signalisation et de régulation permettrait en théorie de développer des ligands capables de cibler seulement les voies de signalisation et de régulation responsable des effets thérapeutiques sans activer les voies responsables des effets secondaires ou indésirables. Le récepteur delta opiacé (DOR) est un RCPG impliqué dans la gestion de la douleur chronique. L’action analgésique de ses ligands est toutefois soumise à un effet de tolérance produite lors de leur utilisation à long terme. Cet effet secondaire limite l’utilisation thérapeutique de ces médicaments. Cette thèse s’est donc intéressée à la sélectivité fonctionnelle des ligands du DOR afin d’évaluer la possibilité de réduire les effets de tolérance produits par ces molécules. En premier lieu, nous avons déterminé que le DOR peut être stabilisé dans plusieurs conformations actives dépendantes du ligand qui le lie et ces conformations possèdent différents profils d’activation des voies de signalisation et de régulation. En deuxième lieu, nous avons déterminé que les différents ligands du DOR stabilisent des conformations du complexe récepteur/protéine G qui ne concordent pas avec la théorie des récepteurs à deux états, suggérant plutôt la présence d’une multitude de conformations actives. Finalement, nous avons démontré que ces différentes conformations interagissaient de façon distincte avec les protéines de régulation des RCPG; le ligand favorisant le retour du récepteur à la membrane produisant moins de désensibilisation et moins de tolérance aiguë à l’analgésie que le ligand favorisant la séquestration du récepteur à l’intérieur de la cellule. Les résultats de cette thèse démontrent que la sélectivité fonctionnelle des ligands opiacés pourrait être utilisée dans le développement de nouveau analgésique produisant moins de tolérance.

La durabilité de deux systèmes intégrés d'agriculture et d'aquaculture adoptés dans le delta du Mékong au Vietnam : étude de cas

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Étude du trafic du récepteur delta-opiacé suite à sa stimulation par différents agonistes

Les opiacés figurent parmi les analgésiques les plus puissants pour le traitement des douleurs sévères. Les agonistes du DOR (récepteur delta opiacé) induisent moins d'effets secondaires que ceux du mu, ce qui les rend une cible d'intérêt pour le traitement des douleurs chroniques. Cependant, ils induisent la tolérance à l'analgésie. Des hypothèses récentes proposent que le potentiel des drogues à induire la tolérance soit la conséquence de la stabilisation de différentes conformations du récepteur induites par la liaison avec différents ligands, chacune ayant différentes propriétés de trafic. Dans ce contexte, nous avons déterminé si différents ligands du DOR différaient dans leur capacité à induire la signalisation et le trafic du récepteur. Nos résultats indiquent que DPDPE et SNC-80 sont les drogues les plus efficaces à inhiber la production d’AMPc, suivis par UFP-512, morphine et TIPP. DPDPE et SNC-80 induisent à eux seuls l’internalisation du DOR dans les cellules HEK-293 de façon dépendante de la β-arrestine mais pas de la GRK2 ni PKC. Ces deux drogues induisent également l’internalisation du DOR dans les neurones corticaux et c’est seulement le DPDPE qui permet au DOR de regagner la membrane des cellules HEK-293 et des neurones après récupération. Cette capacité de recyclage était suggérée comme un mécanisme protégeant contre la survenue de la tolérance. Ces observations indiquent que le DOR peut subir différentes régulations en fonction du ligand lui étant associé. Cette propriété de sélectivité fonctionnelle des ligands pourrait être utile pour le développement de nouveaux opiacés ayant une activité analgésique plus durable.

Novel M(II) beta-diketiminate complexes for the polymerization of lactide

Des ligands diketimines porteurs de substituants N-benzyl, N-9-anthrylmethyl et N-mesitylmethyl (nacnacBnH, nacnacAnH, and nacnacMesH) ont été synthétisés par condensation d’une amine et d’acétyl acétone ou son monoacétal d’éthylène glycol. La chlorination de la position 3 a été effectuée à l’aide de N-chlorosuccinimide conduisant à la formation des ligands ClnacnacBnH et ClnacnacAnH. Cette même position 3 a également été substituée par un groupement succinimide par lithiation du nacnacBnH, suivi de la réaction avec le N-chlorosuccinimide (3-succinimido-nacnacBnH). Les ligands N-aryl nacnacippH et nacnacNaphH (ipp = 2-isopropylphenyl, Naph = 1-naphthyl) ont été préparés selon les procédures reportées dans la littérature. La réaction de ces ligands avec Zn(TMSA)2 (TMSA = N(SiMe3)2) conduit à la formation des complexes nacnacAnZn(TMSA) et ClnacnacBnZn(TMSA). La protonation avec l’isopropanol permet l’obtention des complexes nacnacAnZnOiPr et ClnacnacBnZnOiPr. La réaction avec Mg(TMSA)2 permet quant à elle la formation des complexes nacnacAnMg(TMSA), nacnacMesMg(TMSA), ClnacnacBnMg(TMSA) et ClnacnacAnMg(TMSA). La protonation subséquente à l’aide du tert-butanol permet l’obtention du nacnacMesMgOtBu et du ClnacnacBnMgOtBu, alors que l’on observe uniquement une décomposition avec les ligands possédant des substituants N-anthrylmethyl. La réaction de ces diketimines avec Cu(OiPr)2 conduit aux dimères hétéroleptiques [nacnacBnCu(μ-OiPr)]2 et [3-Cl-nacnacBnCu(μ-OiPr)]2 lors de l’usage des ligands stériquement peu encombrés. Lors de l’utilisation de ligands plus encombrés, la stabilisation du complexe hétéroleptique par dimérisation n’est plus possible, conduisant, par un échange de ligand, à la formation des complexes homoleptiques Cu(nacnacipp)2 et Cu(nacnacNaph)2. Les complexes homoleptiques Cu(nacnacBn)2 et Cu(3-succinimido-nacnacBn)2 ont été obtenus à partir des ligands N-benzyl. Les ligands encore plus encombrés tels que nacnacAnH, nacnacMesH ou ceux comportant des substituants N-methylbenzyl ne présentent alors plus de réactivité avec le Cu(OiPr)2. La plupart des complexes ont été caractérisés par Diffraction des Rayons X. Les complexes homoleptiques ainsi que ceux de TMSA sont monomériques, alors que ceux formés à partir d’alkoxides se présentent sous forme de dimères à l’état solide. Tous les complexes d’alkoxides ainsi que les nacnacAnMg(TMSA)/BnOH et ClnacnacAnMg(TMSA)/BnOH présentent une réactivité modérée à haute en matière de polymérisation du rac-lactide (90% de conversion en 30 secondes à 3 heures). Le nacnacAnZnOiPr permet la synthèse d’un polymère hautement hétérotactique (Pr = 0.90) quand le ClnacnacBnMgOtBu/BnOH génère un polymère isotactique à -30°C (Pr = 0.43). Tous les autres catalyseurs produisent des polymères atactiques avec une légère tendance hétérotactique (Pr = 0.48 – 0.55). Les complexes hétéroleptiques [nacnacBnCu(μ-OiPr)]2 et [3-Cl-nacnacBnCu(μ-OiPr)]2 se révèlent être de très bons catalyseurs pour la polymérisation du rac-lactide présentant une conversion complète du monomère à température ambiante, en solution, en 0,5 à 5 minutes. Le [nacnacBnCu(μ-OiPr)]2 est actif en présence ou absence d’isopropanol, agissant comme agent de transfert de chaine à haute activité (k2 = 32 M–1•s–1) dans le dichlorométhane. Dans l’acétonitrile, le THF, le dichloromethane et le toluène, [nacnacBnCu(μ-OiPr)]2 conduit à une étroite polydispersité, possédant respectivement des kobs = 2.4(1), 5.3(5), 3.6-4.4 and 10(1) min–1. Aucune réaction parasite, telle qu’une trans-esterification, une épimerisation ou une décomposition du catalyseur, n’a été observée. Les complexes homoleptiques en présence d’alcool libre semblent présenter un équilibre avec une petite quantité de leurs équivalents hétéroleptiques, permettant une polymérisation complète, en moins de 60 min, à température ambiante. Tous les catalyseurs de cuivre présentent un haut contrôle de la polymérisation avec une polydispersité égale ou inférieure à 1.1. Les polymères obtenus sont essentiellement atactiques, avec une légère tendance à l’hétérotacticité à température ambiante et -17°C. Le [nacnacBnCu(μ-OiPr)]2 polymérise également la -butyrolactone (BL), l’-caprolactone (CL) et la -valerolactone (VL) avec des constantes respectivement égales à kobs = 3.0(1)•10–2, 1.2–2.7•10–2, et 0.11(1) min–1. Les homopolymères présentent une étroite polydispersité d’approximativement 1.1. Les polymérisations par addition séquentielle ont mis en évidence une trans-estérification (non observée dans les homopolymérisations) si BL ou CL sont introduits après un bloc lactide.

L'inhibition de la production d'AMPc est modulée différemment à court et long terme par l'internalisation du récepteur opioïde delta

Les opioïdes sont les analgésiques les plus puissants mais leur utilisation prolongée peut entraîner le développement d’une tolérance analgésique. La tolérance serait en partie associée à l’inhibition prolongée de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) entraînant des changements compensatoires dans la voie de l’adénylate cyclase. Pour cette étude, nous avons eu recours à un biosenseur basée sur la technologie de Bioluminescence Resonnance Energy Transfer (BRET) et qui fournit des mesures de l’AMPc en fonction du temps réel. Durant les 15 premières minutes de stimulation, la réponse de l’AMPc est bi-phasique. Cette progression de la réponse à l’AMPc n’est pas la même pour tous les ligands. Par exemple, la deltorphine II qui induit l’internalisation du récepteur opioïde delta (DOR) affiche une baisse de l’inhibition de l’AMPc. À l’inverse la morphine qui n’induit pas l’internalisation du DOR affiche une réponse stable à l’inhibition de l’AMPc. Ainsi le profil d’internalisation permet de prédire la progression de l’inhibition de l’AMPc à court terme (15 minutes). Nous avons aussi mesuré la réponse à l’AMPc durant 30, 60 et 120 min, étant donné qu’un traitement chronique aux opioïdes induit une tolérance analgésique. Selon les résultats obtenus, le profil d’internalisation du DOR induits par les ligands ne permet pas d’expliquer l’inhibition persistante de l’AMPc.