Caractérisation moléculaire des complexes ribonucléoprotéiques des neurones de mammifères

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La machinerie transcriptionnelle basale : étude de son organisation moléculaire au promoteur génique et de ses interactions avec les régulateurs XAB1 et DDX5

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Entrée des rétrovirus humains : caractérisation moléculaire de la neuropiline-1, co-facteur à l'entrée de HTLV-1, et inhibition d'entrée du VIH-1 par CCR5

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude moléculaire de la régulation du canal calcique ECaC-TRPV5 : rôle de la phosphorylation et des interactions protéines-protéines

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Évaluation de la validité de l'ophtalmoscope confocal à balayage laser (HRT II) dans le dépistage de la neuropathie glaucomateuse chez des populations à haut risque : une étude pilote

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude moléculaire et cellulaire des mutants de la protéine de Tamm-Horsfall (THP) dans la néphropathie hyperuricémique familiale juvénile (NHFJ)

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effets de la nitroglycérine intraveineuse sur la saturation cérébrale hémisphérique pendant la chirurgie cardiaque à haut risque

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Caractérisation fonctionnelle de SH3AP1 : un nouvel adaptateur moléculaire

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude moléculaire des événements associés à la transformation par l'antigène grand T du virus de polyome (PyLT-Ag) = An analysis of molecular events associated with transformation by polyomavirus large T antigen (PyLT-Ag)

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Du mécanisme moléculaire de la résistance hormonale à la tumorigénèse dans la maladie de Cushing

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Caractérisation moléculaire d'un nouveau syndrome de prédisposition au cancer colorectal

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Méthode d'étude moléculaire des tumeurs rares pédiatriques = Methods of molecular analysis to study rare paediatric tumours

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

« Médecine à deux vitesses à la manière de SUCCESs » ou « Deux poids deux mesures ou Quod licet Iovi, non licet bovi c'est-à-dire : "ce qui est permis à Jupiter ne l'est pas auxvaches" »

Travail créatif / Creative Work

Bcl-xL (S49) and (S62) sequential phosphorylation/dephosphorylation during mitosis prevents chromosome instability and aneuploidy

Une caractéristique intéressante de la protéine Bcl-xL est la présence d'un domaine en boucle non-structurée entre les hélices α1 and α2 de la protéine. Ce domaine protéique n'est pas essentiel pour sa fonction anti-apoptotique et absent chez CED-9, la protéine orthologue chez Caenorhabditis elegans. A l'intérieur de ce domaine, Bcl-xL subit une phosphorylation et déphosphorylation dynamique sur les résidus Ser49 et Ser62 en phase G2 du cycle cellulaire et lors de la mitose. Lorsque ces résidus sont mutés et les protéines exprimées dans des cellules cancéreuses, les cellules démontrent plusieurs défauts mitotiques liés à l'instabilité chromosomique. Pour analyser les effets de Bcl-xL Ser49 et Ser62 dans les cellules normales, les présentes études ont été réalisées dans des cellules diploïdes humaines normales, et in vivo chez Caenorhabditis elegans. Dans une première étude, nous avons utilisé la lignée cellulaire de cellules fibroblastiques diploïdes humaines normales BJ, exprimant Bcl-xL (type sauvage), (S49A), (S49D), (S62A), (S62D) et les double (S49/62A) et (S49/62D) mutants. Les cellules exprimant les mutants de phosphorylation ont montré des cinétiques de doublement de la population cellulaire réduites. Ces effets sur la cinétique de doublement de la population cellulaire corrèle avec l'apparition de la sénescence cellulaire, sans impact sur les taux de mort cellulaire. Ces cellules sénescentes affichent des phénotypes typiques de sénescence associés notamment à haut niveau de l'activité β-galactosidase associée à la sénescence, la sécrétion d' interleukine-6, l'activation de p53 et de p21WAF1/ Cip1, un inhibiteur des complexes kinase cycline-dépendant, ainsi que la formation de foyers de chromatine nucléaire associés à γH2A.X. Les analyses de fluorescence par hybridation in situ et des caryotypes par coloration au Giemsa ont révélé que l'expression des mutants de phosphorylation de Bcl-xL provoquent de l'instabilité chromosomique et l'aneuploïdie. Ces résultats suggèrent que les cycles de phosphorylation et déphosphorylation dynamiques de Bcl-xL Ser49 et Ser62 sont importants dans le maintien de l'intégrité des chromosomes lors de la mitose dans les cellules normales. Dans une deuxième étude, nous avons entrepris des expériences chez Caenorhabditis elegans pour comprendre l'importance des résidus Ser49 et Ser62 de Bcl-xL in vivo. Les vers transgéniques portant les mutations de Bcl-xL (S49A, S62A, S49D, S62D et S49/62A) ont été générés et leurs effets ont été analysés sur les cellules germinales des jeunes vers adultes. Les vers portant les mutations de Bcl-xL ont montré une diminution de ponte et d'éclosion des oeufs, des variations de la longueur de leurs régions mitotiques et des zones de transition, des anomalies chromosomiques à leur stade de diplotène, et une augmentation de l'apoptose des cellules germinales. Certaines de ces souches transgéniques, en particulier les variants Ser/Ala, ont également montré des variations de durée de vie par rapport aux vers témoins. Ces observations in vivo ont confirmé l'importance de Ser49 et Ser62 à l'intérieur du domaine à boucle de Bcl-xL pour le maintien de la stabilité chromosomique. Ces études auront une incidence sur les futures stratégies visant à développer et à identifier des composés qui pourraient cibler non seulement le domaine anti-apoptotique de la protéine Bcl-xL, mais aussi son domaine mitotique pour la thérapie du cancer.

Mémoire de source, propension à halluciner et psychose : identification de marqueurs cognitifs et cliniques chez une population à haut risque génétique

Les déficits cognitifs sont centraux à la psychose et sont observables plusieurs années avant le premier épisode psychotique. L’atteinte de la mémoire épisodique est fréquemment identifiée comme une des plus sévères, tant chez les patients qu’avant l’apparition de la pathologie chez des populations à risque. Chez les patients psychotiques, l’étude neuropsychologique des processus mnésiques a permis de mieux comprendre l’origine de cette atteinte. Une altération des processus de mémoire de source qui permettent d’associer un souvenir à son origine a ainsi été identifiée et a été associée aux symptômes positifs de psychose, principalement aux hallucinations. La mémoire de source de même que la présence de symptômes sous-cliniques n’ont pourtant jamais été investiguées avant l’apparition de la maladie chez une population à haut risque génétique de psychose (HRG). Or, leur étude permettrait de voir si les déficits en mémoire de source de même que le vécu d’expériences hallucinatoires sont associés à l’apparition de la psychose ou s’ils en précèdent l’émergence, constituant alors des indicateurs précoces de pathologie. Afin d’étudier cette question, trois principaux objectifs ont été poursuivis par la présente thèse : 1) caractériser le fonctionnement de la mémoire de source chez une population HRG afin d’observer si une atteinte de ce processus précède l’apparition de la maladie, 2) évaluer si des manifestations sous-cliniques de symptômes psychotiques, soit les expériences hallucinatoires, sont identifiables chez une population à risque et 3) investiguer si un lien est présent entre le fonctionnement en mémoire de source et la symptomatologie sous-clinique chez une population à risque, à l’instar de ce qui est documenté chez les patients. Les résultats de la thèse ont permis de démontrer que les HRG présentent une atteinte de la mémoire de source ciblée à l’attribution du contexte temporel des souvenirs, ainsi que des distorsions mnésiques qui se manifestent par une fragmentation des souvenirs et par une défaillance de la métacognition en mémoire. Il a également été observé que les expériences hallucinatoires sous-cliniques étaient plus fréquentes chez les HRG. Des associations ont été documentées entre certaines distorsions en mémoire et la propension à halluciner. Ces résultats permettent d’identifier de nouveaux indicateurs cliniques et cognitifs du risque de développer une psychose et permettent de soulever des hypothèses liant l’attribution de la source interne-externe de l’information et le développement de la maladie. Les implications empiriques, théoriques, méthodologiques et cliniques de la thèse sont discutées.