Prodrugs of antiviral phosphonates

Phosphonoformate and phosphonoacetate are effective antiviral agents, however they are charged at physiological pH and as such penetration into cells and diffusion across the blood-brain bamer is limited. In an attempt to increase the lipophilicity and improve the transport properties of these molecules, prodrugs were synthesised and their stabilities and reconversion to the parent compound subsequently investigated by the techniques of 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy and high performance liquid Chromatography. A series of 4-substituted dibenzyl (methoxycarbonyl)phosphonates were prepared and found to be hydrolytically unstable giving predominantly the diesters, benzyl (methoxycarbonyl)phosphonates. This instability arose from the electron-withdrawing effect of the carbonyl group promoting nucleophilic attack at phosphorus. It was possible to influence the mechanism and, to some extent, the rate of hydrolysis of the phosphonoformate triesters to the diesters by varying the electronic nature of the substituent in the 4-position of the aromatic ring. Strongly electron-withdrawing groups increased the sensitivity of phosphorus to nucleophilic attack, thus promoting P-O .bond cleavage and rapid hydrolysis. Conversely, weakly electron-withdrawing substituents encouraged C-O bond fission, presumably through resonance stabilisation of the benzyl carbonium ion. The loss of the protecting group on phosphorus was in competition with nucleophilic attack at the carbonyl group, resulting in P-C bond cleavage with dibenzyl phosphite formation. The high instability and P-C bond fission make triesters unsuitable prodrug forms of phosphonoformate. A range of chemically stable triesters of phosphonoacetate were synthesised and their bioactivation investigated. Di(benzoyloxymethyl) (methoxycarbonylmethyl)phosphonates degraded to the relevant benzoyloxymethyl (methoxycarbonylmethyl)phosphonate in the presence of esterase. The enzymatic activation was restricted to the removal of only one protecting group from phosphorus, most likely due to the close proximity of the benzoyloxy ester function to the anionic charge on the diester. However, in similar systems di(4-alkanoyloxybenzyl) (methoxycarbonylmethyl)phosphonates degraded in the presence of esterase with the loss of both protecting groups on phosphorus to give the monoester, (methoxycarbonylmethyl)phosphonate, via the intermediary of the unstable 4-hydroxy benzyl esters. The methoxycarbonyl function remained intact. The rate of enzymatic hydrolysis and subsequent removal of the protecting groups on phosphorus was dependent on the nature of the alkanoyl group and was most rapid for the 4-nbutanoyloxybenzyl and 4-iso-butanoyloxybenzyl esters of phosphonoacetate. This provides a strategy for the design of a prodrug with sufficient stability in plasma to reach the central nervous system in high concentration, wherein rapid metabolism to the active drug by brain-associated enzymes occurs.

Allez donc sortir des sentiers battus! La production de l'effet de sens extraordinaire par aller et venir

Cet article s'attache à l'analyse approfondie de la périphrase auxiliaire aller / venir + V. infinitif dans un emploi peu documenté que la tradition nomme allure extraordinaire. Il prend appui sur un corpus de 500 occurrences relevé dans divers genres du discours (journalistique, littéraire, conversationnel, électronique). On propose dans un premier temps une description générale du fonctionnement de l’extraordinaire; on explicite ensuite précisément cet effet de sens, avant d'expliquer le mécanisme de sa production.

Effet du CP-3(iv), un ligand du récepteur CD36, sur le stress oxydatif suite à une ischémie cardiaque transitoire chez la souris

Le récepteur éboueur CD36 facilite l’internalisation des acides gras libres non estérifiés (AGNE) au niveau des tissus cardiaque et périphériques. Lors d’une ischémie-reperfusion du myocarde (MI/R), les dommages produits sont en partie liés à l’internalisation des AGNE et à la production d’espèces réactives de l’oxygène, contrairement à ce qui est observé chez des souris déficientes en CD36 (CD36-/-). Nous avons émis l’hypothèse selon laquelle le CP-3(iv), un ligand synthétique du récepteur CD36, exercerait un effet cardioprotecteur en réduisant la taille de la zone myocardique infarcie lors d’une ischémie transitoire du myocarde. Nos objectifs étaient 1) de déterminer l’effet cardioprotecteur du CP-3(iv) et 2) de définir son mécanisme. Pour cela, des études in vivo et ex vivo ont été faites. Des souris de type sauvage ont été traitées avec le CP-3(iv) (289 nmol/kg) par voie sous-cutanée pendant 14 jours avant d’être soumises à 30 minutes d’ischémie suivant la ligature de l’artère coronaire gauche descendante et de sa reperfusion pendant une période de 6 ou 48 heures. De plus, des coeurs isolés de souris ont été perfusés 30 minutes, suivi de 40 minutes à faible débit (10%) et de 30 minutes de reperfusion pendant laquelle le coeur est perfusé avec le CP-3(iv) à une concentration de 10-6 M. Nos travaux ont montré que l’effet cardioprotecteur d’un traitement préventif par le CP-3(iv) permet de diminuer la taille de l’infarctus et préserve l’hémodynamie cardiaque de façon dépendante du CD36 puisque cet effet est non visible chez les souris CD36-/-. De plus, le CP-3(iv) exerce non seulement un effet systémique, mais aussi un effet cardioprotecteur direct sur le coeur isolé.

Effet d'agents nocifs sur la production de radicaux libres par les spermatozoïdes humains et sur leur viabilité

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude fonctionnelle de lymphocytes T extrathymiques produits sous l'effet de l'oncostatin M

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effet de la signalisation de ErbB2 et ErbB3 sur l'activité transcriptionnelle des récepteurs des estrogènes et sur la prolifération cellulaire

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effet d'un extrait plaquettaire sur l'expansion ex vivo de progéniteurs hématopoïétiques

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effet de l'ET-1 sur le système MMP/TIMP dans les chondrocytes arthrosiques

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effet de la taille des aliments sur la durée de l'alimentation et les rapports sociaux chez le macaque crabier (Macaca fascicularis)

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effet de la configuration de l'espace sur les rapports sociaux dans un groupe captif de macaques crabiers

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effet du fer et du manganèse sur la croissance bactérienne et l'expression de protéines de surface chez streptococcus suis sérotype 2

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Impact du métabolisme périphérique du mivacurium sur la modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'effet myorelaxant chez la patient jeune et âgé

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'effet d'une variation du niveau d'activité physique sur les propriétés électrophysiologiques des motoneurones du nerf tibial chez le rat

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effet du port du corset de Boston sur l'équilibre des jeunes filles ayant une scoliose idiopathique de l'adolescence

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.