Selective and Specific Activation of Rab5 during Endocytosis of Receptor Tyrosine Kinases

The Rab family of proteins are low molecular weight GTPases that have the ability to switch between GTP- (active) and GDP- (inactive) bound form, and in that sense act as molecular switches. Through distinct localization on various vesicles and organelles and by cycling through GTP/GDP bound forms, Rabs are able to recruit and activate numerous effector proteins, both spatially and temporally, and hence behave as key regulators of trafficking in both endocytic and biosynhtetic pathways. The Rab5 protein has been shown to regulate transport from plasma membrane to the early endosome as well as activate signaling pathways from the early endosome. This dissertation focused on understanding Rab5 activation via endocytosis of receptor tyrosine kinases (RTKs). First, tyrosine kinase activity of RTKs was linked to endosome fusion by demonstrating that tyrosine kinase inhibitors block endosome fusion and activation of Rab5, and a constitutively active form of Rab5 is able to rescue endosome fusion. However, depending on how much ligand is available at the cell surface, the receptor-ligand complexes can be internalized via a number of distinct pathways. Similarly, Rab5 was activated in a ligand-dependent concentration dependent manner via clathrin- and caveolin-mediated pathways, as well as a pathway independent of both. However, overexpression Rabex-5, a nucleotide exchange factor for Rab5, is able to rescue activation even when all of the pathways of EGF-receptor internalization were blocked. Next, the three naturally occurring splice variants of Rabex-5 selectively activated Rab5. Lastly, Rabex-5 inhibits differentiation of 3T3-L1 and PC12 cells through 1) degradation of signaling endosome via Rab5-dependent fusion with the early endosome, 2) and inhibition of signaling cascade via ubiquitination of Ras through the ZnF domain at the N-terminus of Rabex-5. In conclusion, these data shed light on complexity of the endosomal trafficking system where tyrosine kinase activity of the receptor is able to affect endosome fusion; how different endocytic pathways affect activation of one of the key regulators of early endocytic events; and how selective activation of Rab5 via Rabex-5 can control adipogenesis and neurogenesis.

Aider sans nuire: intervention de groupe destinée aux proches de victimes d'actes criminels

Rapport de stage présenté en vue de l’obtention du grade Maître ès sciences (M.Sc.) en criminologie option stage en intervention clinique.

Ecology of west Iberian kelps: Laminaria ochroleuca and Saccorhiza polyschides living near their distributional limits

Tese de Doutoramento, Ecologia (Ecologia das Populações), Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade do Algarve, 2015

Conservation and management of exploited shark populations based on reproductive value

Several life history traits of sharks result in juveniles being particularly vulnerable to exploitation. However, population level impacts of harvests on juvenile sharks have not been well quantified. This paper examines a range of harvest strategies, including those targeting juveniles. Reproductive value and yield per recruit are used to compare the harvests, which are represented by Leslie matrix models with a harvest matrix. Two species are used as examples: the short-lived Rhizoprionodon taylori and the long-lived Squalus acanthias. Harvests that maintain a stationary population size cause reproductive values to change in opposing ways, but they remove equal fractions of the population's reproductive potential. A new theorem gives population growth as a function of the fraction of reproductive potential removed by a harvest, a relationship useful for comparing harvests on juveniles and adults. Stochastic projections indicate that the risk of depletion is associated with the fraction of reproductive potential removed annually, a measure which encompasses the information in both the selectivity and the rate of fishing mortality. These results indicate the value of focusing conservation efforts on preserving reproductive potential.

¿Se encuentran protegidas las esposas o compañeras menores de 15 años de los miembros de las partes en un conflicto armado no internacional frente a la violencia sexual ejercida por sus propias parejas o por otros miembros del grupo al que pertenecen?

La protección general atribuida en los conflictos armados no internacionales por el artículo 3 común a la población civil, de la que las niñas menores de 15 años forman parte, no depende de su filiación con alguna de las partes en el conflicto, y se extiende, en principio, a todos los actos de violencia, entre los que se encuentran los de naturaleza sexual cometidos por cualquiera de las mismas, incluyendo aquellos cometidos por los miembros de la parte en el conflicto con la que se encuentren afiliadas. Los casos contra Thomas Lubanga y Bosco Ntaganda muestran que, como regla general, las niñas menores de 15 años no desarrollan de manera prolongada actividades de participación directa en las hostilidades, por lo que, a pesar de acompañar permanente al grupo y de ser “esposas” o “compañeras” de sus comandantes, no asumen una función continua de combate y no pueden ser consideradas como miembros del mismo. Además, los actos de naturaleza sexual coercitivamente desarrollados por las niñas menores de 15 años reclutadas por las FPLC en favor de los comandantes y miembros del grupo con las que se encuentran esposadas, no cumple ninguno de los tres requisitos exigidos por el concepto de participación directa en las hostilidades porque: (a) no son idóneos para causar directamente por sí mismos el umbral de daño requerido; (b) no forman parte integral de ninguna operación militar que pudiera generar dicho umbral de daño; y (c) no poseen el nexo beligerante requerido, puesto que no están específicamente diseñados para causar un menoscabo a la parte adversa de las FLPC. Tampoco las demás actividades desarrolladas por las niñas menores de 15 años alistadas o reclutadas por las FLPC, incluyendo trabajo doméstico (donde principalmente desempeñaron tareas culinarias), transporte de comida a bases aéreas y acompañamiento a las esposas de los comandantes, cumplen, según la Sala de Primera Instancia I en el caso Lubanga, con los tres requisitos necesarios para su consideración como participación directa en las hostilidades. De ahí, que las niñas no hayan perdido en ningún momento su protección general. A todo lo anterior hay que añadir que los niños y niñas menores de 15 años, al ser una población particularmente vulnerable, gozan de una especial protección durante los conflictos armados (con independencia de su naturaleza), tal y como se manifiesta en la Convención de los Derechos del Niño de 1989, los Convenios de Ginebra de 1949 y de sus Protocolos adicionales de 1977, el Estatuto de la Corte Penal Internacional de 1998 y las Resoluciones 1882 de 2009, 1960 de 2010 y 2106 de 2013 del Consejo de Seguridad de las Naciones Unidas. Esta protección especial se extiende a los actos de violencia sexual cometidos por los miembros de las fuerzas armadas nacionales o grupos armados organizados que los alistan o reclutan. En consecuencia, la protección general y especial a que son acreedoras las niñas menores de 15 años, no se limita a las agresiones provenientes de las partes adversas en el conflicto, sino que se extiende también a la violencia sexual ejercida contra ellas por los miembros del propio grupo que las alistó o reclutó, incluso en el caso de que ésta sea ejercida por los comandantes que las tomaron como esposas o compañeras. Las niñas menores de 15 años alistadas o reclutadas entre 2002 y 2003 por las FPLC de Thomas Lubanga y Bosco Ntaganda eran sin duda acreedoras de dicha protección.