Conséquences fonctionnelles de mutations affectant le récepteur de la vasopressine de type 2 et implications thérapeutiques

Le récepteur de la vasopressine de type 2 (V2R) joue un rôle crucial dans l’homéostasie hydrique. Exprimé principalement au niveau du rein, son activation par l’hormone antidiurétique arginine-vasopressine (AVP) favorise la réabsorption d’eau, participant ainsi à diminuer la diurèse. Plus de 200 mutations dans le gène du V2R ont été associées au diabète néphrogénique insipide congénital (DINc), une maladie causée par une perte de fonction du récepteur. À l’opposé, trois mutations découvertes récemment induisent un gain de fonction du V2R, et sont la cause du syndrome néphrogénique de l’anti-diurèse inappropriée (NSIAD). Les travaux de cette thèse visent à mieux comprendre les bases moléculaires responsables de la perte ou du gain de fonction des récepteurs mutants associés à ces deux maladies. Dans plus de 50% des cas, les mutations faux-sens affectent négativement l’adoption d’une conformation native par le V2R, provoquant la reconnaissance et la rétention intracellulaire des mutants par le système de contrôle de qualité du réticulum endoplasmique. Nos résultats ont démontré que l’interaction entre les récepteurs mutants et le chaperon moléculaire calnexine est dépendante de N-glycosylation et que sa durée varie en fonction de la mutation. De plus, l’importance de cette modification co-traductionnelle et des interactions lectines-sucres dans le processus de maturation d’un mutant donné s’est avérée une caractéristique intrinsèque, puisque l’absence de N-glycosylation n’a pas affecté le mutant Y128S (phénotype léger) tandis que la maturation du mutant W164S (phénotype sévère) a été totalement abolie. Nos résultats suggèrent aussi que l’action des chaperons pharmacologiques (CP), molécules favorisant la maturation des mutants du V2R, peut survenir à différentes étapes au cours du processus de maturation, selon le mutant réchappé. Ces différences entre muta nts suggèrent des processus biosynthétiques ‘personnalisés’ dictés par la nature de la mutation impliquée et pourraient expliquer la différence de sévérité des manifestations cliniques chez les patients porteurs de ces mutations. Bien qu’une récupération de fonction ait été obtenue pour les mutants Y128S et W164S par un traitement au CP, il n’en est pas de même pour toutes les mutations occasionnant un défaut conformationnel. C’est ce que nous avons démontré pour le mutant V88M, affligé de deux défauts, soit une faible efficacité de maturation combinée à une basse affinité pour l’AVP. Dans ce cas, et malgré une augmentation du nombre de récepteurs mutants la surface cellulaire, la diminution de l’affinité apparente du récepteur mutant pour l’AVP a été exacerbée par la présence résiduelle de CP à son site de liaison, rendant impossible l’activation du récepteur aux concentrations physiologiques d’AVP. Les mutants R137C et R137L ont une activité constitutive élevée et mènent au NSIAD tandis que la substitution de cette même arginine par une histidine (R137H) mène au DINc. Ces trois mutants se sont avéré partager plusieurs caractéristiques, dont une efficacité de maturation réduite et une désensibilisation spontanée élevée. La seule différence iden tifiée entre ces mutants est leur niveau d’activité constitutive. Le CP utilisé dans nos études possède aussi la propriété d’agoniste inverse, mais n’a pourtant pas diminué l’activité constitutive des mutants R137C/L, suggérant une conformation active ‘figée’. Seul l’effet chaperon a été observé, entraînant la hausse de récepteurs à la surface cellulaire, qui se traduit par une augmentation de la production de second messager. Nous avons par contre suggéré l’utilisation d’AVP puisqu’il favorise l’endocytose des récepteurs R137/L sans promouvoir leur activation, diminuant ainsi le nombre de récepteurs actifs à la surface cellulaire. Nous avons identifié la première mutation occasionnant un gain de fonction du V2R qui n’implique pas l’arginine 137. Le mutant F229V a une activité constitutive élevée et, contrairement aux R137C et R137L, il n’est pas sujet à une désensibilisation spontanée accrue. L’observation que des agonistes inverses sont aptes à inhiber l’activité constitutive de ce nouveau mutant est une découverte importante puisque l’insuccès obtenu avec les mutations précédentes suggérait que ces molécules n’étaient pas utiles pour le traitement du NSIAD. Considérés globalement, ces travaux illustrent le caractère particulier des formes mutantes du V2R et l’importance de bien cerner les conséquences fonctionnelles des mutations afin d’apporter aux patients atteints de DINc ou NSIAD une thérapie personnalisée, et de développer de nouveaux agents thérapeutiques adaptés aux besoins.

Régulation dynamique de l’activité du récepteur des estrogènes beta (ERβ) par la phosphorylation,l’ubiquitination et la sumoylation

Les estrogènes jouent un rôle primordial dans le développement et le fonctionnement des tissus reproducteurs par leurs interactions avec les récepteurs des estrogènes ERα et ERβ. Ces récepteurs nucléaires agissent comme facteurs de transcription et contrôlent l’expression des gènes de façon hormono-dépendante et indépendante grâce à leurs deux domaines d’activation (AF-1 et AF-2). Une dérégulation de leur activité transcriptionnelle est souvent à l’origine de pathologies telles que le cancer du sein, de l’endomètre et des ovaires. Alors que ERα est utilisé comme facteur pronostic pour l’utilisation d’agents thérapeutiques, l’importance de la valeur clinique de ERβ est encore controversée. Toutefois, des évidences récentes lui associent un pouvoir anti-tumorigénique en démontrant que sa présence favorise l’inhibition de la progression de ces cancers ainsi que l’efficacité des traitements. En combinaisons avec d’autres études, ces observations démontrent que bien que les deux isoformes partagent une certaine similitude d’action, les ERs sont en mesure d’exercer des fonctions distinctes. Ces différences sont fortement attribuables au faible degré d’homologie observé entre certains domaines structuraux des ERs, comme le domaine AF-1, ce qui fait en sorte que les différents sites de modifications post-traductionnelles (MPTs) présents sur les ERs sont très peu conservés entre les isoformes. Or, l’activité transcriptionnelle ligand-dépendante et indépendante des ERs est hautement régulée par les MPTs. Elles sont impliquées à tous les niveaux de l’activation des ERs incluant la liaison et la sensibilité au ligand, la localisation cellulaire, la dimérisation, l’interaction avec l’ADN, le recrutement de corégulateurs transcriptionnels, la stabilité et l’arrêt de la transcription. Ainsi, de par leur dissimilitude, les ERs seront différemment régulés par la signalisation cellulaire. Comme un débalancement de plusieurs voies de signalisation ont été associées à la progression de tumeurs ER-positives ainsi qu’au développement d’une résistance, une meilleure compréhension de l’impact des MPTs sur la régulation spécifique des ERs s’avère essentielle en vue de proposer et/ou développer des traitements adéquats pour les cancers gynécologiques. Les résultats présentés dans cette thèse ont pour objectif de mieux comprendre les rôles des MPTs sur l’activité transcriptionnelle de ERβ qui sont, contrairement à ERα, très peu connus. Nous démontrons une régulation dynamique de ERβ par la phosphorylation, l’ubiquitination et la sumoylation. De plus, toutes les MPTs nouvellement découvertes par mes recherches se situent dans l’AF-1 de ERβ et permettent de mieux comprendre le rôle capital joué par ce domaine dans la régulation de l’activité ligand-dépendante et indépendante du récepteur. Dans la première étude, nous observons qu’en réponse aux MAPK, l’AF-1 de ERβ est phosphorylé au niveau de sérines spécifiques et qu’elles jouent un rôle important dans la régulation de l’activité ligand-indépendante de ERβ par la voie ubiquitine-protéasome. En effet, la phosphorylation de ces sérines régule le cycle d’activation-dégradation de ERβ en modulant son ubiquitination, sa mobilité nucléaire et sa stabilité en favorisant le recrutement de l’ubiquitine ligase E6-AP. De plus, ce mécanisme d’action semble être derrière la régulation différentielle de l’activité de ERα et ERβ observée lors de l’inhibition du protéasome. Dans le second papier, nous démontrons que l’activité et la stabilité de ERβ en présence d’estrogène sont étroitement régulées par la sumoylation phosphorylation-dépendante de l’AF-1, processus hautement favorisé par l’action de la kinase GSK-3. La sumoylation de ERβ par SUMO-1 prévient la dégradation du récepteur en entrant en compétition avec l’ubiquitination au niveau du même site accepteur. De plus, contrairement à ERα, SUMO-1 réprime l’activité de ERβ en altérant son interaction avec l’ADN et l’expression de ses gènes cibles dans les cellules de cancers du sein. Également, ces recherches ont permis d’identifier un motif de sumoylation dépendant de la phosphorylation (pSuM) jusqu’à lors inconnu de la communauté scientifique, offrant ainsi un outil supplémentaire à la prédiction de nouveau substrat de la sumoylation. En plus de permettre une meilleure compréhension du rôle des signaux intracellulaires dans la régulation de l’activité transcriptionnelle de ERβ, nos résultats soulignent l’importance des MPTs dans l’induction des différences fonctionnelles observées entre ERα et ERβ et apportent des pistes supplémentaires à la compréhension de leurs rôles physiopathologiques respectifs.

Plasticity of neuroanatomical relationships between cholinergic and dopaminergic axon varicosities and pyramidal cells in the rat medial prefrontal cortex

Les systèmes cholinergique et dopaminergique jouent un rôle prépondérant dans les fonctions cognitives. Ce rôle est exercé principalement grâce à leur action modulatrice de l’activité des neurones pyramidaux du cortex préfrontal. L’interaction pharmacologique entre ces systèmes est bien documentée mais les études de leurs interactions neuroanatomiques sont rares, étant donné qu’ils sont impliqués dans une transmission diffuse plutôt que synaptique. Ce travail de thèse visait à développer une expertise pour analyser ce type de transmission diffuse en microscopie confocale. Nous avons étudié les relations de microproximité entre ces différents systèmes dans le cortex préfrontal médian (mPFC) de rats et souris. En particulier, la densité des varicosités axonales en passant a été quantifiée dans les segments des fibres cholinergiques et dopaminergiques à une distance mutuelle de moins de 3 µm ou à moins de 3 µm des somas de cellules pyramidales. Cette microproximité était considérée comme une zone d’interaction probable entre les éléments neuronaux. La quantification était effectuée après triple-marquage par immunofluorescence et acquisition des images de 1 µm par microscopie confocale. Afin d’étudier la plasticité de ces relations de microproximité, cette analyse a été effectuée dans des conditions témoins, après une activation du mPFC et dans un modèle de schizophrénie par déplétion des neurones cholinergiques du noyau accumbens. Les résultats démontrent que 1. Les fibres cholinergiques interagissent avec des fibres dopaminergiques et ce sur les mêmes neurones pyramidaux de la couche V du mPFC. Ce résultat suggère différents apports des systèmes cholinergique et dopaminergique dans l’intégration effectuée par une même cellule pyramidale. 2. La densité des varicosités en passant cholinergiques et dopaminergiques sur des segments de fibre en microproximité réciproque est plus élevée comparé aux segments plus distants les uns des autres. Ce résultat suggère un enrichissement du nombre de varicosités axonales dans les zones d’interaction. 3. La densité des varicosités en passant sur des segments de fibre cholinergique en microproximité de cellules pyramidales, immunoúactives pour c-Fos après une stimulation visuelle et une stimulation électrique des noyaux cholinergiques projetant au mPFC est plus élevée que la densité des varicosités de segments en microproximité de cellules pyramidales non-activées. Ce résultat suggère un enrichissement des varicosités axonales dépendant de l’activité neuronale locale au niveau de la zone d'interaction avec d'autres éléments neuronaux. 4. La densité des varicosités en passant des fibres dopaminergiques a été significativement diminuée dans le mPFC de rats ayant subi une déplétion cholinergique dans le noyau accumbens, comparée aux témoins. Ces résultats supportent des interrelations entre la plasticité structurelle des varicosités dopaminergiques et le fonctionnement cortical. L’ensemble des donneès démontre une plasticité de la densité locale des varicosités axonales en fonction de l’activité neuronale locale. Cet enrichissement activité-dépendant contribue vraisemblablement au maintien d’une interaction neurochimique entre deux éléments neuronaux.

Une perspective wébérienne sur l'influence du droit dans le contexte du divorce selon les pratiques des avocats et des médiateurs

Dans cette thèse de sociologie du droit, nous étudions l'influence du droit de l'État sur les sujets de droit. Notre hypothèse générale est que les intermédiaires du droit de l'État contribuent de façon importante à façonner le« rapport au droit» des sujets de droit. C'est-à-dire qu'ils auraient une incidence sur la construction de la relation d'influence du droit sur ces acteurs sociaux et, par là, un effet marqué sur la « légitimité empirique » du droit. Par leurs pratiques professionnelles les intermédiaires du droit auraient une incidence notable, quoique non exclusive, sur les formes concrètes de «rapports au droit» des sujets de droit. Dans l'étude de ce phénomène, nous comparons empiriquement les liens existant entre différents « rapports au droit » des sujets de droit et un droit caractérisé par une rationalité juridique fort différente selon qu'il aurait été porté par un avocat ou un médiateur. Ces deux groupes de professionnels sont les intermédiaires du droit qui font 1’objet de notre observation, laquelle n'est ni générale, ni globale, mais spécifique au divorce, géographiquement localisée à Montréal et historiquement située au début des années 1990. L'intérêt de cette période pour une étude de l'influence du droit sur les sujets de droit est qu'elle constitue un moment unique de l'histoire à Montréal. À cette époque, les différences entre les pratiques professionnelles des avocats et des médiateurs auraient été les plus extrêmes, ce qui favorise un travail de comparaison d'autant plus éclairant. En effet, au début des années 1990, après une dizaine d'années d'expérience, le Service de médiation à la famille de Montréal avait réussi à assurer une solide pratique professionnelle. Par ailleurs, la pratique professionnelle des avocats dans le domaine du divorce était déjà fort « modernisée », mais elle demeurait encore très peu influencée par la médiation familiale. Puisque le « rapport au droit » des personnes qui ont consulté ces intermédiaires du droit en vue de leur divorce est au cœur de 1 'étude, c'est auprès d'eux que nous avons réalisé des entretiens, et c'est l'analyse de ces entretiens qui permet de comprendre leur « rapport au droit». La sociologie de Max Weber est la perspective scientifique dans laquelle nous avons inscrit notre recherche. Une telle ambition exigeait que nous ne restions pas confinée aux seuls concepts les plus populaires. Par conséquent, une partie importante de cette thèse est consacrée à une présentation substantielle de la sociologie wébérienne. Sur cette base, nous avons construit notre stratégie d'enquête et nos instruments d'analyse idéal typiques. Non seulement il n'y a pas, chez Weber, de théorie systémique générale composée de lois explicatives des relations sociales, mais il n'y a pas non plus de modèle de cadre d'analyse particulier préfabriqué qui serait constitué comme un «prêt-à-porter» applicable en vue de réaliser des recherches empiriques, que ce soit dans le domaine du droit ou dans n'importe quel autre domaine d'activité humaine. En revanche, la sociologie wébérienne fournit plusieurs séries de repères conceptuels. Ils permettent d'organiser la recherche empirique sans jamais limiter les objets d'enquêtes possibles, ni l'imagination du chercheur, en autant que celui-ci a pour but de comprendre l'action sociale en l'interprétant et, par-là, de l'expliquer causalement dans son déroulement et ses effets. C'est là le projet de connaissance que Weber désigne par « sociologie ». Il vise ce projet de connaissance, non pas de manière générale et globale, mais toujours de manière particulière selon les domaines d'activité, les lieux, les époques, les sphères de valeurs, etc. Dans cette thèse, nous proposons un cadre d'analyse qui peut servir à poser et à approfondir toutes sortes de questions sur le droit et son influence, sans jamais qu'il soit considéré comme un système de lois à la manière du droit positif. Ce cadre d'analyse vise à appréhender le droit comme une sorte de relation sociale que l'on peut comprendre sociologiquement en considérant, notamment, les représentations juridiques des différentes catégories d'acteurs sociaux. C'est là la première, non pas la seule, condition à rencontrer en vue de respecter les exigences de la connaissance empirique du droit parce que le « droit empirique » ne se trouve pas dans la règle de droit positif. Il se trouve là où il est « porté » par des êtres humains et, en particulier, par des groupes d'humains qui détiennent une importante dose d'influence sociale. Nous souhaitons que cette étude, grâce à 1 'immense apport de la sociologie de Max Weber, contribue à la compréhension sociologique d'un aspect du « droit empirique» de l’État contemporain.

Perception d’effort et de mise en charge et asymétrie motrice lors du passage assis à debout chez le sujet hémiparétique

L’asymétrie de mise en charge (MEC) lors du passage assis à debout (PAD) chez les personnes hémiparétiques est une observation clinique connue mais peu expliquée. Ce projet visait donc le développement de connaissances sur les facteurs explicatifs de l’asymétrie de MEC chez cette clientèle en s’intéressant plus spécifiquement au lien entre la distribution des efforts aux genoux lors du PAD et l’asymétrie de MEC observée ainsi qu’à la perception de ces deux éléments lors de cette tâche. Ainsi, les objectifs généraux étaient de : 1) déterminer si l’exécution spontanée asymétrique du PAD des sujets hémiparétiques est expliquée par une distribution des efforts symétriques aux genoux en quantifiant ces efforts par le Taux d’utilisation musculaire électromyographique (TUMEMG) et, 2) déterminer si les individus hémiparétiques sont conscients des stratégies motrices qu’ils utilisent en évaluant leurs perceptions de MEC et d’efforts aux genoux durant le PAD. La première étude a évalué la capacité des personnes hémiparétiques à percevoir leur distribution de MEC aux membres inférieurs lors du PAD. Par rapport aux participants sains, leur distribution de MEC fut davantage asymétrique et leurs erreurs de perception plus élevées. La deuxième étude a quantifié la distribution des efforts aux genoux chez les sujets sains et hémiparétiques lors du PAD spontané. Les deux groupes ont montré une association entre leur distribution de MEC et leur distribution d’effort. Toutefois, la relation était plus faible chez les patients. Le classement des participants hémiparétiques en sous-groupes selon leur degré d’asymétrie de force maximale des extenseurs des genoux (faible, modéré, sévère) a révélé une similarité des efforts aux genoux parétique et non parétique chez le groupe ayant une atteinte sévère. La troisième étude a déterminé si la perception de la distribution des efforts aux genoux des sujets hémiparétiques était reliée à leur distribution réelle d’effort mesurée lors de PAD exécutés dans différentes positions de pieds. En plus d’être incapables de percevoir les changements de distribution d’effort induits par les différentes positions de pieds, leurs erreurs de perception d’effort furent plus élevées que celles de MEC. Par le biais du test fonctionnel assis-debout de cinq répétitions, la dernière étude a déterminé l’influence du nombre de répétitions du PAD sur les distributions de MEC et d’efforts aux genoux chez les sujets sains et hémiparétiques. Contrairement aux contrôles, les distributions des sujets hémiparétiques furent plus asymétriques à la première répétition du test fonctionnel que lors de l’exécution spontanée unique du PAD. En somme, les résultats de cette thèse ont démontré que la distribution des efforts aux genoux doit être considérée parmi les facteurs explicatifs de l’asymétrie de MEC des individus hémiparétiques lors du PAD et qu’il y a un besoin de mieux documenter la perception des personnes hémiparétiques lorsqu’elles exécutent des tâches fonctionnelles.

La structure du sommeil et l’activité cardiaque nocturne chez les adolescents ayant un trouble anxieux

L’objectif de la présente thèse était de caractériser le sommeil d’un groupe clinique d’enfants et d’adolescents ayant un trouble d’anxiété comme diagnostic primaire et le comparer à un groupe témoin. Dans un premier temps, nous avons vérifié si le profil de la fréquence cardiaque nocturne des enfants et des adolescents pouvait être regroupé selon le diagnostic. Pour ce faire, la fréquence cardiaque nocturne de 67 adolescents anxieux et 19 sujets non anxieux a été enregistrée à l’aide d’un équipement ambulatoire. Les résultats de cette étude montrent que le profil de la fréquence cardiaque nocturne chez les enfants anxieux varie selon le diagnostic. Alors que les adolescents non anxieux montrent un profil de la fréquence cardiaque nocturne plat, on retrouve les associations suivantes chez les adolescents ayant un trouble anxieux : a) un profil croissant de la fréquence cardiaque chez les adolescents ayant un trouble d’anxiété de séparation; b) un profil décroissant de la fréquence cardiaque chez les adolescents ayant un trouble d’anxiété généralisé; c) un profil en forme de U chez les adolescents ayant un trouble d’anxiété sociale. De plus, une association significative a été observée entre le diagnostic et la présence de fatigue matinale. L’association d’un profil de la fréquence cardiaque nocturne avec un diagnostic d’anxiété suggère la présence d’une dysrégulation de la modulation chronobiologique du système nerveux autonome. Étant donné que le profil de la fréquence cardiaque nocturne s’exprime différemment selon le diagnostic, qu’en est-il de l’architecture du sommeil? Dans un deuxième temps, nous avons enregistré le sommeil en laboratoire d’un groupe clinique de 19 jeunes ayant un trouble d’anxiété comme diagnostic primaire, avec comorbidités et médication et comparé à 19 jeunes non anxieux. Les résultats de cette étude ont montré que les participants du groupe anxieux ont une latence au sommeil plus longue, une latence au sommeil paradoxal plus longue et une durée d’éveil plus longue lorsque comparé au groupe témoin. L’évaluation subjective de la qualité du sommeil chez le groupe d’adolescents anxieux montre que leur auto-évaluation reflète les valeurs enregistrées en laboratoire. Nous avons également observé chez le groupe anxieux une fréquence cardiaque moyenne plus élevée et un index plus élevé d’apnée-hypopnée, bien que non pathologique. Nous avons également observé une association positive entre l’anxiété de trait et l’indice d’apnée-hypopnée et la latence au sommeil, ainsi qu’une association positive entre l’anxiété manifeste et la latence au sommeil paradoxal. Ces résultats suggèrent que le sommeil chez cette population est altéré, que des signes d’hypervigilance physiologique sont présents et qu'une association existe entre ces deux paramètres. Finalement, dans la troisième étude de cette thèse, nous avons analysé l’activité cardiaque pendant le sommeil en utilisant les paramètres temporels et fréquentiels de la variabilité cardiaque chez un groupe clinique de dix-sept enfants et adolescents ayant un trouble d’anxiété comme diagnostic primaire avec comorbidité et médication, et comparé à un groupe non anxieux. Les résultats ont montré que les participants du groupe anxieux, lorsque comparés au groupe non anxieux, présentent des intervalles interbattements plus courts, un indice temporel de la variabilité cardiaque représentant la branche parasympathique moindre, une activité des hautes fréquences normalisées moindre et un ratio basse fréquence sur haute fréquence augmenté. Plusieurs corrélations ont été observées entre les mesures cliniques de l’anxiété et les mesures de la variabilité cardiaque. Ces résultats viennent ajouter à la littérature actuelle un volet descriptif clinique à ce jour non documenté, soit l’impact de l’anxiété pathologique chez un groupe clinique d’enfants et d’adolescents sur le processus normal du sommeil et sur la régulation de la fréquence cardiaque. En résumé, les résultats de ces trois études ont permis de documenter chez un groupe clinique d’enfants et d’adolescents ayant de l’anxiété pathologique, la présence d’une altération circadienne du profil de la fréquence cardiaque, d’une architecture altérée du sommeil ainsi qu’une dysrégulation du système nerveux contrôlant l’activité cardiaque.

The BTB/POZ Transcription Factor Miz-1 Is Required To Regulate The Commitment, Survival And Differentiation Of Early B And T Cell Lineages

Les lymphocytes B et T sont issus de cellules progénitrices lymphoïdes de la moelle osseuse qui se différencient grâce à l’action de facteurs de transcription, cytokines et voies de signalisation, dont l’interleukine-7 (IL-7)/IL-7 récepteur (IL-7R). Le facteur de transcription c-Myc est exprimé par les cellules lymphoïdes et contrôle leur croissance et leur différenciation. Cette régulation transcriptionnelle peut être coordonnée par le complexe c-Myc/Myc-Interacting Zinc finger protein-1 (Miz-1). Le but de ce projet était de comprendre les mécanismes qui impliquent Miz-1 et le complexe c-Myc/Miz-1 dans le développement des lymphocytes B et T. Pour réaliser ce projet, des souris déficientes pour le domaine de transactivation de Miz-1 (Miz-1POZ) et des souris à allèles mutantes pour c-MycV394D, mutation qui empêche l’interaction avec Miz-1, ont été générées. La caractérisation des souris Miz 1POZ a démontré que l’inactivation de Miz-1 perturbe le développement des lymphocytes B et T aux stades précoces de leur différenciation qui dépend de l’IL-7. L’analyse de la cascade de signalisation IL-7/IL-7R a montré que ces cellules surexpriment la protéine inhibitrice SOCS1 qui empêche la phosphorylation de STAT5 et perturbe la régulation à la hausse de la protéine de survie Bcl-2. De plus, Miz-1 se lie directement au promoteur de SOCS1 et contrôle son activité. En plus de contrôler l’axe IL-7/IL-7R/STAT5/Bcl-2 spécifiquement aux stades précoces du développement afin d’assurer la survie des progéniteurs B et T, Miz-1 régule l’axe EBF/Pax-5/Rag-1/2 dans les cellules B afin de coordonner les signaux nécessaires pour la différenciation des cellules immatures. La caractérisation des souris c-MycV394D a montré, quant à elle, que les fonctions de Miz-1 dans les cellules B et T semblent indépendantes de c-Myc. Les cellules T des souris Miz-1POZ ont un défaut de différenciation additionnel au niveau de la -sélection, étape où les signaux initiés par le TCR remplacent ceux induits par IL-7 pour assurer la prolifération et la différenciation des thymocytes en stades plus matures. À cette étape du développement, une forme fonctionnelle de Miz-1 semble être requise pour contrôler le niveau d’activation de la voie p53, induite lors du processus de réarrangement V(D)J du TCR. L’expression de gènes pro-apoptotiques PUMA, NOXA, Bax et du régulateur de cycle cellulaire p21CIP1 est régulée à la hausse dans les cellules des souris Miz-1POZ. Ceci provoque un débalancement pro-apoptotique qui empêche la progression du cycle cellulaire des cellules TCR-positives. La survie des cellules peut être rétablie à ce stade de différenciation en assurant une coordination adéquate entre les signaux initiés par l’introduction d’un TCR transgénique et d’un transgène codant pour la protéine Bcl-2. En conclusion, ces études ont montré que Miz-1 intervient à deux niveaux du développement lymphoïde: l’un précoce en contrôlant la signalisation induite par l’IL-7 dans les cellules B et T, en plus de l’axe EBF/Pax-5/Rag-1/2 dans les cellules B; et l’autre tardif, en coordonnant les signaux de survie issus par le TCR et p53 dans les cellules T. Étant donné que les thymocytes et lymphocytes B immatures sont sujets à plusieurs rondes de prolifération, ces études serviront à mieux comprendre l’implication des régulateurs du cycle cellulaire comme c-Myc et Miz-1 dans la génération des signaux nécessaires à la différenciation non aberrante et à la survie des ces cellules. Enfin, les modèles expérimentaux, souris déficientes ou à allèles mutantes, utilisés pour ce travail permettront de mieux définir les bases moléculaires de la transformation maligne des lymphocytes B et T et de révéler les mécanismes conduisant au lymphome.

Étude cas témoin de la nutrition, du style de vie et du cancer du sein chez les femmes Canadiennes Françaises porteuses d’une mutation fondatrice sur un des gènes BRCA 1 ou BRCA 2

Le cancer du sein est une maladie multifactorielle, plusieurs facteurs socio-économiques, alimentaires ainsi que le style de vie ayant été incriminés dans son développement. Une mutation germinale sur un des gènes BRCA1 ou BRCA2 serait responsable d’une augmentation du risque de développer un cancer du sein de 50 à 80% chez les femmes porteuses d’une mutation sur BRCA1 ou BRCA2 par comparaison aux non- porteuses. Plusieurs études rapportant l’existence d’une association entre la fréquence des cancers du sein sporadiques, les habitudes alimentaires et le style de vie des femmes atteintes, ceci, nous a amené à nous interroger sur le rôle que pourrait jouer ces mêmes facteurs chez les femmes porteuses d’une mutation sur BRCA1 ou BRCA2. Pour répondre à cette question, nous avons effectué une étude cas-témoin. Nos quarante-quatre cas sont porteuses d’une mutation germinale parmi 6 des 14 mutations fondatrices sur BRCA1 et BRCA2 les plus fréquentes dans la population Canadienne Française. Elles sont issues d’une cohorte de plus de 1000 femmes Canadiennes Françaises atteintes de cancers du sein recrutées depuis 1994 et testées pour ces 6 mutations. Les témoins sont recrutés parmi des femmes de la population Canadienne Française, également porteuses d’une de ces six mutations fondatrices de BRCA1 ou BRCA2, mais indemnes de cancers. Quinze d’entre elles ont été recrutées dans les familles des cas de l’étude initiale. Vingt-neuf ont été recrutées à la clinique des cancers familiaux du CHUM, nous permettant ainsi de totaliser 44 témoins. Deux questionnaires ont été administrés aux cas et aux témoins. Le premier, dit Questionnaire de base, a servi à recenser les informations sociodémographiques et le style de vie, couvrant ainsi les deux années précédant la découverte du cancer du sein pour les cas et les deux années précédant la découverte de la mutation pour les témoins. Le deuxième questionnaire, Questionnaire de nutrition, a permis de colliger les informations sur les habitudes alimentaires durant la même période de recueil de données. Une association positive et significative entre le risque de cancer du sein et le niveau d’éducation a été observé parmi les sujets de niveau universitaire (>14 années d’étude) comparés aux sujets n’ayant pas dépassé le niveau d’études secondaires (<11 années d’études) [OR= 7,82; IC95% : (1,99-30,69); p=0,003]. Nous avons mis en évidence que le risque de cancer du sein augmentait lorsque les sujets atteignaient leur poids maximum à un âge avancé > 48 ans [OR = 4,27 ; IC 95% : (0,82-22,25)]. Nous avons montré que le risque du cancer du sein diminuait pour une durée d’allaitement supérieure à 7 mois par comparaison aux femmes n’ayant jamais allaité [OR= 0,35; IC 95% : (0,12-1,06)] mais cette association est non significative. Les porteuses qui pratiquent plus de 22,45 Met-h-sem d’activité physique modérée, comparativement à celles qui pratiquent moins de 11,45 Met-h-sem voient leur risque de cancer du sein diminué de 72% [OR=0,28- IC 95% : (0,08-0,95); p=0,04]. Celles qui pratiquent plus de 31,95 Met-h-sem d’activité physique totale comparativement à celles qui pratiquent moins de 16,40 Met-h-sem voient leur risque de cancer du sein réduit de 79 % [OR=0,21; IC 95% : (0,06-0,75); p= 0,02]. L’analyse des macro et micronutriments et des groupes alimentaires a démontré qu’une consommation de plus de 23,20 g/j d’acide gras monoinsaturés est responsable d’une augmentation du risque de cancer du sein de 6 fois par comparaison à une consommation inférieure à 17,08 g/j [OR=6,00; IC 95% : (0,97-37,02); p=0,05]. Une consommation de plus de 221,79 µg/j de vitamine K réduit le risque du cancer du sein de 83 % par comparaison à une consommation inférieure à 143,57 µg/j [OR= 0,17; IC95% : (0,05-0,61) ; p=0,007]. La consommation de fruits est associée à une réduction du risque de cancer du sein de 73% chez les porteuses de mutations qui en consomment plus de 563,31 g/j comparée à celles qui en consomment moins de 356,18 g/j [OR= 0,27; IC 95% : (0,07-1,01) ; p=0,05]. Nos résultats confortent l’hypothèse selon laquelle le style de vie et les habitudes alimentaires jouent un rôle dans le développement du cancer du sein chez les Canadiennes Françaises porteuses de mutations d’une des 6 mutations fondatrices de BRCA1 ou 2 étudiées. En effet, un niveau d’éducation élevé, un gain de poids sont associés à un risque élevé de développer un cancer du sein. De plus la pratique de l’allaitement et d’une activité physique modérée sont associées à une réduction de ce risque. Nous montrons aussi que la consommation d’acides gras monoinsaturés est responsable d’une augmentation du risque de ce cancer et que la consommation de vitamine K et de fruits permet de réduire ce risque. Nos résultats ouvrent une nouvelle voie de recherche par rapport au rôle de certains nutriments dans le développement du cancer du sein chez les porteuses de mutation d’un des gènes BRCA. Cette voie pourrait également être explorée chez les non porteuses.

Conception et développement d’un environnement d’apprentissage sur les transformations d’énergies et leurs rendements

Le domaine des énergies est au cœur des préoccupations technologiques, politiques et économiques de notre société moderne. Ce domaine nécessite une compréhension minimale du concept scientifique de l’énergie. Elle est selon nous essentielle à toute formation citoyenne. Nous avons dans un premier temps, à partir de considérations théoriques et pratiques, examiné pourquoi ce domaine si important dans notre société technologique est si peu abordé dans le cursus scolaire québécois? Pourquoi se contente-t-on d’un enseignement théorique et discursif de ce concept? Pourquoi, au contraire de tout enseignement scientifique, n’a-t-on pas envisagé de situations d’apprentissages en laboratoire pour l’étude des énergies? Dans un deuxième temps, nous avons proposé une idée de solution concrète et réaliste pour répondre à l’ensemble de ces questions. Une solution qui invite les élèves à s’investir de manière constructive dans des activités de laboratoire afin de s’approprier ces concepts. Pour ce faire, nous avons conçu des variables globales énergies qui ont permis aux élèves de les mesurer et d’expérimenter facilement des transformations énergétiques. Cette recherche de développement technologique en éducation consiste donc à profiter des nouveaux développements technologiques de l’informatique et de la micro-électronique pour concevoir, réaliser et mettre à l’essai un environnement informatisé d’apprentissage en laboratoire pour les sciences et la technologie. Par ce que l’énergie est au confluent de trois domaines, cet environnement a été conçu pour supporter dans une même activité l’apprentissage des mathématiques, des sciences et de la technologie. Cette intégration recommandée par les nouveaux programmes est, selon nous, essentielle à la compréhension des concepts liés à l’énergie et à ses transformations. Par cette activité d’apprentissage multidisciplinaire, nous voulons, via une approche empirique et concrète, aborder ces problèmes de transformations énergétiques afin de donner aux élèves la capacité de perfectionner les prototypes qu’ils construisent en technologie de manière à améliorer leurs performances. Nous avons montré que cette démarche technoscientifique, assimilable à la conception d’un schème expérimental en sciences, favorise la compréhension des concepts liés aux énergies et à leurs transformations. Ce développement, ouvert à l’investigation scientifique, apporte un bénéfice didactique, non seulement, pour des enseignants en exercices et des étudiants-maîtres, mais aussi pour des élèves de 5ème année du niveau secondaire, ce que nous avons démontré dans une mise à l’essai empirique.

Contribution différentielle du tissu adipeux mâle et femelle dans l’établissement du diabète de type 2 et des altérations cardiovasculaires : rôle de l’apport lipidique

Au cours des dernières années, il est devenu évident que les sociétés des pays industrialisés sont à haut risque de maladies métaboliques. Une alimentation riche en énergie (lipide/glucide), combinée à une sédentarité accrue, est un facteur environnemental contribuant à l'augmentation de la prévalence de maladies reliées spécifiquement à des troubles endocriniens comme l'obésité et le diabète. Le traitement de ces désordres métaboliques doit donc passer par la connaissance et la compréhension des mécanismes moléculaires qui contrôlent ces désordres et le développement de traitements ciblés vers les facteurs responsables. Le tissu adipeux est une glande endocrine qui sécrète des substances, regroupées sous le terme d'adipokines, qui contrôlent l'homéostasie énergétique. L'augmentation de la masse adipeuse est responsable du développement de dérégulation hormonale qui mène à des dysfonctions physiologiques et métaboliques. Pour contrecarrer le développement démesuré du tissu adipeux, la signalisation insulinique ainsi que l’apport énergétique, responsables de la différenciation adipocytaire, doivent être inhibés. In vivo, la leptine, adipokine dont la concentration est corrélée à la masse adipeuse, présente des actions pro ou anti-insuliniques dans l’organisme pour réguler ce phénomène. Elle favorise l’effet inhibiteur de l’insuline sur la synthèse hépatique de glucose alors qu’elle s’oppose à son action sur l’expression des enzymes glucokinase et phosphoénol-pyruvate carboxykinase. La leptine influence aussi le taux circulant de triglycérides en diminuant sa concentration plasmatique. D'autre part, l'adiponectine, adipokine insulino- sensibilisante, voit sa sécrétion diminuée avec la prise de poids. La sensibilité à l'insuline est ainsi diminuée au fur et à mesure que le débalancement de ces deux adipokines s'accentue. La résistance à l'insuline s'installe alors pour s'opposer au stockage énergétique et à la prise illimitée de poids et la glycémie augmente. L'augmentation du glucose sanguin stimule la sécrétion d'insuline au niveau des cellules pancréatiques. C'est le diabète caractérisé par une hyperglycémie et une résistance à l'insuline. Le diabète, une des premières causes de mortalité dans le monde, est plus répandu sous sa forme non insulinodépendante (diabète de type 2, DT2) liée à l'obésité. Récemment, différents facteurs de transcription ont été identifiés comme régulateurs de l'expression d'une panoplie de gènes impliqués dans le métabolisme glucidique et lipidique. Parmi eux, les récepteurs des inducteurs de la prolifération des peroxysomes (PPAR, Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), appartenant à la famille des récepteurs nucléaires. Les PPAR ont été démontrés comme ayant un rôle central dans le contrôle de la transcription des gènes codants pour des protéines impliquées dans le métabolisme : les adipokines. PPARg, en plus de son implication dans le contrôle de l'homéostasie glucidique et lipidique, est reconnu comme étant un facteur de transcription pivot régulant l'adipogenèse du fait de son expression majeure dans le tissu adipeux. D'autre part, il est bien établi maintenant que l'obésité et le diabète sont des facteurs contribuant au développement du processus inflammatoire vasculaire caractéristique de l’athérosclérose. En effet, les cellules endothéliales et musculaires lisses, principales composantes de la média de l’artère, sont très sensibles aux altérations métaboliques. Une diminution de la sensibilité à l’insuline entraine une réduction de la disponibilité du glucose et l’utilisation des acides gras comme alternatif par ces cellules. Ceci induit l’accumulation des acides gras oxydés dans l’intima et leur filtration dans la média pour former un core lipidique. Bien que l’induction de la dysfonction endothéliale soit impliquée très précocement, certaines études pointent l’accumulation lipidique dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CML) et leur dysfonction comme déclencheurs de l’athérosclérose. Ce travail visait donc, dans un premier temps, à développer un modèle d'altérations métaboliques liées à la modulation de l'activité du tissu adipeux via une alimentation riche en lipides. Dans un second temps, cette étude tentait d'évaluer l’impact des adipocytes de souris sur les CML vasculaires et sur la modulation de leurs fonctions dans ce modèle d'altérations métaboliques et DT2 liés à l'alimentation et à l'obésité. Ainsi, par le biais de deux diètes pauvres en cholestérol à profil lipidique différent, nous avons développé un modèle murin présentant divers stades d'altérations du métabolisme allant jusqu'au DT2 en lien avec l'obésité chez les mâles et chez les femelles. D’autre part, des signes de cardiomyopathie ainsi qu’une modulation du taux des adipokines sont reliés à ces mêmes diètes. Parallèlement, l’activité de PPAR!2 est modulée chez les souris sous diètes enrichies en gras. Ensuite, nous avons démontré que les adipocytes, provenant de souris alimentées avec une diète enrichie en gras, modulaient la migration et la prolifération des CML comparativement au groupe contrôle. Ces modulations dépendaient en grande partie de la nature de la diète consommée, mais également du sexe de la souris. Par ailleurs, les altérations fonctionnelles des CML, couplées à des modulations géniques, sont associées aux changements du profil de sécrétion des adipokines mesurées chez les adipocytes. L’ensemble de ces travaux suggère une action directe de la nature de la stimulation du tissu adipeux blanc dans la modulation du profil de sécrétion des adipokines et l'induction du DT2 in vivo. Ces altérations de la physiologie adipocytaire se reflètent in vitro où le tissu adipeux contribue aux altérations physiopathologiques des CML liées au DT2. Ainsi, cette étude est l'une des premières à établir un lien direct entre les modulations adipocytaires et les effets de leurs sécrétions sur la physiologie des CML. Ces observations peuvent être exploitées cliniquement dans un développement futur d’outils thérapeutiques visant à prévenir et à traiter les troubles métaboliques et le DT2, en ciblant le tissu adipeux comme entité métabolique et endocrine.

Monohalogénocyclopropanations stéréosélectives à l'aide de carbénoïdes de zinc, couplages croisés de cyclopropylsilanols, cyclisations d'iodures d'alkyle catalysées par le nickel

Les cyclopropanes sont des unités qui sont très importantes en raison de leur présence dans de nombreux produits naturels, dans certaines molécules synthétiques ayant une activité biologique, ainsi que dans plusieurs intermédiaires synthétiques. Les travaux décrits dans cet ouvrage portent sur l’halogénocyclopropanation stéréosélective d’alcools allyliques en présence d’un ligand chiral stœchiométrique de type dioxaborolane et de carbénoïdes de zinc substitués dérivés de composés organozinciques et d’haloformes. Nous avons ainsi développé des conditions pour l’iodo-, la chloro- et la fluorocyclopropanation stéréosélective. Une étude mécanistique portant sur la nature des carbénoïdes alpha-chlorés et alpha-bromés a révélé qu’il y a un échange des halogènes portés par ces carbénoïdes. Lors de la chlorocyclopropanation, le carbénoïde le plus réactif (alpha-chloré) réagit de façon prédominante en vertu du principe de Curtin-Hammet. Les iodocyclopropanes énantioenrichis ont pu être fonctionnalisés via une réaction d’échange lithium-iode suivie du traitement avec des électrophiles, ou via une réaction de transmétallation au zinc suivie d’un couplage de Negishi. Ainsi, toute une gamme de cyclopropanes 1,2,3-substitués énantioenrichis a pu être synthétisée. Dans l’optique de développer de nouvelles méthodologies de fonctionnalisation des cyclopropanes, nous nous sommes par la suite tournés vers le couplage croisé de type Hiyama-Denmark des cyclopropylsilanols. Dans cette voie synthétique, le groupement silanol a deux fonctions : il sert de groupement proximal basique lors de la cyclopropanation de Simmons-Smith et il subit la transmétallation au cours du couplage croisé. Dans l’étape du couplage croisé, la nature des ligands liés à l’atome de silicium s’est avérée cruciale au bon déroulement de la réaction. Ainsi, l’échange de ligands avec le diéthyl éthérate de trifluoroborane générant le cyclopropyltrifluorosilane in situ est requis pour obtenir de bons rendements. Le dernier volet de cet ouvrage porte sur la cyclisation d’iodures d’alkyle par substitution aromatique par voie homolytique catalysée par le nickel. Une série de composés de type tétrahydronaphtalène et thiochromane ont été préparés selon cette méthode. Une étude mécanistique a confirmé la nature radicalaire de cette réaction et suggère fortement l’action catalytique du nickel. De plus, des études de spectrométrie RMN DOSY ont montré une association entre le complexe de nickel et le substrat ainsi que la base employés dans cette réaction.

L’étude du processus psychologique présent lors de l’entraînement délibéré chez des patineurs artistiques élites

L’entraînement délibéré joue un rôle essentiel dans le développement de l’excellence sportive. Cette pratique est décrite comme étant une activité menée dans un but d’amélioration exigeant un niveau élevé d’effort et de concentration et n’étant pas nécessairement plaisante. Bien que les aspects quantitatifs de la pratique délibérée aient grandement été explorés, peu d’études se sont attardées à qualifier ce processus de façon précise. Ainsi, l’objectif de la présente étude est de définir précisément ce qu’est un entraînement de qualité ainsi que le processus psychologique s’y rattachant. Pour ce faire, des entrevues semi-structurées ont été menées auprès de douze patineurs élites québécois. L’analyse des données, par théorisation ancrée, démontre qu’un entraînement de haute qualité est le résultat d’une interaction dynamique de plusieurs facteurs liés à l’athlète, à son environnement, au contenu de son entraînement et à son état psychologique. Plus précisément, la confiance, la motivation, la concentration et l’attitude positive sont les habiletés psychologiques qui peuvent affecter l’entraînement. En fait, l’analyse démontre qu’un processus psychologique important s’opère lors de l’entraînement délibéré. Tout d’abord, des stratégies cognitives et comportementales comme l’imagerie mentale, la fixation d’objectifs et la routine sont utilisées par les athlètes pour se préparer à l’entraînement. Puis, lorsque son état psychologique est affecté négativement, l’athlète a recours à différentes stratégies afin d’optimiser cet état. Si ces stratégies s’avèrent efficaces, la qualité de l’entraînement est maintenue et l’athlète en ressort avec l’impression d’avoir progressé autant sur le plan technique, mental qu’émotionnel.

Rôles du stress du réticulum endoplasmique et de l'immunité innée dans l'inhibition de la transcription du gène de l'insuline : étude du facteur de transcription ATF6 et du récepteur TLR4

Le diabète de type 2 (DT2) est caractérisé par une résistance des tissus périphériques à l’action de l’insuline et par une insuffisance de la sécrétion d’insuline par les cellules β du pancréas. Différents facteurs tels que le stress du réticulum endoplasmique (RE) et l’immunité innée affectent la fonction de la cellule β-pancréatique. Toutefois, leur implication dans la régulation de la transcription du gène de l’insuline demeure imprécise. Le but de cette thèse était d’identifier et de caractériser le rôle du stress du RE et de l’immunité innée dans la régulation de la transcription du gène de l’insuline. Les cellules β-pancréatiques ont un RE très développé, conséquence de leur fonction spécialisée de biosynthèse et de sécrétion d’insuline. Cette particularité les rend très susceptible au stress du RE qui se met en place lors de l’accumulation de protéines mal repliées dans la lumière du RE. Nous avons montré qu’ATF6 (de l’anglais, activating transcription factor 6), un facteur de transcription impliqué dans la réponse au stress du RE, lie directement la boîte A5 de la région promotrice du gène de l’insuline dans les îlots de Langerhans isolés de rat. Nous avons également montré que la surexpression de la forme active d’ATF6α, mais pas ATF6β, réprime l’activité du promoteur de l’insuline. Toutefois, la mutation ou l’absence de la boîte A5 ne préviennent pas l’inhibition de l’activité promotrice du gène de l’insuline par ATF6. Ces résultats montrent qu’ATF6 se lie directement au promoteur du gène de l’insuline, mais que cette liaison ne semble pas contribuer à son activité répressive. Il a été suggéré que le microbiome intestinal joue un rôle dans le développement du DT2. Les patients diabétiques présentent des concentrations plasmatiques élevées de lipopolysaccharides (LPS) qui affectent la fonction de la cellule β-pancréatique. Nous avons montré que l’exposition aux LPS entraîne une réduction de la transcription du gène de l’insuline dans les îlots de Langerhans de rats, de souris et humains. Cette répression du gène de l’insuline par les LPS est associée à une diminution des niveaux d’ARNms de gènes clés de la cellule β-pancréatique, soit PDX-1 (de l’anglais, pancreatic duodenal homeobox 1) et MafA (de l’anglais, mammalian homologue of avian MafA/L-Maf). En utilisant un modèle de souris déficientes pour le récepteur TLR4 (de l’anglais, Toll-like receptor), nous avons montré que les effets délétères des LPS sur l’expression du gène de l’insuline sollicitent le récepteur de TLR4. Nous avons également montré que l’inhibition de la voie NF-kB entraîne une restauration des niveaux messagers de l’insuline en réponse à une exposition aux LPS dans les îlots de Langerhans de rat. Ainsi, nos résultats montrent que les LPS inhibent le gène de l’insuline dans les cellules β-pancréatiques via un mécanisme moléculaire dépendant du récepteur TLR4 et de la voie NF-kB. Ces observations suggèrent ainsi un rôle pour le microbiome intestinal dans la fonction de la cellule β du pancréas. Collectivement, ces résultats nous permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la répression du gène de l'insuline en réponse aux divers changements survenant de façon précoce dans l’évolution du diabète de type 2 et d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles qui permettraient de prévenir ou ralentir la détérioration de l'homéostasie glycémique au cours de cette maladie, qui affecte plus de deux millions de Canadiens.

La pertinencia del corpus literario en el aula de ELE : una propuesta basada en la descripcion, la narracion y la argumentacion

Enseigner l’espagnol comme langue étrangère (ELE) et utiliser la Littérature comme moyen didactique n’est pas une activité qui a été favorisée, ni dans l’aspect théorique comme pratique, dans les salles de classe, on l’a plutôt évitée. On a constaté que la plupart de temps on l’a réduit à un échantillon culturelle qui se situe à la fin des unités didactiques dans le manuelles d’ELE. Ces visions ont radicalement changé ces dernières années et des nombreux auteurs ont revendiqué son potentiel didactique et pédagogique. La présente mémoire s’inscrit dans la courante qui revendique l’utilisation du texte littéraire (TL) à cause du potentiel didactique qu’il renferme. On propose une série d’activités didactiques qui s’appuient dans le texte littéraire pour renforcer les compétences du discours au niveau de la description, la narration et la argumentation dans le cours d’espagnol langue étrangère (ELE) au niveau collégial et universitaire au Québec (Canada), en s’ appuyant sur les critères établis par le Cadre européen commun de référence pour les langues, le Plan curricular de l’Institut Cervantès, et le Programme du Ministère de l’Éducation du Québec. Auparavant, on a fait un bref parcours sur les différentes méthodes et approches pédagogiques dans l’enseignement de l’espagnol (ELE) ainsi que plusieurs études et articles qui proposent l’utilisation du texte littéraire en ayant comme objectif d’améliorer les compétences linguistique et communicatives des étudiants.

Inflammation, stress oxydant, profil métabolique : influence des apports alimentaires et de la dépense énergétique

Le risque cardiométabolique (RCM) représente l’ensemble de tous les facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2, incluant les facteurs de risque traditionnels et ceux émergents. Les évidences indiquent que la résistance à l’insuline, l’inflammation et le stress oxydant jouent un rôle clé dans le RCM, bien que l’acteur initiateur des altérations métaboliques caractéristiques du RCM reste encore à définir. Les femmes post-ménopausées constituent un sous-groupe important de la population puisque le risque de complications cardiométaboliques augmente après la ménopause. Les facteurs de RCM peuvent être modulés par l’alimentation, l’activité physique et la perte de poids. Alors que l’étude de nutriments / aliments spécifiques a permis de mieux comprendre l’implication de l’alimentation dans le RCM, celle de la qualité de l’alimentation est prometteuse. L’activité physique a des effets bénéfiques sur le RCM bien démontrés chez des personnes actives. Cependant, la relation entre la dépense énergétique et le RCM chez des individus sédentaires a été moins investiguée. De même, peu ou pas de données existent quant à une interaction synergique possible entre l’alimentation et l’activité physique sur le RCM. L’objectif de la présente thèse est d’investiguer les relations entre l’alimentation, l’activité physique, le stress oxydant et le RCM chez des femmes post-ménopausées en surpoids ou obèses, sédentaires et sans autres complications métaboliques. Les résultats montrent que d’une part, chez ces femmes sédentaires, une dépense énergétique active (DÉAP) élevée est associée à un meilleur profil inflammatoire, indépendamment de l’adiposité. D’autre part, il existe une relation synergique entre la qualité alimentaire et la DÉAP associée à un meilleur RCM. Une qualité alimentaire élevée combinée à une DÉAP élevée est associée à un meilleur profil lipidique et lipoprotéique et à une inflammation sub-clinique moindre, indépendamment de l’adiposité. Par ailleurs, dans une étude pilote, seuls des effets indépendants des changements de la qualité alimentaire et de la DÉAP sur les changements dans les facteurs de RCM ont été observés suite à cette diète hypocalorique de 6 mois, indépendamment du changement de l’adiposité encouru. En effet, au-delà de la réduction de l’adiposité et de l’amélioration du profil lipoprotéique induites par l’intervention, l’amélioration de la qualité alimentaire et de la DÉAP est associée, indépendamment l’une de l’autre, à une meilleure pression artérielle et un meilleur profil lipidique. Par ailleurs, une modification du système glutathion, un des systèmes antioxydants les plus communs de l’organisme, est associée à un RCM élevé. Une activité élevée de la glutathion peroxydase est associée à une résistance à l’insuline et à une épaisseur plus importante de l’intima-media de la carotide. Ces relations pourraient être médiées par un stress réducteur. En conclusion, l’adoption d’une saine alimentation et la pratique d’activités physiques doivent être encouragées dans les interventions visant à contrer l’obésité et ses complications, même en absence d’un changement d’adiposité. D’autre part, l’activité de la glutathion peroxydase pourrait être un paramètre impliqué dans le développement de désordres cardiométaboliques sub-cliniques et asymptomatiques chez des femmes obèses. D’autres investigations sont requises pour confirmer ces observations et élucider les mécanismes d’action impliqués.