New aspects of estrogen action in the endometrium: Reciprocal interplay with retinoic acid pathway and a novel estrogen-regulated gene

The uterine endometrium is a major target for the estrogen. However, the molecular basis of estrogen action in the endometrium is largely unknown. I have used two approaches to study the effects of estrogen on the endometrium. One approach involved the study of the interaction between estrogen and retinoic acid (RA) pathways in the endometrium. I have demonstrated that estrogen administration to rodents and estrogen replacement therapy (ERT) in postmenopausal women selectively induced the endometrial expression of retinaldehyde dehydrogenase II (RALDH2), a critical enzyme of RA biosynthesis. RALDH2 was expressed exclusively in the stromal cells, especially in the stroma adjacent to the luminal and glandular epithelia. The induction of RALDH2 by estrogen required estrogen receptor and occurred via a direct increase in RALDH2 transcription. Among the three RA receptors, estrogen selectively induced the expression of RARα. In parallel, estrogen also increased the utilization of all-trans retinol (the substrate for RA biosynthesis) and the expression of two RA-regulated marker genes, cellular retinoic acid binding protein II (CRABP2) and tissue transglutaminase (tTG) in the endometrium. Thus estrogen coordinately upregulated both the production and signaling of RA in both the rodent and human endometrium. This coordinate upregulation of RA system appeared to play a role in counterbalancing the stimulatory effects of estrogen on the endometrium, since the depletion of endogenous RA in mice led to an increase in estrogen-stimulated stromal proliferation and endometrial Akt phosphorylation. In addition, I have also used a systematic approach (DNA microarray) to categorize genes and pathways affected by the ERT in the endometrium of postmenopausal women and identified a novel estrogen-regulated gene EIG121. EIG121 was exclusively expressed in the glandular epithelial cells of the endometrium and induced by estrogen in vivo and in cultured cell lines. Compared with the normal endometrium, EIG121 was highly overexpressed in type 1 endometrial cancer, but profoundly suppressed in type 2 endometrial tumors. Taken together, these studies suggested that estrogen regulates the expression of many genes of both the pro-proliferative and anti-proliferative pathways and the abnormality of these pathways may increase the risks for estrogen-dependent endometrial hyperplasia and endometrial cancer. ^

REGULATION OF CYTOSKELETAL ASSEMBLY: A STUDY OF THE INTERACTION OF FILAMIN AND F-ACTIN

Filamin is a high molecular weight (2 x 250,000) actin crosslinking protein found in a wide variety of cells and tissues. The most striking feature of filamin is its ability to crosslink F-actin filaments and cause ATP-independent gelation and contraction of F-actin solutions. The gelation of actin filaments by filamin involves binding to actin and crosslinking of the filaments by filamin self-association. In order to understand the role of filamin-actin interactions in the regulation of cytoskeletal assembly, two approaches were used. First, the structural relationship between self-association and actin-binding was examined using proteolytic fragments of filamin. Treatment of filamin with papain generated two major fragments, 90Kd and 180Kd. Upon incubation of the papain digest with F-actin and centrifugation at 100,000 x g, only the 180Kd fragment co-sedimented with F-actin. The binding of the 180Kd fragment, P180, was similar to native filamin in its sensitivity to ionic strength. Analytical gel filtration studies indicated that, unlike native filamin, P180 was monomeric and did not self-associate. Thermolysin treatment of P180 produced a 170Kd fragment, PT170, which no longer bound and co-sedimented with F-actin. These results suggested that filamin contained a discrete actin-binding domain. In order to locate the actin-binding domain, affinity purified antibodies to the papain and thermolysin sensitive regions of filamin were used in conjunction with filamin fragments generated by digestion with S. aureus V8 protease and elastase. The results indicated that the papain and thermolysin cleavage sites were close together, and, most likely, within 10Kd of one another. Taken together, these data suggest that filamin contains a discrete, internal actin-binding domain. The second approach was to use the non-crosslinking fragment P180 to develop a quantitative assay of filamin-actin binding. The binding of ('14)C-carboxyalkylated P180 was examined using the co-sedimentation assay. ('14)C-P180 binding to actin was equivalent to that of unlabelled P180 and exhibited comparable sensitivity of binding to changes in ionic strength. Within 5 min. of incubation the process had reached equilibrium. The specificity of binding was shown by the lack of binding of ('14)C-PT170. The binding of ('14)C-P180 was found to be a reversible and saturable process, with a K(,d) of 2 x 10('-7) M. . . . (Author's abstract exceeds stipulated maximum length. Discontinued here with permission of author.) UMI ^

Xp95 is phosphorylated within the proline rich domain during Xenopus oocyte maturation

Xp95 is the Xenopus ortholog of a conserved family of scaffold proteins that have in common an N-terminal Bro1 domain and a C-terminal proline rich domain (PRD). The regulation of this protein family is poorly understood. We previously showed that Xp95 undergoes a phosphorylation-dependant gel mobility shift during meiotic maturation of Xenopus oocytes, the only natural biological system in which post-translational modifications of this family has been demonstrated. Here we characterized Xp95 phosphorylation via two approaches. First, we tested a series of Xp95 fragments for the ability to gel-shift during oocyte maturation, and found that a fragment containing amino acids 705-786 is sufficient to cause a gel-shift. This fragment is within the N-terminal region of Xp95's PRD (N-PRD). Second, we purified phosphorylated Xp95 and by mass spectrometry found that a 5080 Da peptide which maps to N-PRD (amino acids 706-756) contains two phosphorylation sites, one of which is T745, within the conserved CIN85 binding motif. By in vitro protein interaction assays, we that T745 is critical for CIN85/Xp95 interaction, and that Xp95 phosphorylation correlates with loss of binding to CIN85. We also show that an Alix fragment (amino acids 604-789) also undergoes a gel-shift during oocyte maturation and during colcemid-induced mitotic arrest of HeLa cells. These findings indicate that Xp95/Alix is phosphorylated on the PRD during M phase induction and that the PRD phosphorylation regulates partner protein interaction. ^

Effects of informative censoring on the hazard function: Application to the proportional hazards regression model

The standard analyses of survival data involve the assumption that survival and censoring are independent. When censoring and survival are related, the phenomenon is known as informative censoring. This paper examines the effects of an informative censoring assumption on the hazard function and the estimated hazard ratio provided by the Cox model.^ The limiting factor in all analyses of informative censoring is the problem of non-identifiability. Non-identifiability implies that it is impossible to distinguish a situation in which censoring and death are independent from one in which there is dependence. However, it is possible that informative censoring occurs. Examination of the literature indicates how others have approached the problem and covers the relevant theoretical background.^ Three models are examined in detail. The first model uses conditionally independent marginal hazards to obtain the unconditional survival function and hazards. The second model is based on the Gumbel Type A method for combining independent marginal distributions into bivariate distributions using a dependency parameter. Finally, a formulation based on a compartmental model is presented and its results described. For the latter two approaches, the resulting hazard is used in the Cox model in a simulation study.^ The unconditional survival distribution formed from the first model involves dependency, but the crude hazard resulting from this unconditional distribution is identical to the marginal hazard, and inferences based on the hazard are valid. The hazard ratios formed from two distributions following the Gumbel Type A model are biased by a factor dependent on the amount of censoring in the two populations and the strength of the dependency of death and censoring in the two populations. The Cox model estimates this biased hazard ratio. In general, the hazard resulting from the compartmental model is not constant, even if the individual marginal hazards are constant, unless censoring is non-informative. The hazard ratio tends to a specific limit.^ Methods of evaluating situations in which informative censoring is present are described, and the relative utility of the three models examined is discussed. ^

An assessment of risk of osteogenic sarcoma from exposure to radium

The etiology of the vast majority of osteosarcoma deaths has not been explained. A possible explanation might be lifetime ingestion of radium from environmental sources which might give rise to differential risk. This study was an effort toward understanding the role of naturally occurring radium in the etiology of bone cancer. Furthermore, there was an interest in the interaction of between radionuclides and selenium; the latter believed to be a potential anticarcinogen.^ Two approaches were used to evaluate the association between environmental radium, selenium and osteogenic sarcoma: (1) spatial and temporal patterns of osteogenic sarcoma mortality in Texas were described for the period from 1969 to 1988; and (2) a case-control study was performed using 974 osteosarcoma deaths and category-matched controls selected from other deaths to evaluate the association between this disease and residency history as an indirect measure of radium and selenium exposures.^ Analyses and comparison of mortality in a population exposed to regions of elevated levels of radium 226,228 and elevated levels of selenium in drinking water with those in a matched control population have resulted in three observations: (1) there appeared to be a slight protective effect for residing in areas high in radium; (2) there were no significant differences between cases and controls when observed for length of residence or residence in urban/rural regions of high or low radium; and (3) although regions high in selenium appeared to have a decreased risk for bone cancer and urban areas in regions of elevated selenium showed an increased risk of bone cancer, these differences were not significant. ^

Logistic regression with incompletely observed binary

Logistic regression is one of the most important tools in the analysis of epidemiological and clinical data. Such data often contain missing values for one or more variables. Common practice is to eliminate all individuals for whom any information is missing. This deletion approach does not make efficient use of available information and often introduces bias.^ Two methods were developed to estimate logistic regression coefficients for mixed dichotomous and continuous covariates including partially observed binary covariates. The data were assumed missing at random (MAR). One method (PD) used predictive distribution as weight to calculate the average of the logistic regressions performing on all possible values of missing observations, and the second method (RS) used a variant of resampling technique. Additional seven methods were compared with these two approaches in a simulation study. They are: (1) Analysis based on only the complete cases, (2) Substituting the mean of the observed values for the missing value, (3) An imputation technique based on the proportions of observed data, (4) Regressing the partially observed covariates on the remaining continuous covariates, (5) Regressing the partially observed covariates on the remaining continuous covariates conditional on response variable, (6) Regressing the partially observed covariates on the remaining continuous covariates and response variable, and (7) EM algorithm. Both proposed methods showed smaller standard errors (s.e.) for the coefficient involving the partially observed covariate and for the other coefficients as well. However, both methods, especially PD, are computationally demanding; thus for analysis of large data sets with partially observed covariates, further refinement of these approaches is needed. ^

HEALTH CARE COST INCREASES IN METROPOLITAN AREAS

The research project is an extension of the economic theory to the health care field and health care research projects evaluating the influence of demand and supply variables upon medical care inflation. The research tests a model linking the demographic and socioeconomic characteristics of the population, its community case mix, and technology, the prices of goods and services other than medical care, the way its medical services are delivered and the health care resources available to its population to different utilization patterns which, consequently, lead to variations in health care prices among metropolitan areas. The research considers the relationship of changes in community characteristics and resources and medical care inflation.^ The rapidly increasing costs of medical care have been of great concern to the general public, medical profession, and political bodies. Research and analysis of the main factors responsible for the rate of increase of medical care prices is necessary in order to devise appropriate solutions to cope with the problem. An understanding of the community characteristics and resources-medical care costs relationships in the metropolitan areas potentially offers guidance in individual plan and national policy development.^ The research considers 145 factors measuring community milieu (demographic, social, educational, economic, illness level, prices of goods and services other than medical care, hospital supply, physicians resources and techological factors). Through bivariate correlation analysis, the number of variables was reduced to a set of 1 to 4 variables for each cost equation. Two approaches were identified to track inflation in the health care industry. One approach measures costs of production which accounts for price and volume increases. The other approach measures price increases. One general and four specific measures were developed to represent each of the major approaches. The general measure considers the increase on medical care prices as a whole and the specific measures deal with hospital costs and physician's fees. The relationships among changes in community characteristics and resources and health care inflation were analyzed using bivariate correlation and regression analysis methods. It has been concluded that changes in community characteristics and resources are predictive of hospital costs and physician's fees inflation, but are not predictive of increases in medical care prices. These findings provide guidance in the formulation of public policy which could alter the trend of medical care inflation and in the allocation of limited Federal funds.^

Sobre la compatibilidad entre realismo y relativismo conceptual : Un exámen de la tesis de Putnam, desde un punto de vista lógico

Las indagaciones en la pregunta por lo que hay permiten distinguir a grandes rasgos entre dos enfoques: uno, el de los pensadores que entendieron que el tema a investigar era la naturaleza y estructura del mundo, y otro, el de aquellos quienes, al sostener que describir el mundo no es simplemente copiarlo, atendieron a lo que se llamó esquema conceptual: esto es, al marco conceptual cuya forma toman las descripciones del mundo. La situación se puede plantear como un dilema, ninguno de cuyos cuernos permite alentar esperanzas de avances bien fundados. O bien se pretende describir el mundo, tal como es, sin contemplar el hecho de que esa descripción incluye elecciones conceptuales propias de un sujeto, o bien se centra la investigación en los rasgos de el/los esquema/s conceptual/es imprescindibles para construir una descripción del mundo, imposibilitando, con ello, el acceso a la realidad tal como ésta es. En el siglo XX se cuenta con recursos de sistemas de lógica considerablemente más desarrollados y abarcadores (en sus posibilidades de aplicación) que los anteriores. Tales recursos brindan nuevas posibilidades de abordaje de la pregunta por lo que hay, no sólo por los ámbitos que se clarifican mediante ellos, sino también por el sustento que ofrecen para la reflexión filosófica los resultados obtenidos. Los avances producidos en el ámbito de la lógica en algo más de un siglo tuvieron variadas repercusiones en el enfoque y el tratamiento de distintas cuestiones filosóficas. Así, se ha echado mano a conceptos y recursos de lógica al considerar preguntas acerca de la estructura del mundo. Para la determinación de los componentes de la realidad se ha recurrido a la lógica, desde diversas posiciones filosóficas. Por ejemplo, se ha entendido que la lógica subyacente a la teoría científica brinda en algún sentido elementos para determinar la ontología (o para descartar la posibilidad de hacerlo, o para establecer qué función cumple la noción de ontología en la teoría científica). También, desde una óptica más amplia, se ha intentado mostrar que el uso del lenguaje tiene consecuencias respecto de la ontología. Hilary Putnam ha sugerido la posibilidad de ser al mismo tiempo un realista y un relativista conceptual. Involucra consideraciones como las mencionadas, respecto de lógica y ontología. Su objetivo es el intento de hacer justicia a la realidad y al misterio de nuestro mundo de sentido común. Tomo esta tesis como una propuesta de trabajo. Me interesa pensar en cómo ofrecer algunos elementos de juicio para evaluar sus alcances. Para ello, examino la sugerencia de Putnam mediante un ejemplo construido con ese objetivo. Entiendo que se requerirán, al menos, dos esquemas conceptuales diferentes: al que surgiría de la lógica de orden 1, tal como la desarrolla Quine, y al que podría obtenerse a partir de la teoría de objetos no existentes de Castañeda. Se contará así con elementos de juicio más precisos que los habituales para evaluar las consecuencias que se seguirían para la ontología en caso de sostener ambos esquemas conceptuales, en consonancia con la propuesta de Putnam que se ha tomado como objetivo general del proyecto

Barroco contemporáneo

El Barroco Contemporáneo es una categoría que tiene límites difusos. Para acotarla, se han propuesto dos enfoques: por un lado, se sostiene que el Barroco retorna desde el 1900; por el otro, que constituye un relato largo, que comienza en el 1600 y continúa hasta la actualidad. En este trabajo propongo un camino alternativo, donde el Barroco Contemporáneo es el resultado de un desplazamiento conceptual, elaborado por las lecturas que se hicieron desde el siglo XVIII. En la primera parte reconstruyo mínimamente esta historia. En la segunda, establezco dos períodos para comprender el Barroco hispano-americano durante el siglo XX

The quintuple way: cognitive Strategies - transformation strategies

In this work five different ways of intervention, strategically articulated, on the social world, are established. And it includes two approaches regarding the realm of knowledge and that of social change. In the second approach, five basic categories are proposed: society, State, economy, poverty and power, which work as basic a framework understand society and to serve as an orientation to carry out the necessary change. This approach to fundamental problems in our society can be applied both to world order conflicts as well as to regional and local ones. The five-fold way embodies the set of strategic packages that make it possible to understand social life and to transform it.

Sobre la compatibilidad entre realismo y relativismo conceptual : Un exámen de la tesis de Putnam, desde un punto de vista lógico

Las indagaciones en la pregunta por lo que hay permiten distinguir a grandes rasgos entre dos enfoques: uno, el de los pensadores que entendieron que el tema a investigar era la naturaleza y estructura del mundo, y otro, el de aquellos quienes, al sostener que describir el mundo no es simplemente copiarlo, atendieron a lo que se llamó esquema conceptual: esto es, al marco conceptual cuya forma toman las descripciones del mundo. La situación se puede plantear como un dilema, ninguno de cuyos cuernos permite alentar esperanzas de avances bien fundados. O bien se pretende describir el mundo, tal como es, sin contemplar el hecho de que esa descripción incluye elecciones conceptuales propias de un sujeto, o bien se centra la investigación en los rasgos de el/los esquema/s conceptual/es imprescindibles para construir una descripción del mundo, imposibilitando, con ello, el acceso a la realidad tal como ésta es. En el siglo XX se cuenta con recursos de sistemas de lógica considerablemente más desarrollados y abarcadores (en sus posibilidades de aplicación) que los anteriores. Tales recursos brindan nuevas posibilidades de abordaje de la pregunta por lo que hay, no sólo por los ámbitos que se clarifican mediante ellos, sino también por el sustento que ofrecen para la reflexión filosófica los resultados obtenidos. Los avances producidos en el ámbito de la lógica en algo más de un siglo tuvieron variadas repercusiones en el enfoque y el tratamiento de distintas cuestiones filosóficas. Así, se ha echado mano a conceptos y recursos de lógica al considerar preguntas acerca de la estructura del mundo. Para la determinación de los componentes de la realidad se ha recurrido a la lógica, desde diversas posiciones filosóficas. Por ejemplo, se ha entendido que la lógica subyacente a la teoría científica brinda en algún sentido elementos para determinar la ontología (o para descartar la posibilidad de hacerlo, o para establecer qué función cumple la noción de ontología en la teoría científica). También, desde una óptica más amplia, se ha intentado mostrar que el uso del lenguaje tiene consecuencias respecto de la ontología. Hilary Putnam ha sugerido la posibilidad de ser al mismo tiempo un realista y un relativista conceptual. Involucra consideraciones como las mencionadas, respecto de lógica y ontología. Su objetivo es el intento de hacer justicia a la realidad y al misterio de nuestro mundo de sentido común. Tomo esta tesis como una propuesta de trabajo. Me interesa pensar en cómo ofrecer algunos elementos de juicio para evaluar sus alcances. Para ello, examino la sugerencia de Putnam mediante un ejemplo construido con ese objetivo. Entiendo que se requerirán, al menos, dos esquemas conceptuales diferentes: al que surgiría de la lógica de orden 1, tal como la desarrolla Quine, y al que podría obtenerse a partir de la teoría de objetos no existentes de Castañeda. Se contará así con elementos de juicio más precisos que los habituales para evaluar las consecuencias que se seguirían para la ontología en caso de sostener ambos esquemas conceptuales, en consonancia con la propuesta de Putnam que se ha tomado como objetivo general del proyecto

Barroco contemporáneo

El Barroco Contemporáneo es una categoría que tiene límites difusos. Para acotarla, se han propuesto dos enfoques: por un lado, se sostiene que el Barroco retorna desde el 1900; por el otro, que constituye un relato largo, que comienza en el 1600 y continúa hasta la actualidad. En este trabajo propongo un camino alternativo, donde el Barroco Contemporáneo es el resultado de un desplazamiento conceptual, elaborado por las lecturas que se hicieron desde el siglo XVIII. En la primera parte reconstruyo mínimamente esta historia. En la segunda, establezco dos períodos para comprender el Barroco hispano-americano durante el siglo XX

The quintuple way: cognitive Strategies - transformation strategies

In this work five different ways of intervention, strategically articulated, on the social world, are established. And it includes two approaches regarding the realm of knowledge and that of social change. In the second approach, five basic categories are proposed: society, State, economy, poverty and power, which work as basic a framework understand society and to serve as an orientation to carry out the necessary change. This approach to fundamental problems in our society can be applied both to world order conflicts as well as to regional and local ones. The five-fold way embodies the set of strategic packages that make it possible to understand social life and to transform it.

Barroco contemporáneo

El Barroco Contemporáneo es una categoría que tiene límites difusos. Para acotarla, se han propuesto dos enfoques: por un lado, se sostiene que el Barroco retorna desde el 1900; por el otro, que constituye un relato largo, que comienza en el 1600 y continúa hasta la actualidad. En este trabajo propongo un camino alternativo, donde el Barroco Contemporáneo es el resultado de un desplazamiento conceptual, elaborado por las lecturas que se hicieron desde el siglo XVIII. En la primera parte reconstruyo mínimamente esta historia. En la segunda, establezco dos períodos para comprender el Barroco hispano-americano durante el siglo XX

Sobre la compatibilidad entre realismo y relativismo conceptual : Un exámen de la tesis de Putnam, desde un punto de vista lógico

Las indagaciones en la pregunta por lo que hay permiten distinguir a grandes rasgos entre dos enfoques: uno, el de los pensadores que entendieron que el tema a investigar era la naturaleza y estructura del mundo, y otro, el de aquellos quienes, al sostener que describir el mundo no es simplemente copiarlo, atendieron a lo que se llamó esquema conceptual: esto es, al marco conceptual cuya forma toman las descripciones del mundo. La situación se puede plantear como un dilema, ninguno de cuyos cuernos permite alentar esperanzas de avances bien fundados. O bien se pretende describir el mundo, tal como es, sin contemplar el hecho de que esa descripción incluye elecciones conceptuales propias de un sujeto, o bien se centra la investigación en los rasgos de el/los esquema/s conceptual/es imprescindibles para construir una descripción del mundo, imposibilitando, con ello, el acceso a la realidad tal como ésta es. En el siglo XX se cuenta con recursos de sistemas de lógica considerablemente más desarrollados y abarcadores (en sus posibilidades de aplicación) que los anteriores. Tales recursos brindan nuevas posibilidades de abordaje de la pregunta por lo que hay, no sólo por los ámbitos que se clarifican mediante ellos, sino también por el sustento que ofrecen para la reflexión filosófica los resultados obtenidos. Los avances producidos en el ámbito de la lógica en algo más de un siglo tuvieron variadas repercusiones en el enfoque y el tratamiento de distintas cuestiones filosóficas. Así, se ha echado mano a conceptos y recursos de lógica al considerar preguntas acerca de la estructura del mundo. Para la determinación de los componentes de la realidad se ha recurrido a la lógica, desde diversas posiciones filosóficas. Por ejemplo, se ha entendido que la lógica subyacente a la teoría científica brinda en algún sentido elementos para determinar la ontología (o para descartar la posibilidad de hacerlo, o para establecer qué función cumple la noción de ontología en la teoría científica). También, desde una óptica más amplia, se ha intentado mostrar que el uso del lenguaje tiene consecuencias respecto de la ontología. Hilary Putnam ha sugerido la posibilidad de ser al mismo tiempo un realista y un relativista conceptual. Involucra consideraciones como las mencionadas, respecto de lógica y ontología. Su objetivo es el intento de hacer justicia a la realidad y al misterio de nuestro mundo de sentido común. Tomo esta tesis como una propuesta de trabajo. Me interesa pensar en cómo ofrecer algunos elementos de juicio para evaluar sus alcances. Para ello, examino la sugerencia de Putnam mediante un ejemplo construido con ese objetivo. Entiendo que se requerirán, al menos, dos esquemas conceptuales diferentes: al que surgiría de la lógica de orden 1, tal como la desarrolla Quine, y al que podría obtenerse a partir de la teoría de objetos no existentes de Castañeda. Se contará así con elementos de juicio más precisos que los habituales para evaluar las consecuencias que se seguirían para la ontología en caso de sostener ambos esquemas conceptuales, en consonancia con la propuesta de Putnam que se ha tomado como objetivo general del proyecto