Targeted sequence capture and Ultra High Throughput sequencing for gene discovery in inherited diseases

L'introduction des technologies de séquençage de nouvelle génération est en vue de révolutionner la médecine moderne. L'impact de ces nouveaux outils a déjà contribué à la découverte de nouveaux gènes et de voies cellulaires impliqués dans la pathologie de maladies génétiques rares ou communes. En revanche, l'énorme quantité de données générées par ces systèmes ainsi que la complexité des analyses bioinformatiques nécessaires, engendre un goulet d'étranglement pour résoudre les cas les plus difficiles. L'objectif de cette thèse a été d'identifier les causes génétiques de deux maladies héréditaires utilisant ces nouvelles techniques de séquençage, couplées à des technologies d'enrichissement de gènes. Dans ce cadre, nous avons développé notre propre méthode de travail (pipeline) pour l'alignement des fragments de séquence (reads). Suite à l'identification de gènes, nous avons réalisé une analyse fonctionnelle pour élucider leur rôle dans la maladie. Dans un premier temps, nous avons étudié et identifié des mutations impliquées dans une forme récessive de la rétinite pigmentaire qui est à ce jour la dégénérescence rétinienne héréditaire la plus fréquente. En particulier, nous avons constaté que des mutations faux-sens dans le gène FAM161A étaient la cause de la rétinite pigmentaire préalablement associé avec le locus RP28. De plus, nous avons démontré que ce gène avait des fonctions au niveau du cil du photorécepteur, complétant le large spectre des cilliopathies rétiniennes héréditaires. Dans un second temps, nous avons exploré la possibilité qu'un syndrome, relativement fréquent en pédiatrie de fièvre récurrente, appelé PFAPA (acronyme de fièvre périodique avec adénite stomatite, pharyngite et cervical aphteuse) puisse avoir une origine génétique. L'étiologie de cette maladie n'étant pas claire, nous avons tenté d'identifier le spectre génétique de patients PFAPA. Comme nous n'avons pas pu mettre à jour un nouveau gène unique muté et responsable de la maladie chez tous les individus dépistés, il semblerait qu'un modèle génétique plus complexe suggérant l'implication de plusieurs gènes dans la pathologie ait été identifié chez les patients touchés. Ces gènes seraient notamment impliqués dans des processus liés à l'inflammation ce qui élargirait l'impact de ces études à d'autres maladies auto-inflammatoires.

Se trouver d'ailleurs, comme par surprise

Qu'est-ce qui justifie l'emploi de rituels dans de nombreuses civilisations, anciennes ou contemporaines ? Sur quoi repose l'efficacité des rites ? Pour répondre à ces questions, ce livre propose une approche transdisciplinaire novatrice, qui rompt avec le cloisonnement en champs scientifiques étanches prévalant trop souvent dans l'exploration des pratiques rituelles. La réflexion autour des frontières et interactions entre les sphères socioculturelle, psychique et physiologique fait ressortir le caractère plastique et dynamique de celles-ci. Il s'agit notamment de souligner l'importance, dans de nombreuses cultures et à des épo-ques différentes, de techniques ou « orthopratiques » corporelles, psychologiques et sociales utilisées en vue de résultats pratiques spécifiques. Par ailleurs, les discours et les « représentations » propres aux systèmes institutionnels (science, médecine, philosophie, théologie) sur lesquels repose notre culture moderne se révèlent à même d'effectuer la « construction-réalisation » des objets mêmes qu'ils prétendent décrire. Ainsi, tant les « orthopratiques » appliquées, traitées dans la première partie du volume, que les pratiques émanant de nos systèmes institutionnels, traitées dans la seconde partie, tendent vers des objectifs transformationnels et opératoires. Alors que les unes opèrent dans un cadre magico-religieux, thérapeutique ou pédagogique, les autres se situent dans le contexte de la modernité. Mais elles se rejoignent en une dynamique dont les contribu-tions réunies ici viennent éclairer la nature et l'homme aux niveaux organique, psychique et historico-social. Ce qui revient, du même coup, à relancer l'interrogation philosophique qui porte sur la notion même de « réalité ».

Sistema de presa de decisions distribuït

DDM is a framework that combines intelligent agents and artificial intelligence traditional algorithms such as classifiers. The central idea of this project is to create a multi-agent system that allows to compare different views into a single one.

Profiling of signal transduction in human memory T cells

Résumé pour un large public: La vaccination a eu un impact énorme sur la santé mondiale. Mais, quel est le principe d'un vaccin? Il est basé sur la 'mémoire immunologique', qui est une particularité exclusive des systèmes immunitaires des organismes évolués. Suite à une infection par un pathogène, des cellules spécialisées de notre système immunitaire (les lymphocytes) le reconnaissent et initient une réaction immunitaire qui a pour but son élimination. Pendant cette réaction se développent aussi des cellules, appelées cellules lymphocytaires mémoire, qui persistent pour longue durée et qui ont la capacité de stimuler une réaction immunitaire très efficace immédiatement après une seconde exposition à ce même pathogène. Ce sont ces cellules mémoires (lymphocytes B et T) qui sont à la base de la 'mémoire immunologique' et qui sont stimulées lors de la vaccination. Chez l'homme, deux populations distinctes des lymphocytes T mémoires ont été identifiées: les cellules centrales (CM) et effectrices (EM) mémoires. Ces populations sont fonctionnellement hétérogènes et exercent des rôles distincts et essentiels dans l'immunité protectrice. Typiquement, les cellules effectrices mémoires sont capables de tuer immédiatement le pathogène tandis que les cellules centrales mémoires sont responsables d'initier une réponse immunitaire complète. Pourtant, les mécanismes biochimiques qui contrôlent les fonctions de ces cellules ont été jusqu'à présent peu étudiés à cause de la faible fréquence de ces cellules et de la quantité limitée de tissus humains disponibles pour les analyses. La compréhension de ces mécanismes est cruciale pour la réalisation de vaccins efficaces et pour le développement de nouveaux médicaments capables de moduler la réponse immunitaire lymphocytaire. Dans cette thèse, nous avons d'abord développé et amélioré une technologie appelée 'protéine array en phase inverse' qui possède un niveau de sensibilité beaucoup plus élevé par rapport aux technologies classiquement utilisées dans l'étude des protéines. Grâce à cette technique, nous avons pu comparer la composition protéique du système de transmission des signaux d'activation des cellules CM et EM humaines. L'analyse de 8 à 13 sujets sains a montré que ces populations des cellules mémoires possèdent un système de signalisation protéique différent. En effet, les cellules EM possèdent, par rapport aux cellules CM, des niveaux réduits d'une protéine régulatrice (appelée c-Cbl) que nous avons démontré comme étant responsable des fonctions spécifiques de ces cellules. En effet, en augmentant artificiellement l'expression de cette protéine régulatrice dans les cellules EM jusqu'au niveau de celui des cellules CM, nous avons induit dans les cellules EM des capacités fonctionnelles caractéristiques des cellules CM. En conclusion, notre étude a identifié, pour la première fois chez l'homme, un mécanisme biochimique qui contrôle les fonctions des populations des cellules mémoires. Résumé en Français: Les cellules mémoires persistent inertes dans l'organisme et produisent des réactions immunitaires rapides et robustes contre les pathogènes précédemment rencontrés. Deux populations distinctes des cellules mémoires ont été identifiées chez l'homme: les cellules centrales (CM) et effectrices (EM) mémoires. Ces populations sont fonctionnellement hétérogènes et exercent des rôles distincts et critiques dans l'immunité protectrice. Les mécanismes biochimiques qui contrôlent leurs fonctions ont été jusqu'à présent peu étudiés, bien que leur compréhension soit cruciale pour le développement des vaccins et des nouveaux traitements/médicaments. Les limites majeures à ces études sont la faible fréquence de ces populations et la quantité limitée de tissus humains disponibles. Dans cette thèse nous avons d'abord développé et amélioré la technologie de 'protéine array en phase inverse' afin d'analyser les molécules de signalisation des cellules mémoires CD4 et CD8 humaines isolées ex vivo. L'excellente sensibilité, la reproductibilité et la linéarité de la détection, ont permis de quantifier des variations d'expression protéiques supérieures à 20% dans un lysat équivalent à 20 cellules. Ensuite, grâce à l'analyse de 8 à 13 sujets sains, nous avons prouvé que les cellules mémoires CD8 ont une composition homogène de leur système de signalisation tandis que les cellules CD4 EM expriment significativement de plus grandes quantités de SLP-76 et des niveaux réduits de c-Cbl, Syk, Fyn et LAT par rapport aux cellules CM. En outre, l'expression réduite du régulateur négatif c-Cbl est corrélée avec l'expression des SLP-76, PI3K et LAT uniquement dans les cellules EM. L'évaluation des propriétés fonctionnelles des cellules mémoires a permis de démontrer que l'expression réduite du c-Cbl dans les cellules EM est associé à une diminution de leur seuil d'activation. En effet, grâce a la technique de transduction cytosolique, nous avons augmenté la quantité de c-Cbl des cellules EM à un niveau comparable à celui des cellules CM et constaté une réduction de la capacité des cellules EM à proliférer et sécréter des cytokines. Ce mécanisme de régulation dépend principalement de l'activité d'ubiquitine ligase de c-Cbl comme démontré par l'impact réduit du mutant enzymatiquement déficient de c-Cbl sur les fonctions de cellules EM. En conclusion, cette thèse identifie c-Cbl comme un régulateur critique des réponses fonctionnelles des populations de cellules T mémoires et fournit, pour la première fois chez l'homme, un mécanisme contrôlant l'hétérogénéité fonctionnelle des ces cellules. De plus, elle valide l'utilisation combinée des 'RPP arrays' et de la transduction cytosolique comme outil puissant d'analyse quantitative et fonctionnel des protéines de signalisation. Summary : Memory cells persist in a quiescent state in the body and mediate rapid and vigorous immune responses toward pathogens previously encountered. Two subsets of memory cells, namely central (CM) and effector (EM) memory cells, have been identified in humans. These subsets display high functional heterogeneity and assert critical and distinct roles in the control of protective immunity. The biochemical mechanisms controlling their functional properties remain so far poorly investigated, although their clarification is crucial for design of effective T-cell vaccine and drug development. Major limitations to these studies lie in the low frequency of memory T cell subsets and the limited amount of human specimen available. In this thesis we first implemented the innovative reverse phase protein array approach to profile 15 signalling components in human CD8 and CD4 memory T cells isolated ex vivo. The high degree of sensitivity, reproducibility and linearity achieved, allowed an excellent quantification of variations in protein expression higher than 20% in as few as 20-cell equivalent per spot. Based on the analysis of 8 to 13 healthy subjects, we showed that CD8 memory cells have a homogeneous composition of their signaling machinery while CD4 EM cells express statistically significant increased amounts of SLP-76 and reduced levels of c- Cbl, Syk, Fyn and LAT as compared to CM cells. Moreover, in EM but not CM cells, reduced expression of negative regulator c-Cbl correlated with the expression of SLP-76, PI3K and LAT. Subsequently, we demonstrated that the higher functional properties and the lower functional threshold of EM cells is associated with reduced expression of c-Cbl. Indeed, by increasing c-Cbl content of EM cells to the same level of CM cells using cytosolic transduction, we impaired their proliferation and cytokine production. This regulatory mechanism was primarily dependent on c-Cbl E3 ubiquitin ligase activity as evidenced by the weaker impact of enzymatically deficient c-Cbl C381A mutant on EM cell functions. Together, these results identify c-Cbl as a critical regulator of the functional responses of memory T cell subsets and provides, for the first time in humans, a mechanism controlling the functional heterogeneity of memory CD4 cells. Moreover it validates the combined use of RPP arrays and cytosolic transduction approaches as a powerful tool to quantitatively analyze signalling proteins and functionally assess their roles.

Usages de l'eau à Gaya (Niger) : entre fortes potentialités et contraintes majeures

Résumé: Le département de Gaya, cadre de notre étude, est situé au sud-ouest de la république du Niger. Il dispose d'un important potentiel hydrique composé des eaux de surface (une centaine de mares permanentes, le fleuve Niger sur 106 km) et de sept aquifères superposés comprenant des nappes de subsurface (affleurantes par endroit) et des nappes artésiennes. L'étude sur les usages de l'eau à Gaya a été menée à travers plusieurs axes centrés sur l'estimation et la répartition spatiale des ressources en eau, le cadre juridique et institutionnel régulant leur mise en valeur, les différents secteurs d'utilisation de l'eau ainsi que les contraintes affectant cette utilisation. L'usage de la cartographie à travers les SIG dans le traitement et l'analyse des données, couplée à notre expérience d'une dizaine d'année de travaux dans la région, a permis de dresser des synthèses richement illustrées permettant de mieux comprendre tous les enjeux liés à la problématique des usages de l'eau dans cette partie du Niger. Contrairement à la vision que l'on a traditionnellement du Sahel où le manque d'eau constitue une des contraintes majeures au développement, ici des conditions locales particulières contredisent ce cliché et transposent le débat sur un autre plan. Il s'agit de la maîtrise de l'eau au niveau local à travers l'élaboration d'une politique appropriée qui tienne compte non seulement des spécificités locales de la ressource, mais aussi des différents types d'usages. La politique de l'eau au Niger, définie selon le Schéma directeur de mise en valeur et de gestion des ressources en eau, à travers la mise en place d'un important arsenal juridique et institutionnel, a eu le mérite de tracer un canevas sur la question, mais a montré ses limites au niveau pratique après dix ans d'essai. En effet au niveau de Gaya, ni l'Etat ni les partenaires au développement (bailleurs de fonds extérieurs) n'ont tenu compte des caractéristiques locales de la ressource ou du contexte socioéconomique particulier de la région. Ce qui a entraîné la réalisation d'infrastructures inadaptées aux réalités hydrogéologiques locales ainsi que des choix inappropriés au niveau de certains aménagements. En dépit de l'abondance de la ressource, son accès tant au niveau quantitatif que qualitatif, reste difficile pour une grande partie des acteurs ruraux. Les différents handicaps rencontrés dans la mise en valeur des ressources en eau résultent de cette incohérence de la politique nationale de l'eau, mais aussi de la difficulté de son application sur le terrain où persiste un pluralisme juridique caractérisé par la cohabitation de deux systèmes de régulation à savoir les droits coutumiers et la législation moderne. Ces différents éléments mis en évidence dans cette étude sur la zone de Gaya pourraient servir de base pour un meilleur aménagement des ressources en eau dans le cadre plus large d'une politique d'aménagement du territoire prenant en compte tous les facteurs tant physiques que socioéconomiques de la région. Abstract: The department of Gaya, in which this study was done, is located in the SW area of the Republic of Niger. It has an important hydrological potential composed of surface water (approximately 100 permanent ponds, 106 km of the Niger River) and 7 bodies of underground water sources including sub-surface and artresan wells. This study of the exploitation of wtaer in Gaya has been carried out employing several parameters based on: the estimation and spacial distribution of water ressources, the juridic and institutional rules governing their utilisation and the various constraints affecting this exploitation. The use of mapping when treating and analysing data, coupled with ten years personel field experience, resulted in a richly illustrated synthesis of this data. This, in turn, led to a better comprehension of all the factors related to problems of water utilisation in this particular region of Niger. Contrary to the generally accepted view that the lack of water ressources is a major contributing factor to the lack of development in the Sahel, in Gaya the local conditions contradict this statement. In this region, and at the local level, the proper use of water is based on the elaboration of an appropriate policy which takes into account not only the local specifics of water ressources but the various types of water utilsation as well. Local use of water and water ressources are dependant on established rules. Water policy in Niger is defined by the General Schema based on an important institutional and judicary arsenal of rules and regulations. However, after a ten-year trial period, this system was shown to have its limitations. In Gaya, neither the State nor the development agencies took into consideration local characteristics nor the socio-economic context of the region. This, in turn, resulted in putting in place infrastructures that were not adapted to local hydrogeological realities as well as inappropriate choices in land planning and development. In spite of the abundance of water ressources, access to them remains difficult for most of the rural population. The various difficulties encountered are the result of incoherent water policies on a national level as well as the lack of practical application in this area. This is due to a double judicary system where two regulatory systems co-exist:traditional laws and modern legislation. the different elements brought out by this study could serve as a basis for a better utilisation of water ressources on a larger scale in which land planning and development policies would take into consideration all the physcial as well as the socio-economical factors of this region.

Linking landscape- and population ecology for large population management modelling: the case of Ibex (capra ibex) in Switzerland

La biologie de la conservation est communément associée à la protection de petites populations menacées d?extinction. Pourtant, il peut également être nécessaire de soumettre à gestion des populations surabondantes ou susceptibles d?une trop grande expansion, dans le but de prévenir les effets néfastes de la surpopulation. Du fait des différences tant quantitatives que qualitatives entre protection des petites populations et contrôle des grandes, il est nécessaire de disposer de modèles et de méthodes distinctes. L?objectif de ce travail a été de développer des modèles prédictifs de la dynamique des grandes populations, ainsi que des logiciels permettant de calculer les paramètres de ces modèles et de tester des scénarios de gestion. Le cas du Bouquetin des Alpes (Capra ibex ibex) - en forte expansion en Suisse depuis sa réintroduction au début du XXème siècle - servit d?exemple. Cette tâche fut accomplie en trois étapes : En premier lieu, un modèle de dynamique locale, spécifique au Bouquetin, fut développé : le modèle sous-jacent - structuré en classes d?âge et de sexe - est basé sur une matrice de Leslie à laquelle ont été ajoutées la densité-dépendance, la stochasticité environnementale et la chasse de régulation. Ce modèle fut implémenté dans un logiciel d?aide à la gestion - nommé SIM-Ibex - permettant la maintenance de données de recensements, l?estimation automatisée des paramètres, ainsi que l?ajustement et la simulation de stratégies de régulation. Mais la dynamique d?une population est influencée non seulement par des facteurs démographiques, mais aussi par la dispersion et la colonisation de nouveaux espaces. Il est donc nécessaire de pouvoir modéliser tant la qualité de l?habitat que les obstacles à la dispersion. Une collection de logiciels - nommée Biomapper - fut donc développée. Son module central est basé sur l?Analyse Factorielle de la Niche Ecologique (ENFA) dont le principe est de calculer des facteurs de marginalité et de spécialisation de la niche écologique à partir de prédicteurs environnementaux et de données d?observation de l?espèce. Tous les modules de Biomapper sont liés aux Systèmes d?Information Géographiques (SIG) ; ils couvrent toutes les opérations d?importation des données, préparation des prédicteurs, ENFA et calcul de la carte de qualité d?habitat, validation et traitement des résultats ; un module permet également de cartographier les barrières et les corridors de dispersion. Le domaine d?application de l?ENFA fut exploré par le biais d?une distribution d?espèce virtuelle. La comparaison à une méthode couramment utilisée pour construire des cartes de qualité d?habitat, le Modèle Linéaire Généralisé (GLM), montra qu?elle était particulièrement adaptée pour les espèces cryptiques ou en cours d?expansion. Les informations sur la démographie et le paysage furent finalement fusionnées en un modèle global. Une approche basée sur un automate cellulaire fut choisie, tant pour satisfaire aux contraintes du réalisme de la modélisation du paysage qu?à celles imposées par les grandes populations : la zone d?étude est modélisée par un pavage de cellules hexagonales, chacune caractérisée par des propriétés - une capacité de soutien et six taux d?imperméabilité quantifiant les échanges entre cellules adjacentes - et une variable, la densité de la population. Cette dernière varie en fonction de la reproduction et de la survie locale, ainsi que de la dispersion, sous l?influence de la densité-dépendance et de la stochasticité. Un logiciel - nommé HexaSpace - fut développé pour accomplir deux fonctions : 1° Calibrer l?automate sur la base de modèles de dynamique (par ex. calculés par SIM-Ibex) et d?une carte de qualité d?habitat (par ex. calculée par Biomapper). 2° Faire tourner des simulations. Il permet d?étudier l?expansion d?une espèce envahisseuse dans un paysage complexe composé de zones de qualité diverses et comportant des obstacles à la dispersion. Ce modèle fut appliqué à l?histoire de la réintroduction du Bouquetin dans les Alpes bernoises (Suisse). SIM-Ibex est actuellement utilisé par les gestionnaires de la faune et par les inspecteurs du gouvernement pour préparer et contrôler les plans de tir. Biomapper a été appliqué à plusieurs espèces (tant végétales qu?animales) à travers le Monde. De même, même si HexaSpace fut initialement conçu pour des espèces animales terrestres, il pourrait aisément être étndu à la propagation de plantes ou à la dispersion d?animaux volants. Ces logiciels étant conçus pour, à partir de données brutes, construire un modèle réaliste complexe, et du fait qu?ils sont dotés d?une interface d?utilisation intuitive, ils sont susceptibles de nombreuses applications en biologie de la conservation. En outre, ces approches peuvent également s?appliquer à des questions théoriques dans les domaines de l?écologie des populations et du paysage.<br/><br/>Conservation biology is commonly associated to small and endangered population protection. Nevertheless, large or potentially large populations may also need human management to prevent negative effects of overpopulation. As there are both qualitative and quantitative differences between small population protection and large population controlling, distinct methods and models are needed. The aim of this work was to develop theoretical models to predict large population dynamics, as well as computer tools to assess the parameters of these models and to test management scenarios. The alpine Ibex (Capra ibex ibex) - which experienced a spectacular increase since its reintroduction in Switzerland at the beginning of the 20th century - was used as paradigm species. This task was achieved in three steps: A local population dynamics model was first developed specifically for Ibex: the underlying age- and sex-structured model is based on a Leslie matrix approach with addition of density-dependence, environmental stochasticity and culling. This model was implemented into a management-support software - named SIM-Ibex - allowing census data maintenance, parameter automated assessment and culling strategies tuning and simulating. However population dynamics is driven not only by demographic factors, but also by dispersal and colonisation of new areas. Habitat suitability and obstacles modelling had therefore to be addressed. Thus, a software package - named Biomapper - was developed. Its central module is based on the Ecological Niche Factor Analysis (ENFA) whose principle is to compute niche marginality and specialisation factors from a set of environmental predictors and species presence data. All Biomapper modules are linked to Geographic Information Systems (GIS); they cover all operations of data importation, predictor preparation, ENFA and habitat suitability map computation, results validation and further processing; a module also allows mapping of dispersal barriers and corridors. ENFA application domain was then explored by means of a simulated species distribution. It was compared to a common habitat suitability assessing method, the Generalised Linear Model (GLM), and was proven better suited for spreading or cryptic species. Demography and landscape informations were finally merged into a global model. To cope with landscape realism and technical constraints of large population modelling, a cellular automaton approach was chosen: the study area is modelled by a lattice of hexagonal cells, each one characterised by a few fixed properties - a carrying capacity and six impermeability rates quantifying exchanges between adjacent cells - and one variable, population density. The later varies according to local reproduction/survival and dispersal dynamics, modified by density-dependence and stochasticity. A software - named HexaSpace - was developed, which achieves two functions: 1° Calibrating the automaton on the base of local population dynamics models (e.g., computed by SIM-Ibex) and a habitat suitability map (e.g. computed by Biomapper). 2° Running simulations. It allows studying the spreading of an invading species across a complex landscape made of variously suitable areas and dispersal barriers. This model was applied to the history of Ibex reintroduction in Bernese Alps (Switzerland). SIM-Ibex is now used by governmental wildlife managers to prepare and verify culling plans. Biomapper has been applied to several species (both plants and animals) all around the World. In the same way, whilst HexaSpace was originally designed for terrestrial animal species, it could be easily extended to model plant propagation or flying animals dispersal. As these softwares were designed to proceed from low-level data to build a complex realistic model and as they benefit from an intuitive user-interface, they may have many conservation applications. Moreover, theoretical questions in the fields of population and landscape ecology might also be addressed by these approaches.

De la stratification sociale à la mobilité : une analyse du positionnement professionnel perçu

Avant-propos : De nombreuses études ont été réalisées sur les inégalités factuelles des structures sociales, comprenant aussi bien l'aspect statique de la stratification sociale que l'aspect dynamique de la mobilité sociale (voir par exemple Levy et Suter, 2002, Lemel, 1991, Erikson et Goldthorpe, 1992, Esping-Andersen, 1993). Par contre, les recherches portant sur la perception, par les acteurs, des inégalités des structures sociales sont en comparaison peu nombreuses en ce qui concerne les représentations de la stratification sociale (Levy et al., 1997, Lorenzi-Cioldi et Joye, 1988, Coxon, Davies et Jones, 1986, Zwicky, 1989) et presque inexistantes dans le cas des représentations de la mobilité sociale (Attias-Donfut et Wolff, 2001). La présente recherche se propose d'étudier simultanément la perception de la stratification sociale et de la mobilité sociale intragénérationnelle par les acteurs en intégrant le caractère multidimensionnel du système d'inégalités. Elle défend la thèse fondamentale d'une double origine des inégalités perçues, qui participeraient à la fois d'aspects macrosociaux et mésosociaux de la stratification sociale, les premiers portant sur la structure sociale dans son ensemble, les seconds sur une partie seulement de celle-ci (voir par exemple Kelley et Evans, 1995, Levy, 2002). Dans une perspective systémique, on se trouverait, à côté de la structure macrosociale, en présence de sous-systèmes mésosociaux, de portée restreinte. La perception de la stratification sociale dépendrait alors du cadre de référence adopté par les acteurs, selon qu'il porte sur le système dans son ensemble ou sur un sous-système. Un des objectifs de cette recherche sera d'établir que la pertinence des cadres de référence macrosocial et mésosocial est étroitement liée à la lecture statique ou dynamique de la stratification sociale. Dans le cas statique, celui du positionnement, les représentations sociales s'articuleraient autour des inégalités macrosociales, tenant compte du système dans son ensemble, tandis que dans le cas dynamique, celui de la mobilité ou de l'évolution du positionnement, les inégalités mésosociales, propres aux sous-systèmes, l'emporteraient. D'une part, la perception du positionnement social dépendrait de l'insertion de l'acteur dans la structure sociale, comprise dans son ensemble, et reproduirait les inégalités factuelles macrosociales, telles qu'elles apparaissent par exemple au travers des catégories socioprofessionnelles. D'autre part, la perception du parcours de mobilité ? conservation, amélioration ou dégradation de la position perçue ? resterait indépendante des changements macrosociaux de l'insertion, mais relèverait avant tout de déterminants propres à l'environnement social immédiat de l'acteur. L'environnement de l'acteur, en tant qu'il s'inscrit dans une partie restreinte de la structure sociale, permettrait de saisir les inégalités mésosociales. L'expérience, par les acteurs, de ces deux aspects de la structure sociale conduirait à la mise en place de deux types d'inégalités perçues irréductibles les unes aux autres dans la mesure où le système macrosocial et les sous-systèmes mésosociaux présentent une certaine autonomie. Cette autonomie peut être vue d'une part en rapport avec l'importance propre des organisations de nature mésosociale - en particulier les entreprises - dans les sociétés contemporaines (Sainsaulieu et Segrestin, 1986, Perrow, 1991), d'autre part en relation avec l'hétérogénéité que ces dernières induisent en termes de segmentation du marché de l'emploi (Baron et Bielby, 1980). Dans une large mesure, les organisations intermédiaires se distinguent ainsi de la structure sociale prise dans son ensemble: plutôt que de reproduire les inégalités macrosociales, elles constitueraient des systèmes d'inégalités indépendants, notamment quant à la régulation des parcours professionnels (Bertaux, 1977). Ainsi, la perception de la structure sociale ne se réduirait pas aux seuls facteurs macrosociaux, mais dépendrait, en l'absence d'un modèle d'organisation mésosocial unique, de la diversité des structures intermédiaires. On peut d'ailleurs supposer que la prise en compte des organisations mésosociales est susceptible de pallier la faiblesse des explications classiques en termes macrosociologiques, relevées par les tenants des thèses avançant le déclin du pouvoir structurant de la stratification sociale ou du travail (voir Levy, 2002 et, sur les thèses citées, par exemple Beck, 1983, Matthes, 1983, Berger et Hradil, 1990, Clark et Lipset, 1991). En effet, dans la mesure où l'acteur serait plus souvent confronté aux structures de son environnement social immédiat plutôt qu'à la structure sociale dans son ensemble, la perception pourrait dépendre en premier lieu de facteurs mésosociaux, susceptibles de supplanter ou, à tout le moins, d'atténuer l'effet des facteurs macrosociaux. Une telle approche permet de conserver une lecture structurelle de la perception du positionnement en enrichissant la relation classique entre structure macrosociale et acteur d'une composante mésosociologique, évitant ainsi le recours à une explication culturelle ad hoc Dès lors, la principale question de recherche s'adresse au lien entre structure sociale factuelle et structure sociale perçue. Dans la perspective statique du positionnement, l'effet des structures mésosociales serait tel qu'il se superposerait à la détermination macrosociale de la perception, sans pour autant subvertir la hiérarchie des positions induites par les catégories socioprofessionnelles. Dans la perspective dynamique, en revanche, les changements liés à l'insertion mésosociale peuvent l'emporter sur l'immobilité ou la mobilité définies en termes macrosociologiques. D'une part, en supposant que les plans mésosocial et macrosocial agissent de manière plus ou moins autonome sur la perception, l'amélioration, la conservation ou la dégradation de la position ne coïncide pas nécessairement selon ces deux plans. D'autre part, l'ampleur de la mobilité perçue due à l'écart entre le positionnement mésosocial passé et actuel peut dépasser celle qui est liée à la mobilité macrosociale, surtout si cette dernière est de faible distance. Le passage de la perspective statique à la perspective dynamique peut dès lors être vu comme un moyen de faire apparaître le rôle fondamental joué par les structures mésosociales au sein de la stratification sociale. L'orientation de la recherche consistera d'abord à mettre en évidence, par-delà les différences macrosociales des représentations des positions professionnelles, les variations de la perception au sein des catégories socioprofessionnelles. Ces étapes montreront, à différents égards, que les représentations se singularisent en relation avec l'insertion mésosociale de l'acteur. On verra également que la perception de la mobilité échappe à une détermination macrosociale, mais qu'elle présente une cohérence mésosociale certaine. Ces résultats, insistant sur la prise en compte des structures mésosociales, nous amèneront enfin à un examen systématique des déterminants de la perception du positionnement et du parcours de mobilité, mettant en oeuvre une variété de facteurs explicatifs dépassant un cadre d'analyse purement structurel. La recherche débute par une discussion de la place qui revient à une étude des représentations du parcours professionnel dans le champ des travaux sur la stratification et la mobilité sociale, en particulier sa justification théorique et empirique, et la formulation des hypothèses de recherche (chapitre 1). Elle se poursuit par la présentation de l'échantillonnage et des variables utilisées (chapitre 2). Le traitement des hypothèses de recherche fait l'objet de trois chapitres distincts. Chaque hypothèse s'accompagne, en plus des développements liés à son examen, d'une introduction et d'une conclusion spécifiques. Le premier (chapitre 3) porte sur la perception de la stratification sociale des positions professionnelles, le second (chapitre 4) sur la perception du parcours de mobilité et le troisième (chapitre 5) sur les déterminants sociologiques de la perception des inégalités liées au positionnement et à la mobilité professionnels. Enfin, au traitement des hypothèses fait suite la conclusion de la recherche (chapitre 6).

Imatinib plasma concentrations variability in hemato-oncologic patients

Abstract Imatinib (Glivec~ has transformed the treatment and prognosis of chronic myeloid leukaemia (CML) and of gastrointestinal stromal tumor (GIST). However, the treatment must be taken indefinitely and is not devoid of inconvenience and toxicity. Moreover, resistance or escape from disease control occurs. Considering the large interindividual differences in the function of the enzymatic and transport systems involved in imatinib disposition, exposure to this drug can be expected to vary widely among patients. Among those known systems is a cytochrome P450 (CYI'3A4) that metabolizes imatinib, the multidrug transporter P-glycoprotein (P-gp; product of the MDR1 gene) that expels imatinib out of cells, and al-acid glycoprotein (AGP), a circulating protein binding imatinib in the plasma. The aim of this observational study was to explore the influence of these covariates on imatinib pharmacokinetics (PK), to assess the interindividual variability of the PK parameters of the drug, and to evaluate whether imatinib use would benefit from a therapeutic drug monitoring (TDM) program. A total of 321 plasma concentrations were measured in 59 patients receiving imatinib, using a validated chromatographic method developed for this study (HPLC-LTV). The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A one-compartment pharmacokinetic model with first-order absorption appropriately described the data, and a large interindividual variability was observed. The MDK> polymorphism 3435C>T and the CYP3A4 activity appeared to modulate the disposition of imatinib, albeit not significantly. A hyperbolic relationship between plasma AGP levels and oral clearance, as well as volume of distribution, was observed. A mechanistic approach was built up, postulating that only the unbound imatinib concentration was able to undergo first-order elimination. This approach allowed determining an average free clearance (CL,~ of 13101/h and a volume of distribution (Vd) of 301 1. By comparison, the total clearance determined was 141/h (i.e. 233 ml/min). Free clearance was affected by body weight and pathology diagnosis. The estimated variability of imatinib disposition (17% for CLu and 66% for Vd) decreased globally about one half with the model incorporating the AGP impact. Moreover, some associations were observed between PK parameters of the free imatinib concentration and its efficacy and toxicity. Finally, the functional influence of P-gp activity has been demonstrated in vitro in cell cultures. These elements are arguments to further investigate the possible usefulness of a TDM program for imatinib. It may help in individualizing the dosing regimen before overt disease progression or development of treatment toxicity, thus improving both the long-term therapeutic effectiveness and tolerability of this drug. Résumé L'imatinib (Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et des tumeurs stromales d'origine digestive (GIST). Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. Par ailleurs, une résistance, ou des échappements au traitement, sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans l'organisme dépend de systèmes enzymatiques et de transport connus pour présenter de grandes différences interindividuelles, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, on note un cytochrome P450 (le CYP3A4) métabolisant l'imatinib, la P-glycoprotéine (P-gp ;codée par le gène MDR1), un transporteur d'efflux expulsant le médicament hors des cellules, et l'atglycoprotéine acide (AAG), une protéine circulante sur laquelle se fixe l'imatinib dans le plasma. L'objectif de la présente étude clinique a été de déterminer l'influence de ces covariats sur la pharmacocinétique (PK) de l'imatinib, d'établir la variabilité interindividuelle des paramètres PK du médicament, et d'évaluer dans quelle mesure l'imatinib pouvait bénéficier d'un programme de suivi thérapeutique (TDM). En utilisant une méthode chromatographique développée et validée à cet effet (HPLC-UV), un total de 321 concentrations plasmatiques a été dosé chez 59 patients recevant de l'imatinib. Les résultats ont été analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle pharmacocinétique à un compartiment avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données, et une grande variabilité interindividuelle a été observée. Le polymorphisme du gène MDK1 3435C>T et l'activité du CYP3A4 ont montré une influence, toutefois non significative, sur le devenir de l'imatinib. Une relation hyperbolique entre les taux plasmatiques d'AAG et la clairance, comme le volume de distribution, a été observée. Une approche mécanistique a donc été élaborée, postulant que seule la concentration libre subissait une élimination du premier ordre. Cette approche a permis de déterminer une clairance libre moyenne (CLlibre) de 13101/h et un volume de distribution (Vd) de 301 l. Par comparaison, la clairance totale était de 141/h (c.à.d. 233 ml/min). La CLlibre est affectée par le poids corporel et le type de pathologie. La variabilité interindividuelle estimée pour le devenir de l'imatinib (17% sur CLlibre et 66% sur Vd) diminuait globalement de moitié avec le modèle incorporant l'impact de l'AAG. De plus, une certaine association entre les paramètres PK de la concentration d'imatinib libre et l'efficacité et la toxicité a été observée. Finalement, l'influence fonctionnelle de l'activité de la P-gp a été démontrée in nitro dans des cultures cellulaires. Ces divers éléments constituent des arguments pour étudier davantage l'utilité potentielle d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Un tel suivi pourrait aider à l'individualisation des régimes posologiques avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant tant l'efficacité que la tolérabilité de ce médicament. Résumé large public L'imatinib (un médicament commercialisé sous le nom de Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de deux types de cancers, l'un d'origine sanguine (leucémie) et l'autre d'origine digestive. Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. De plus, des résistances ou des échappements au traitement sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline appelée pharmacocinétique) dépend de systèmes connus pour présenter de grandes différences entre les individus, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, l'un est responsable de la dégradation du médicament dans le foie (métabolisme), l'autre de l'expulsion du médicament hors des cellules cibles, alors que le dernier consiste en une protéine (dénommée AAG) qui transporte l'imatinib dans le sang. L'objectif de notre étude a été de déterminer l'influence de ces différents systèmes sur le comportement pharmacocinétique de l'imatinib chez les patients, et d'étudier dans quelle mesure le devenir de ce médicament dans l'organisme variait d'un patient à l'autre. Enfin, cette étude avait pour but d'évaluer à quel point la surveillance des concentrations d'imatinib présentes dans le sang pourrait améliorer le traitement des patients cancéreux. Une telle surveillance permet en fait de connaître l'exposition effective de l'organisme au médicament (concept abrégé par le terme anglais TDM, pour Therapeutic Drag Monitoring. Ce projet de recherche a d'abord nécessité la mise au point d'une méthode d'analyse pour la mesure des quantités (ou concentrations) d'imatinib présentes dans le sang. Cela nous a permis d'effectuer régulièrement des mesures chez 59 patients. Il nous a ainsi été possible de décrire le devenir du médicament dans le corps à l'aide de modèles mathématiques. Nous avons notamment pu déterminer chez ces patients la vitesse à laquelle l'imatinib est éliminé du sang et l'étendue de sa distribution dans l'organisme. Nous avons également observé chez les patients que les concentrations sanguines d'imatinib étaient très variables d'un individu à l'autre pour une même dose de médicament ingérée. Nous avons pu aussi mettre en évidence que les concentrations de la protéine AAG, sur laquelle l'imatinib se lie dans le sang, avait une grande influence sur la vitesse à laquelle le médicament est éliminé de l'organisme. Ensuite, en tenant compte des concentrations sanguines d'imatinib et de cette protéine, nous avons également pu calculer les quantités de médicament non liées à cette protéine (= libres), qui sont seules susceptibles d'avoir une activité anticancéreuse. Enfin, il a été possible d'établir qu'il existait une certaine relation entre ces concentrations, l'effet thérapeutique et la toxicité du traitement. Tous ces éléments constituent des arguments pour approfondir encore l'étude de l'utilité d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Comme chaque patient est différent, un tel suivi pourrait aider à l'ajustement des doses du médicament avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant ainsi tant son efficacité que son innocuité.

Voir le monde à travers les lunettes du métacontraste: un modèle mathématique inspiré de la psychologie sociale

La théorie de l'autocatégorisation est une théorie de psychologie sociale qui porte sur la relation entre l'individu et le groupe. Elle explique le comportement de groupe par la conception de soi et des autres en tant que membres de catégories sociales, et par l'attribution aux individus des caractéristiques prototypiques de ces catégories. Il s'agit donc d'une théorie de l'individu qui est censée expliquer des phénomènes collectifs. Les situations dans lesquelles un grand nombre d'individus interagissent de manière non triviale génèrent typiquement des comportements collectifs complexes qui sont difficiles à prévoir sur la base des comportements individuels. La simulation informatique de tels systèmes est un moyen fiable d'explorer de manière systématique la dynamique du comportement collectif en fonction des spécifications individuelles. Dans cette thèse, nous présentons un modèle formel d'une partie de la théorie de l'autocatégorisation appelée principe du métacontraste. À partir de la distribution d'un ensemble d'individus sur une ou plusieurs dimensions comparatives, le modèle génère les catégories et les prototypes associés. Nous montrons que le modèle se comporte de manière cohérente par rapport à la théorie et est capable de répliquer des données expérimentales concernant divers phénomènes de groupe, dont par exemple la polarisation. De plus, il permet de décrire systématiquement les prédictions de la théorie dont il dérive, notamment dans des situations nouvelles. Au niveau collectif, plusieurs dynamiques peuvent être observées, dont la convergence vers le consensus, vers une fragmentation ou vers l'émergence d'attitudes extrêmes. Nous étudions également l'effet du réseau social sur la dynamique et montrons qu'à l'exception de la vitesse de convergence, qui augmente lorsque les distances moyennes du réseau diminuent, les types de convergences dépendent peu du réseau choisi. Nous constatons d'autre part que les individus qui se situent à la frontière des groupes (dans le réseau social ou spatialement) ont une influence déterminante sur l'issue de la dynamique. Le modèle peut par ailleurs être utilisé comme un algorithme de classification automatique. Il identifie des prototypes autour desquels sont construits des groupes. Les prototypes sont positionnés de sorte à accentuer les caractéristiques typiques des groupes, et ne sont pas forcément centraux. Enfin, si l'on considère l'ensemble des pixels d'une image comme des individus dans un espace de couleur tridimensionnel, le modèle fournit un filtre qui permet d'atténuer du bruit, d'aider à la détection d'objets et de simuler des biais de perception comme l'induction chromatique. Abstract Self-categorization theory is a social psychology theory dealing with the relation between the individual and the group. It explains group behaviour through self- and others' conception as members of social categories, and through the attribution of the proto-typical categories' characteristics to the individuals. Hence, it is a theory of the individual that intends to explain collective phenomena. Situations involving a large number of non-trivially interacting individuals typically generate complex collective behaviours, which are difficult to anticipate on the basis of individual behaviour. Computer simulation of such systems is a reliable way of systematically exploring the dynamics of the collective behaviour depending on individual specifications. In this thesis, we present a formal model of a part of self-categorization theory named metacontrast principle. Given the distribution of a set of individuals on one or several comparison dimensions, the model generates categories and their associated prototypes. We show that the model behaves coherently with respect to the theory and is able to replicate experimental data concerning various group phenomena, for example polarization. Moreover, it allows to systematically describe the predictions of the theory from which it is derived, specially in unencountered situations. At the collective level, several dynamics can be observed, among which convergence towards consensus, towards frag-mentation or towards the emergence of extreme attitudes. We also study the effect of the social network on the dynamics and show that, except for the convergence speed which raises as the mean distances on the network decrease, the observed convergence types do not depend much on the chosen network. We further note that individuals located at the border of the groups (whether in the social network or spatially) have a decisive influence on the dynamics' issue. In addition, the model can be used as an automatic classification algorithm. It identifies prototypes around which groups are built. Prototypes are positioned such as to accentuate groups' typical characteristics and are not necessarily central. Finally, if we consider the set of pixels of an image as individuals in a three-dimensional color space, the model provides a filter that allows to lessen noise, to help detecting objects and to simulate perception biases such as chromatic induction.

Contribution à la connaissance du métabolisme secondaire des Thymelaeaceae et investigation phytochimique de l'une d'elles: "Gnidia involucrata" Steud. ex A. Rich

Dans le but de mieux connaître le métabolisme secondaire de la famille des Thymelaeaceae et de découvrir de nouveaux composés naturels à intérêt thérapeutique, 30 extraits provenant de 8 espèces africaines ont été soumis à un criblage chimique et biologique. Les cibles biologiques suivantes ont servi à l?évaluation de l?activité des extraits étudiés : la moisissure phytopathogène Cladosporium cucumerinum, la levure commensale Candida albicans, la bactérie opportuniste Bacillus subtilis, la larve du moustique vecteur de la fièvre jaune Aedes aegypti et l?hôte intermédiaire mollusque de la schistosomiase urinaire Biomphalaria glabrata. Les propriétés antiradicalaires et inhibitrices de l?acétylcholinestérase de ces extraits ont également été dépistées. Des analyses sur CCM avec révélation chimique, ainsi que des expériences LC/DAD-UV, ont permis demettre en évidence la présence de tanins, de flavonoïdes et de xanthones dans les extraits polaires. Sur la base des résultats de ces analyses préliminaires, l?investigation phytochimique des extraits méthanoliques des racines et des parties aériennes de Gnidia involucrata a été entreprise. Cette démarche a permis l?isolement de 8 composés naturels et leur caractérisation complète au moyen de méthodes spectroscopiques (UV, MS, CD, 1H- et 13C-NMR). Les activités de ces produits purs ont été évaluées et il est apparu qu?ils possédaient presque tous des propriétés antiradicalaires intéressantes, supérieures à celles du BHT, un antioxydant de synthèse (E 321) utilisé dans l?industrie alimentaire. Deux benzophénones simples, respectivement O- et C-glucosylées, ont été isolées des parties aériennes de G. involucrata au côté de la mangiférine, une C-glycosylxanthone ubiquitaire. Ces découvertes sont remarquables à plusieurs titres : (1) les benzophénones simples (nonprénylées) sont très rares dans la nature ; (2) c?est la première fois qu?une Oglycosylbenzophénone a été décrite ; (3) aucune xanthone n?avait été mise en évidence auparavant dans la famille et (4) les benzophénones semblent ne pas être que des produits intermédiaires dans la biosynthèse des xanthones. Trois 3,8??-biflavanones du type GB ont été isolées des racines et des parties aériennes de la même plante, dont deux stéréoisomères se trouvant en mélange. Une analyse LC/CD a permis d?attribuer les configurations absolues des quatre carbones asymétriques de chaque molécule. Cette classe de métabolites secondaires est réputée pour ses propriétés analgésiques et sa présence chez les Thymelaeaceae est prometteuse. Des techniques couplées de pointe ont été utilisées dans ce travail et ont montré leur apport inestimable dans le domaine de la recherche phytochimique. Une analyse LC/ MSn a ainsi permis de mettre en évidence on-line trois C-glycosylflavones ? l?isoorientine, l?isovitexine et la vitexine ? dans les extraits méthanoliques bruts de G. involucrata. De plus, les parties aériennes de cette même plante ont servi de matériel pour le développement d?une nouvelle méthode d?analyse d?extraits bruts : la LC/1H-NMR time-slice. Cette approche consiste à « découper » le temps d?analyse par des interruptions régulières du flux LC, durant lesquelles les données NMR nécessaires sont acquises. Le problème de la faible sensibilité relative de la LC/NMR a été partiellement résolu par ce biais et a permis d?envisager l?utilisation de la NMR au sein de systèmes de couplages multiples en série avec d?autres méthodes spectrales (UV, MS, IR, CD,?).<br/><br/>With the aim of acquiring a better knowledge of the secondary metabolism of the family Thymelaeaceae and of the discovering of new natural therapeutics, 30 extracts from 8 African plant species were submitted to chemical and biological screening. The following biological targets were used to estimate the activity of the extracts under study: the phytopathogenic fungus Cladosporium cucumerinum, the commensal yeast Candida albicans, the opportunistic bacteria Bacillus subtilis, larvae of the yellow fever-transmitting mosquito Aedes aegypti and the intermediate snail host of urinary schistosomiasis Biomphalaria glabrata. The antiradical and acetylcholinesterase-inhibiting properties of these extracts were also investigated. TLC analyses followed by chemical detection, together with LC/DAD-UV experiments, showed the presence of tannins, flavonoids and xanthones in the polar extracts. On the basis of these results, a phytochemical investigation of the methanol extracts of the roots and the aerial parts of Gnidia involucrata was undertaken. This procedure led to the isolation of 8 natural products, which were then characterised by spectroscopic means (UV, MS, CD, 1H- and 13C-NMR). The activities of the pure compounds were then further evaluated: almost all of them exhibited very interesting antiradical properties, superior to those of BHT, a synthetic antioxidant (E 321) used in the food industry. Two simple benzophenones, one O- and one C-glycosylated, were isolated from the aerial parts of G. involucrata, together with mangiferin, a ubiquitous C-glycosylxanthone. These findings are of multiple importance: (1) simple (non-prenylated) benzophenones are very rare in nature; (2) it is the first time that an O-glycosylbenzophenone has been described; (3) no xanthones have been previously reported in the family and (4) benzophenones do not seem to be exclusive intermediates in the biosynthesis of xanthones. Three 3,8??-biflavanones of the GB type were isolated from the roots and the aerial parts of the same plant, among them two stereoisomers in mixture. A LC/CD analysis allowed the assignment of the absolute configurations of all four stereocenters in both molecules. This class of secondary metabolite is well known for its analgesic properties and its presence in the Thymelaeaceae is very promising. Advanced hyphenated techniques were used in this work and showed their inestimable contribution to the field of phytochemical research. A LC/MSn analysis, for example, allowed the on-line characterisation of three C-glycosylflavones ? isoorientin, isovitexin and vitexin ? in the crude methanol extracts of G. involucrata. Furthermore, the aerial parts of this plant were used as material for the development of a new analytical method for crude plant extracts: time-slice LC/1H-NMR. This approach consisted in "slicing" the analytical procedure by interrupting the LC flow at given intervals, during which the necessary NMR data were acquired. The relative lack of sensitivity of LC/NMR was partially surmounted by this means, allowing one to envisage the use of NMR in a multiple hyphenated system, together with other spectroscopic methods (UV, MS, IR, CD,?)

GIS and geodatabases application to global scale plate tectonics modelling

Les reconstructions palinspastiques fournissent le cadre idéal à de nombreuses études géologiques, géographiques, océanographique ou climatiques. En tant qu?historiens de la terre, les "reconstructeurs" essayent d?en déchiffrer le passé. Depuis qu?ils savent que les continents bougent, les géologues essayent de retracer leur évolution à travers les âges. Si l?idée originale de Wegener était révolutionnaire au début du siècle passé, nous savons depuis le début des années « soixante » que les continents ne "dérivent" pas sans but au milieu des océans mais sont inclus dans un sur-ensemble associant croûte « continentale » et « océanique »: les plaques tectoniques. Malheureusement, pour des raisons historiques aussi bien que techniques, cette idée ne reçoit toujours pas l'écho suffisant parmi la communauté des reconstructeurs. Néanmoins, nous sommes intimement convaincus qu?en appliquant certaines méthodes et certains principes il est possible d?échapper à l?approche "Wégenerienne" traditionnelle pour enfin tendre vers la tectonique des plaques. Le but principal du présent travail est d?exposer, avec tous les détails nécessaires, nos outils et méthodes. Partant des données paléomagnétiques et paléogéographiques classiquement utilisées pour les reconstructions, nous avons développé une nouvelle méthodologie replaçant les plaques tectoniques et leur cinématique au coeur du problème. En utilisant des assemblages continentaux (aussi appelés "assemblées clés") comme des points d?ancrage répartis sur toute la durée de notre étude (allant de l?Eocène jusqu?au Cambrien), nous développons des scénarios géodynamiques permettant de passer de l?une à l?autre en allant du passé vers le présent. Entre deux étapes, les plaques lithosphériques sont peu à peu reconstruites en additionnant/ supprimant les matériels océaniques (symbolisés par des isochrones synthétiques) aux continents. Excepté lors des collisions, les plaques sont bougées comme des entités propres et rigides. A travers les âges, les seuls éléments évoluant sont les limites de plaques. Elles sont préservées aux cours du temps et suivent une évolution géodynamique consistante tout en formant toujours un réseau interconnecté à travers l?espace. Cette approche appelée "limites de plaques dynamiques" intègre de multiples facteurs parmi lesquels la flottabilité des plaques, les taux d'accrétions aux rides, les courbes de subsidence, les données stratigraphiques et paléobiogéographiques aussi bien que les évènements tectoniques et magmatiques majeurs. Cette méthode offre ainsi un bon contrôle sur la cinématique des plaques et fournit de sévères contraintes au modèle. Cette approche "multi-source" nécessite une organisation et une gestion des données efficaces. Avant le début de cette étude, les masses de données nécessaires était devenues un obstacle difficilement surmontable. Les SIG (Systèmes d?Information Géographiques) et les géo-databases sont des outils informatiques spécialement dédiés à la gestion, au stockage et à l?analyse des données spatialement référencées et de leurs attributs. Grâce au développement dans ArcGIS de la base de données PaleoDyn nous avons pu convertir cette masse de données discontinues en informations géodynamiques précieuses et facilement accessibles pour la création des reconstructions. Dans le même temps, grâce à des outils spécialement développés, nous avons, tout à la fois, facilité le travail de reconstruction (tâches automatisées) et amélioré le modèle en développant fortement le contrôle cinématique par la création de modèles de vitesses des plaques. Sur la base des 340 terranes nouvellement définis, nous avons ainsi développé un set de 35 reconstructions auxquelles est toujours associé un modèle de vitesse. Grâce à cet ensemble de données unique, nous pouvons maintenant aborder des problématiques majeurs de la géologie moderne telles que l?étude des variations du niveau marin et des changements climatiques. Nous avons commencé par aborder un autre problème majeur (et non définitivement élucidé!) de la tectonique moderne: les mécanismes contrôlant les mouvements des plaques. Nous avons pu observer que, tout au long de l?histoire de la terre, les pôles de rotation des plaques (décrivant les mouvements des plaques à la surface de la terre) tendent à se répartir le long d'une bande allant du Pacifique Nord au Nord de l'Amérique du Sud, l'Atlantique Central, l'Afrique du Nord, l'Asie Centrale jusqu'au Japon. Fondamentalement, cette répartition signifie que les plaques ont tendance à fuir ce plan médian. En l'absence d'un biais méthodologique que nous n'aurions pas identifié, nous avons interprété ce phénomène comme reflétant l'influence séculaire de la Lune sur le mouvement des plaques. La Lune sur le mouvement des plaques. Le domaine océanique est la clé de voute de notre modèle. Nous avons attaché un intérêt tout particulier à le reconstruire avec beaucoup de détails. Dans ce modèle, la croûte océanique est préservée d?une reconstruction à l?autre. Le matériel crustal y est symbolisé sous la forme d?isochrones synthétiques dont nous connaissons les âges. Nous avons également reconstruit les marges (actives ou passives), les rides médio-océaniques et les subductions intra-océaniques. En utilisant ce set de données très détaillé, nous avons pu développer des modèles bathymétriques 3-D unique offrant une précision bien supérieure aux précédents.<br/><br/>Palinspastic reconstructions offer an ideal framework for geological, geographical, oceanographic and climatology studies. As historians of the Earth, "reconstructers" try to decipher the past. Since they know that continents are moving, geologists a trying to retrieve the continents distributions through ages. If Wegener?s view of continent motions was revolutionary at the beginning of the 20th century, we know, since the Early 1960?s that continents are not drifting without goal in the oceanic realm but are included in a larger set including, all at once, the oceanic and the continental crust: the tectonic plates. Unfortunately, mainly due to technical and historical issues, this idea seems not to receive a sufficient echo among our particularly concerned community. However, we are intimately convinced that, by applying specific methods and principles we can escape the traditional "Wegenerian" point of view to, at last, reach real plate tectonics. This is the main aim of this study to defend this point of view by exposing, with all necessary details, our methods and tools. Starting with the paleomagnetic and paleogeographic data classically used in reconstruction studies, we developed a modern methodology placing the plates and their kinematics at the centre of the issue. Using assemblies of continents (referred as "key assemblies") as anchors distributed all along the scope of our study (ranging from Eocene time to Cambrian time) we develop geodynamic scenarios leading from one to the next, from the past to the present. In between, lithospheric plates are progressively reconstructed by adding/removing oceanic material (symbolized by synthetic isochrones) to major continents. Except during collisions, plates are moved as single rigid entities. The only evolving elements are the plate boundaries which are preserved and follow a consistent geodynamical evolution through time and form an interconnected network through space. This "dynamic plate boundaries" approach integrates plate buoyancy factors, oceans spreading rates, subsidence patterns, stratigraphic and paleobiogeographic data, as well as major tectonic and magmatic events. It offers a good control on plate kinematics and provides severe constraints for the model. This multi-sources approach requires an efficient data management. Prior to this study, the critical mass of necessary data became a sorely surmountable obstacle. GIS and geodatabases are modern informatics tools of specifically devoted to store, analyze and manage data and associated attributes spatially referenced on the Earth. By developing the PaleoDyn database in ArcGIS software we converted the mass of scattered data offered by the geological records into valuable geodynamical information easily accessible for reconstructions creation. In the same time, by programming specific tools we, all at once, facilitated the reconstruction work (tasks automation) and enhanced the model (by highly increasing the kinematic control of plate motions thanks to plate velocity models). Based on the 340 terranes properly defined, we developed a revised set of 35 reconstructions associated to their own velocity models. Using this unique dataset we are now able to tackle major issues of the geology (such as the global sea-level variations and climate changes). We started by studying one of the major unsolved issues of the modern plate tectonics: the driving mechanism of plate motions. We observed that, all along the Earth?s history, plates rotation poles (describing plate motions across the Earth?s surface) tend to follow a slight linear distribution along a band going from the Northern Pacific through Northern South-America, Central Atlantic, Northern Africa, Central Asia up to Japan. Basically, it sighifies that plates tend to escape this median plan. In the absence of a non-identified methodological bias, we interpreted it as the potential secular influence ot the Moon on plate motions. The oceanic realms are the cornerstone of our model and we attached a particular interest to reconstruct them with many details. In this model, the oceanic crust is preserved from one reconstruction to the next. The crustal material is symbolised by the synthetic isochrons from which we know the ages. We also reconstruct the margins (active or passive), ridges and intra-oceanic subductions. Using this detailed oceanic dataset, we developed unique 3-D bathymetric models offering a better precision than all the previously existing ones.

Le trouble somatoforme douloureux et le syndrome de fatigue chronique, des nouvelles expressions de la médicalisation de la souffrance

Résumé Le trouble somatoforme douloureux persistant et le syndrome de fatigue chronique constituent des entités cliniques qui incarnent la position particulière du corps dans notre société actuelle. Tous les deux se situent dans un carrefour entre le psychique et le somatique, en interaction étroite avec l'entourage socioculturel, soulignant ainsi la nécessité de considérer l'être humain dans son intégralité. La société actuelle, pauvre en repères collectifs, où l'exaltation de l'individualité est un critère primordial et où le corps social réparateur n'existe pas, provoque une grand mal être. Le sentiment de ne pas être reconnu dans son intériorité est incorporé et après s'exprime ensuite sous la forme d'une plainte douloureuse. Le contexte de l'émigration et celui des systèmes de prévoyance sociale dans les pays occidentaux, sont des exemples de conditions qui favorisent le changement dans la dynamique de la maladie. En s'appuyant sur la représentation du corps dans un moment historique précis, l'homme cherche à exprimer une souffrance profonde dans le vécu de soi-même, qui n'a pas accès à d'autres voies d'expression. Le contexte social, culturel, médical, professionnel, lui facilite les moyens d'obtenir la reconnaissance de son affliction sans être exclu du groupe d'appartenance sociale. Les deux symptômes, douleur et fatigue, rassemblent les conditions nécessaires, dans la conception actuelle du corps, sociale et médicale, pour transporter le désir et la demande d'une partie de la société qui ne peut pas exprimer sa souffrance.

Conceptualisation et emploi du passé composé et de l'imparfait en français langue étrangère (L3) au Sri Lanka : l'impact du singhalais langue maternelle (L1) et de l'anglais langue seconde (L2)

Résumé: Notre étude chevauche deux domaines de recherche quasi indissociables : ceux de la linguistique et de la didactique des langues. Comme l'indique le sujet, elle examine la conceptualisation et l'emploi de deux notions aspecto-temporelles du français (le passé composé et l'imparfait), sous l'impact des connaissances grammaticales déjà acquises sur deux autres langues : le singhalais et l'anglais. Notre recherche relève des domaines de la psycholinguistique, de la linguistique acquisitionnelle et de la linguistique comparative. Toutefois, dans le cadre de cette étude, nous examinons ces notions grammaticales françaises et leurs équivalents présumés dans les deux autres langues comme étant des concepts relevant des langues à statuts sociaux spécifiques [à savoir, langue maternelle (L1), langue seconde (L2) et langue étrangère (L3)], dans un contexte particulier d'enseignement/apprentissage et d'acquisition de langue [à savoir, le contexte d'enseignement/apprentissage et d'acquisition du français langue étrangère (FLE) au Sri Lanka]. En ce sens, notre étude est également liée aux domaines de la sociolinguistique et de la didactique des langues, notamment, étrangères. Ce qui pourrait probablement distinguer cette recherche des autres, c'est qu'elle aborde certaines questions linguistiques et didactiques peu étudiées jusqu'ici. Entre autres, l'influence de deux langues sur l'enseignement/apprentissage d'une L3, l'enseignement/apprentissage des langues dans des contextes exolingues et le rôle des transferts dans la conceptualisation des notions grammaticales. Pourtant, lorsque nous avons choisi le contexte d'apprentissage du FLE au Sri Lanka comme terrain de recherche, nous avons également visé d'autres objectifs : examiner les systèmes verbaux de trois langues dont l'imbrication n'a pas encore été objet d'étude ; examiner le système verbal aspecto-temporel peu explicité du singhalais à la lumière des descriptions linguistiques occidentales ; vérifier certains préjugés concernant les liens de proximité et de distance entre les trois langues choisies et étudier les causes de ces préjugés. Notre corpus provient de plusieurs classes de FLE au Sri Lanka. Le public observé était constitué d'adolescents ou d'adultes bilingues ayant le singhalais en L1 et l'anglais en L2. Les cours choisis se distinguaient les uns des autres par plusieurs critères, mais travaillaient tous sur les notions du passé composé et de l'imparfait. A la conclusion de notre étude, nous avons constaté qu'un nombre important de nos hypothèses initiales se sont avérées véridiques. A titre d'exemples, les transferts entre les langues premières et la langue cible sont récurrents et non négligeables chez l'écrasante majorité des apprenants exolingues observés, et parfois, même chez leurs enseignants; si ces apprenants recourent à ces langues pour étayer leur apprentissage, ni leurs enseignants ni leurs manuels provenant de l'étranger ne les guident dans ce travail; les transferts ayant l'anglais pour origine l'emportent considérablement sur ceux provenant du singhalais. De même, suite à l'analyse contrastive des trois systèmes verbaux aspecto-temporels et à l'analyse du corpus, nous avons également eu un résultat imprévu : contrairement à une représentation répandue chez les apprenants singhalais, il existe des points convergents entre leur L1 et le français ; du moins, au niveau de l'emploi de certains temps du passé. Un fait dont on était jusqu'ici ignorants mais dont on peut sûrement profiter dans les cours de FLE au Sri Lanka. Suite à ces observations et à la fin de notre thèse, nous avons fait quelques recommandations didactiques afin d'améliorer les conditions d'enseignement/apprentissage des langues étrangères, au Sri Lanka et ailleurs. Abstract: Our research is related to the fields of both linguistics and didactics, two research areas which are almost inseparable. As the title shows, the thesis examines the issue of conceptualizing and using of two grammatical (aspectual and temporal) concepts of the French language (le passé composé and l'imparfait), under the influence of previously acquired grammatical knowledge of two other languages: Sinhalese and English. Thus, our research is linked to the domains of psycholinguistics, acquisitional linguistics and comparative linguistics. However, within the framework of this study, we will consider the above-mentioned two French grammatical concepts and their presumed equivalents in the other two languages as concepts belonging to three languages with specific social status [i.e. first language (L1), second language (L2) and foreign language (L3)], taught/learnt/acquired in a particular language teaching/learning context [the context of teaching/learning of French as a foreign language (FFL) in Sri Lanka]. In that sense, our study is also associated with the fields of sociolinguistics and language teaching, especially foreign language teaching. What could probably make this study outstanding is that it studies certain linguistic and didactic issues which have not yet been studied. For example, it examines, among other issues, the following: the influence of two languages (i.e. mother tongue -L1 & second language -L2) on the teaching/learning process of a third language (i.e. foreign language- L3); foreign language teaching and learning in an exolingual context (where the target language is not spoken outside the classroom); the role of language transfers in the process of grammatical notion conceptualization. However, in selecting the FFL teaching/learning context in Sri Lanka as our field of research, we had further objectives in mind : i.e. 1) studying the verb systems of three languages whose combination has never been studied before ; 2) studying the aspectual-temporal formation of the Sinhalese verb system (which is hardly taught explicitly) in the light of the linguistic descriptions of dominant European languages; 3) verifying certain preconceived ideas regarding the proximity and the distance between the three chosen languages, and 4) studying the causes for these preconceptions. Our corpus is obtained from a number of FFL classes in Sri Lanka. The observed student groups consisted of bilingual adolescents and adults whose first language (L1) was Sinhalese and the second language (L2) was English. The observed classes differed in many ways but in each of those classes, a common factor was that the students had been learning some aspect of the two grammatical concepts, le passé composé and l'imparfait. Having completed our study, we now see that a considerable number of our initial hypotheses are proven correct. For example, in the exolingual French language teaching/learning context in Sri Lanka where we carried out our research, language transfers between the first and target languages were recurrent and numerous in the work of the greater majority of the observed language learners, and even their teachers; these transfers were so frequent that they could hardly be ignored during the teaching/learning process ; although learners turned to their first languages to facilitate the learning process of a new language, neither their teachers, nor their text books helped them in this task; the transfers originating from English were far too numerous than those originating from Sinhalese; however, contrary to the popular belief among many Sinhalese learners of French, the contrastive analysis of the three aspectual-temporal verb systems and the study of our corpus helped us in proving that there are common linguistic features between the Sinhalese and the French languages ; at least, when it comes to using some of their past tenses. This is a fact which had been ignored up to now but which could probably be used to improve French teaching/learning in Sri Lanka. Taking all observations into account, we made some pedagogical recommendations in the concluding part of our thesis with the view of improving foreign language teaching/learning in Sri Lanka, and elsewhere.

Diseño e implementación de un sistema de control del consumo energético

Implementación de una base de datos transaccional para el control del consumo eléctrico mediante contadores inteligentes. La base de datos propuesta permite desarrollar los diferentes compromisos de gestión de las compañías suministradoras, consumidores, contadores, consumos y núcleos energéticos (smart cities), proporcionando los procedimientos almacenados necesarios para su gestión. También se desarrolla la implementación de una base de datos analítica, data warehouse, para la explotación de los datos almacenados en la primera parte del proyecto. El objetivo es la implementación de las entidades necesarias para la explotación analítica de los datos mediante consultas sencillas.

Morphological and functional variability in the root system of Quercus ilex L. subject to confinement: consequences for afforestation

We examined root morphological and functional differences caused by restrictions imposed to vertical growth in the root system of holm oak (Quercus ilex L.) seedlings to assess the consequences of using nursery containers in the development of a confined root system for this species. Thus, root morphological, topological and functional parameters, including hydraulic conductance per leaf unit surface area (K $_{\rm RL})$, were investigated in one-year seedlings cultivated in three PVC tubes differing in length (20, 60 and 100 cm). Longer tubes showed greater projected root area, root volume, total and fine root lengths, specific root length (SRL) and K$_{\rm RL}$ values than did shorter tubes. On the other hand, the length of coarse roots (diameter > 4.5 mm) and the average root diameter were greater in shorter tubes. The strong positive correlation found between K$_{\rm RL}$ and SRL (r=+0.69; P<0.001) indicated that root thickness was inversely related to water flow through the root system. We concluded that root systems developed in longer tubes are more efficient for plant water uptake and, therefore, changes in root pattern produced in standard forest containers (i.e. about 20 cm length) may in fact prevent a proper establishment of the holm oak in the field, particularly in xeric environments.