La détermination d’un sous-groupe de contrevenants de la conduite avec capacités affaiblies à risque élevé de récidive : l’utilité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Les contrevenants de la conduite avec capacités affaiblies (CCA) n’entrent pas tous dans les registres de la sécurité routière avec le même risque de récidive. Pour pallier cette hétérogénéité, cette thèse propose de modéliser les interrelations entre les traits de personnalité et les comportements à risque associés à la récidive et de détecter un sous-groupe de contrevenants au risque de récidive élevé à l’aide de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Plus particulièrement, les trois articles de cette thèse s’intéressent au cortisol, l’hormone du stress. Le premier article élabore un modèle théorique réconciliant les connaissances sur l’axe HHS issues du domaine de la CCA et de domaines connexes. Lors de précédentes études, le nombre de condamnations antérieures pour CCA a été associé négativement à la réactivité du cortisol à la suite d’une situation stressante. Chez les récidivistes, cette faible réactivité s’explique partiellement par la recherche d’expériences, une dimension de la recherche de sensations. Au-delà ce trait de personnalité désinhibiteur, une faible activité de l’axe HHS a été associée à d’autres traits (c.-à-d. impulsivité et tendances antisociales) et d’autres comportements à risque (c.-à-d. infractions routières, arrestations criminelles et consommation problématique de substances psychoactives). Ce modèle intégrant la réactivité du cortisol permet une conceptualisation approfondie des diverses caractéristiques des contrevenants de la CCA et explique hypothétiquement la répétition des comportements à risque. Les deux articles suivants se penchent sur l’intérêt empirique d’utiliser l’axe HHS pour déterminer un sous-groupe de contrevenants à risque élevé de récidive. Plus précisément, le deuxième article émet l’hypothèse que les récidivistes (n = 30) ayant une faible activité de leur cortisol (c.-à-d. médiane de la surface sous la courbe relative au niveau de base et relative à la réactivité) ont davantage de traits de personnalité désinhibiteurs et de comportements à risque que les récidivistes ayant une forte activité. L’hypothèse n’a pas été confirmée. Au contraire, les récidivistes présentant une faible réactivité commettent moins d’infractions routières et d’arrestations criminelles que ceux ayant une forte réactivité. Quant à lui, le troisième article investigue une hypothèse similaire auprès des contrevenants primaires (n = 139). Les contrevenants manifestant une faible réactivité du cortisol (c.-à-d. différence entre prélèvements post-stress et pré-stress) ont davantage d’impulsivité attentionnelle, de non-planification, d’arrestations criminelles et de cigarettes fumées par jour que les contrevenants ayant une forte réactivité. Lors d’analyses exploratoires, la présence d’une variété de traits de personnalité désinhibiteurs et de comportements à risque chez les contrevenants primaires présentant une faible réactivité lorsque comparé au groupe contrôle (n = 31) suggère encore une fois leur risque élevé de récidive. L’intérêt d’ajouter un mécanisme neurobiologique pour modéliser les interrelations entre les traits de personnalité désinhibiteurs et les comportements à risque des contrevenants de la CCA a été exploré dans cette thèse. La détermination d’un sous-groupe de contrevenants présentant un risque élevé de récidive, à l’aide de l’axe HHS, semble davantage profitable auprès de l’hétérogène population des contrevenants primaires. En contrepartie, l’axe HHS ne permet pas de déterminer un sous-groupe ayant une problématique sévère auprès des récidivistes à l’extrême du continuum du risque.

Identification et caractérisation des cibles transcriptionnelles de ETV6, un facteur de transcription impliqué dans la leucémie de l’enfant.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est responsable d’environ 25% de l’ensemble des cancers pédiatriques. Chez 85% des enfants diagnostiqués, la LLA entraîne une prolifération massive et incontrôlée de lymphocytes immatures de type précurseurs B dans la moelle osseuse (LLA pré-B). Des avancées intéressantes ont été faites au cours des trente dernières années et ont mené à une augmentation de l’efficacité des traitements thérapeutiques. Plus de 80% des enfants atteints de LLA seront guéris de cette maladie. Malheureusement, ces traitements manquent de spécificité à cause du manque de connaissances sur les mécanismes moléculaires impliqués durant l’initiation et le développement de la LLA pré-B pédiatrique. En d’autres termes, nous connaissons peu de chose sur l’étiologie de cette maladie. Plus de 25% des enfants atteints de la LLA pré-B présentent la translocation chromosomique t(12;21)(p13;q22) qui implique les gènes ETV6 et AML1. Celle-ci est formée in utero et mène à l’expression de la protéine chimère transcriptionnelle ETV6-AML1, dont la présence seule ne suffit pas au développement de la LLA pré-B. Ainsi, d’autres événements génétiques sont nécessaires au développement de cette leucémie. La délétion de l’allèle résiduel de ETV6 est un événement génétique fréquemment rencontré au moment du diagnostic de la LLA pré-B t(12;21)+. Cette délétion entraîne l’inactivation complète de ETV6 dans les lymphocytes pré-B leucémiques. ETV6 est un répresseur transcriptionnel de la famille Ets. Mon hypothèse de recherche est que ETV6 agit comme gène suppresseur de tumeur dans la LLA pré-B pédiatrique. L’inactivation de ETV6 causerait une dérégulation de l’expression de ses cibles transcriptionnelles et, par le fait même, favoriserait l’initiation et le déroulement de la leucémogenèse pédiatrique. Dans le cadre de mon projet, comme peu de cibles transcriptionnelles de ETV6 sont connues, j’ai effectué des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine et des essais luciférases qui ont permis d’identifier six nouvelles cibles transcriptionnelles: TP53 (p53 et Δ133p53), SPHK1, IL-18, PTGER4 et LUM. J’ai démontré que la régulation transcriptionnelle médiée par ETV6 requiert la présence de ses deux domaines fonctionnels: PNT (interactions protéiques) et ETS (liaison à l’ADN). Ces domaines favorisent la reconnaissance d’un site EBS consensus dans une région située près du promoteur de base. Ce mécanisme peut dépendre du promoteur régulé par ETV6, mais également du contexte cellulaire. Des études fonctionnelles réalisées sur des lymphocytes pré-B leucémiques ont permis de mesurer l’impact de la dérégulation de l’expression des cibles transcriptionnelles de ETV6 sur trois voies biologiques: la prolifération cellulaire, l’apoptose induite par un stress génotoxique et la migration cellulaire dirigée par la voie de signalisation CXCL12/CXCR4. Ceci a permis de démontrer l’implication des gènes SPHK1, IL-18 et PTGER4 durant la leucémogenèse pédiatrique. Cette étude est une des premières à suggérer le rôle de ETV6 comme gène suppresseur de tumeur dans la LLA pré-B pédiatrique. Suite à l’inactivation du répresseur transcriptionnel ETV6, l’augmentation de l’expression de ses cibles transcriptionnelles favoriserait la prolifération et la survie des lymphocytes pré-B leucémiques dans la moelle osseuse. L’identification de nouveaux gènes impliqués dans le développement de la LLA pré-B pédiatrique ouvre la porte au développement de nouveaux traitements thérapeutiques qui pourront présenter une meilleure spécificité envers l’étiologie de la maladie.

Exploration qualitative de l’expérience de tristesse pour des patients souffrant d’un trouble de personnalité limite

La représentation que se font les patients souffrant d’un trouble de personnalité limite (TPL) de leur expérience de tristesse est un domaine de recherche important tant pour la conceptualisation du trouble que pour son traitement. Ces patients sont connus pour vivre une grande détresse qui se manifeste à travers divers symptômes (Bland, Williams, Scharer, & Manning, 2004). Un nombre élevé de patients présentant un TPL se suicident (Paris, 2002), font au moins une tentative de suicide au cours de leur vie (Oldham, 2006) et s’automutilent (p.ex., Brown, Williams, & Collins, 2007). La recherche sur la souffrance du TPL s’entend sur un paradoxe : ces patients souffrent beaucoup, mais ils vivent peu de tristesse. Leur souffrance prend une forme distincte en qualité, celle-ci demandant à être davantage étudiée empiriquement et théoriquement. L’objectif de cette thèse est d’explorer la représentation de la tristesse de participants souffrant d’un TPL. Alors qu’à notre connaissance aucune étude n’a encore poursuivi cet objectif spécifique, différentes pistes de réflexion ont été soulevées dans la documentation scientifique pour expliquer la nature de la souffrance du TPL en ce qui a trait au tempérament, au fonctionnement mental, à la dépression, à l’organisation de la personnalité et aux événements traumatiques. La première étude de cette thèse vise à réfléchir théoriquement et cliniquement à la tristesse, afin d’en raffiner la définition, entre autres par opposition à la détresse. Elle propose une distinction tant au plan métapsychologique que phénoménologique de ces deux expériences, en se basant sur des théories évolutionnistes des émotions et sur différentes conceptions psychanalytiques du fonctionnement mental et des relations objectales. Une vignette clinique illustre cette réflexion. La seconde étude vise à explorer, par une démarche qualitative, les principaux thèmes abordés par des participants souffrant d’un TPL lorsqu’ils racontent des épisodes de tristesse. Sept participants avec un diagnostic de TPL évalué à l’aide du SCID-II (First, Gibbon, Spitzer, & Williams, 1997) ont participé à une entrevue semi-dirigée visant le rappel de deux épisodes relationnels de tristesse. Suivant la méthode d’analyse phénoménologique interprétative (Smith, 1996), une analyse thématique de quatorze épisodes de tristesse a été effectuée conjointement par deux candidates au doctorat pour décrire la représentation de la tristesse de ces participants. Cinq thèmes ont été identifiés : 1) agression, 2) relation brisée par l’autre, 3) affectivité négative indifférenciée, 4) soi défectueux et 5) débordement. Les résultats suggèrent que la représentation de la tristesse du TPL n’est pas associée à la perte, mais plutôt à l’impression d’avoir été endommagé par une attaque infligée par quelqu’un d’autre. Il s’agit d’une expérience peu mentalisée que l’individu semble tenter de réguler dans la sphère interpersonnelle. Cette expérience ne représenterait pas de la tristesse à proprement parler. Les conclusions ont permis d’élaborer une nouvelle hypothèse de recherche : l’expérience de tristesse des patients souffrant d’un TPL ne correspond pas à la tristesse proprement dite, mais à une forme de détresse interpersonnelle impliquant à la fois des déficits du fonctionnement mental et une organisation particulière de la personnalité. Les implications cliniques et théoriques sont discutées.

Caractérisation fonctionnelle chez le poisson zèbre de l'isoforme protéique WNK1/HSN2 mutée dans la neuropathie héréditaire sensitive et autonome de type 2

La neuropathie humaine sensitive et autonome de type 2 (NHSA 2) est une pathologie héréditaire rare caractérisée par une apparition précoce des symptômes et une absence d’affectation motrice. Cette pathologie entraîne la perte de perception de la douleur, de la chaleur et du froid ainsi que de la pression (toucher) dans les membres supérieurs et inférieurs et est due à des mutations autosomales récessives confinées à l’exon HSN2 de la protéine kinase à sérine/thréonine WNK1 (with-no-lysine protein kinase 1). Cet exon spécifique permettrait de conférer une spécificité au système nerveux à l’isoforme protéique WNK1/HSN2. La kinase WNK1 est étudiée en détails, en particulier au niveau du rein, mais son rôle au sein du système nerveux demeure inconnu. Considérant le début précoce de la neuropathie et le manque d’innervation sensorielle révélé par des biopsies chez les patients NHSA2, notre hypothèse de recherche est que les mutations tronquantes menant à la NHSA de type 2 causent une perte de fonction de l’isoforme WNK1/HSN2 spécifique au système nerveux entraînant un défaut dans le développement du système nerveux sensoriel périphérique. Chez l’embryon du poisson zèbre, WNK1/HSN2 est exprimé au niveau des neuromastes de la ligne latérale postérieure, un système mécanosensoriel périphérique. Nous avons obtenu des embryons knockdown pour WNK1/HSN2 par usage d’oligonucléotides morpholino antisens (AMO). Nos trois approches AMO ont révélé des embryons présentant des défauts d’établissement au niveau de la ligne latérale postérieure. Afin de déterminer la voie pathogène impliquant l’isoforme WNK1/HSN2, nous nous sommes intéressés à l’interaction rapportée entre la kinase WNK1 et le co-transporteur neuronal KCC2. Ce dernier est une cible de phosphorylation de WNK1 et son rôle dans la promotion de la neurogenèse est bien connu. Nous avons détecté l’expression de KCC2 au niveau de neuromastes de la ligne latérale postérieure et observé une expression accrue de KCC2 chez les embryons knockdown pour WNK1/HSN2 à l’aide de RT-PCR semi-quantitative. De plus, une sur-expression d’ARN humain de KCC2 chez des embryons a produit des défauts dans la ligne latérale postérieure, phénocopiant le knockdown de WNK1/HSN2. Ces résultats furent validés par un double knockdown, produisant des embryons n’exprimant ni KCC2, ni WNK1/HSN2, dont le phénotype fut atténué. Ces résultats nous mènent à suggérer une voie de signalisation où WNK1/HSN2 est en amont de KCC2, régulant son activation, et possiblement son expression. Nous proposons donc que la perte de fonction de l’isoforme spécifique cause un débalancement dans les niveaux de KCC2 activée, menant à une prolifération et une différenciation réduites des progéniteurs neuronaux du système nerveux périphérique. Les défauts associés à la NHSA de type 2 seraient donc de nature développementale et non neurodégénérative.

Implication de DC-SIGN et DC-SIGNR dans la transmission mère-enfant du VIH-1

La transmission mère-enfant du VIH-1 (TME) représente le principal mode d’infection chez l’enfant et se produit durant la grossesse (in utero, IU), l’accouchement (intrapartum, IP) ou l’allaitement (postpartum, PP). Les mécanismes qui sous-tendent le passage du VIH-1 à travers le placenta et les muqueuses intestinales du nouveau-né sont encore très peu décrits. « Dendritic cell-specific ICAM-grabbing non-integrin » (DC-SIGN) et son homologue DC-SIGN « related » (DC-SIGNR) sont des récepteurs d’antigènes exprimés au niveau du placenta et capables de capter et de transmettre le VIH-1 aux cellules adjacentes. Ils pourraient donc participer au passage trans placentaire du VIH-1 et le polymorphisme génétique affectant l’expression ou modifiant l’interaction avec le virus aurait une influence sur la TME du VIH-1. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons procédé à une analyse exhaustive du polymorphisme de DC-SIGN et DC-SIGNR dans la population du Zimbabwe. Par la suite, nous avons déterminé l’association entre le polymorphisme de DC-SIGN et DC-SIGNR et la TME du VIH-1 dans une cohorte d’enfants nés de mères VIH-positives à Harare, au Zimbabwe. Enfin, nous avons défini l’impact fonctionnel des mutations associées. Les enfants homozygotes pour les haplotypes H1 et H3 dans le gène de DC-SIGNR sont 4 à 6 fois plus à risque de contracter le VIH-1 par voie IU et IP. H1 et H3 contiennent la mutation du promoteur p-198A et la mutation de l’intron 2, int2-180A, et des études fonctionnelles nous ont permis de démontrer que p-198A diminue l’activité transcriptionnelle du promoteur de DC-SIGNR et l’expression des transcrits d’ARNm dans le placenta, alors que int2-180A modifie le répertoire d’isoformes de DC-SIGNR vers une proportion diminuée d’isoformes membranaires. Les enfants porteurs des haplotypes H4 et H6 de DC-SIGN sont 2 à 6 fois plus à risque de contracter le VIH-1 par voie IU. Ces haplotypes contiennent deux mutations du promoteur (p-336T/C et p-201C/A) et quatre mutations codant pour un changement d’acide aminé dans l’exon 4 (R198Q, E214D, R221Q ou L242V) associées à un risque augmenté de transmission IU, IP et PP du VIH-1. Des études fonctionnelles ont démontré que les mutations du promoteur diminuent l’expression de DC-SIGN dans les macrophages placentaires. Toutefois, l’exposition IU au VIH-1 module le niveau d’expression de DC-SIGN, résultant en des niveaux d’expression similaires entre les macrophages des porteurs des allèles sauvages et mutés. Les mutations de l’exon 4 augmentent l’affinité de DC-SIGN pour le VIH-1 et sa capacité à capturer et à transmettre le virus aux lymphocytes T, favorisant possiblement la dissémination du VIH-1 à travers le placenta. L’association entre les mutations de DC-SIGN et la transmission IP et PP du VIH-1 suggèrent qu’il aurait aussi un rôle à jouer dans les muqueuses intestinales de l’enfant. Notre étude démontre pour la première fois l’implication de DC-SIGN et DC-SIGNR dans la TME du VIH-1. L’augmentation des capacités de capture et de transmission de DC-SIGN résulte en une susceptibilité accrue de l’enfant à l’infection au VIH-1 et concorde avec un rôle dans la dissémination transplacentaire. Toutefois, la diminution préférentielle des transcrits membranaires de DC-SIGNR au placenta augmente la TME du VIH-1 et laisse croire à son implication via un autre mécanisme. Ces mécanismes pourraient aussi s’appliquer à d’autres pathogènes reconnus par DC-SIGN et DC-SIGNR et transmis de la mère à l’enfant.

Identité narrative et temporalité chez Christian Bobin : l'écriture du care comme réplique poétique au désenchantement

Cette thèse sur l’oeuvre de Christian Bobin (1951-) porte aussi et avant tout sur le lyrisme et le désenchantement contemporains. En posant pour horizon ces deux objets de discours, j’interprète le discours éthique et poétique sur l’« enchantement simple » chez l’auteur français. Dans une perspective herméneutique, il s'agit d'éprouver l'hypothèse selon laquelle les oeuvres de Bobin véhiculent un discours poétique « répliquant » (Ricoeur) à un certain discours intellectuel dominant, s'énonçant contre lui, mais aussi en réitérant plusieurs de ses credo. La première partie annonce la posture théorique et la méthode (comparatiste), puis définit le lyrisme et le désenchantement comme horizon d’interprétation. La seconde partie, qui interroge l’identité « poéthique » (Pinson) de l’auteur (entendu comme catégorie du texte), dévoile la manière dont l’auteur prend acte du désenchantement et du nihilisme : en masculinisant le désenchantement, le reliant au logos, et en féminisant l’enchantement, l’associant au muthos. Le parti pris du temps authentique est soutenu par la valorisation de conduites et d’attitudes temporelles relevant de l’éthique de l’authenticité (Rousseau), alors que le parti pris du féminin correspond à la valorisation d’attitudes relevant de l’éthique de la bonté (Levinas). Puisque la première éthique mise sur le temps du sujet et que la seconde favorise le temps de l’autre, un premier paradoxe émerge au coeur des messages spéculatifs véhiculés, dont on prend la mesure grâce au discours de l’auteur sur le temps, les hommes, les femmes et la bonté. Dans la troisième partie, je mets au jour le grand projet éthique dont l’auteur investit son oeuvre : écrire pour prendre soin, soigner. Après avoir défini ce que j’appelle « l’écriture du care » chez Bobin, je m’attarde aux figures féminines fondatrices de l’oeuvre et constate que l’ambition est triple chez l’auteur : premièrement, prendre soin du présent, deuxièmement, protéger les femmes de la misogynie et troisièmement, revaloriser les attitudes care qui leur sont traditionnellement reconnues et comprendre, dédramatiser, esthétiser leur « folie ». Apparaît alors un second paradoxe : la valorisation simultanée de figures charnelles inscrites dans la temporalité (maternité) et de figures atemporelles, hors temps (extase). Enfin, un regard sur les « femmes à venir » bobiniennes montrera trois figures promises à la pratique du soin promue par l’auteur. Au final, c’est non seulement la poéthique bobinienne qui est mise en lumière, mais aussi des postures éthiques et poétiques centrales en Occident, que plusieurs poètes lyriques adoptent « en temps de détresse » (Hölderlin).

Prévision du NO2 en utilisant la méthode du réseau de neurones

Cet article décrit une procédure de modélisation du phénomène de dispersion de la concentration du dioxyde de nitrogène (NO2) en utilisant la technique du perceptron multicouche (MLP). Notre objectif est de prouver que la concentration du NO2 est une variable autorégressive et expliquée par des variables météorologiques. Pour ce faire, nous avons procédé par trois étapes : dans la première étape nous avons utilisé la variable concentration NO2 uniquement, dans la seconde étape nous avons utilisé les variables météorologiques uniquement et dans la troisième étape nous avons utilisé la concentration du NO2 combinée avec les variables météorologiques. Les résultats ont montré que le troisième cas est plus performant que les deux autres ce qui prouve notre hypothèse.

Mélancolie postcoloniale : relecture de la mémoire collective et du lieu d'appartenance identitaire chez Patrick Chamoiseau et Émile Ollivier

La présente thèse vise à analyser le thème de la mélancolie postcoloniale et son utilisation stratégique dans huit romans de Patrick Chamoiseau (Solibo Magnifique, Texaco, Biblique des derniers gestes et Un dimanche au cachot) et d’Émile Ollivier (Mère-Solitude, Passages, Les urnes scellées et La Brûlerie). Sous l’éclairage de la psychanalyse et de la critique postcoloniale, nous définissons cette notion fondamentale comme suit : un psychisme ambivalent entraîné par la perte ou le manque de certains objets d’attachement ––– objets qui sont en l’occurrence la mémoire collective et/ou le lieu d’appartenance identitaire. Comment et pourquoi ce thème se manifeste-t-il dans notre corpus ? Notre hypothèse est que l’utilisation dudit thème serait plus le résultat de leur choix stratégique que l’effet de leur état psychique. C’est afin d’examiner leurs propres problématiques des construction et perception identitaires dans le contexte postcolonial que ces écrivains mettent en récit une telle situation de manque mnémonique et spatial à travers l’écriture romanesque. Afin de mieux élucider la manifestation textuelle de ce thème, nous divisons celui-ci en deux motifs : la « non-histoire » et le « non-lieu ». En nous appuyant principalement sur les réflexions d’Édouard Glissant, de Takayuki Nakamura et de Marc Augé, nous définissons ces concepts comme deux aspects de la mélancolie postcoloniale : situation de manque de la mémoire collective et celle du lieu d’appartenance identitaire. Nos analyses de ces deux motifs sur un plan stylistique, narratologique, structurel et théorique permettent d’examiner de plus près les points de convergence et de divergence entre l’écriture romanesque de Chamoiseau et celle d’Ollivier. En nous fondant sur les quatre études dans la deuxième partie concernant la mise en récit de la non-histoire, nous analysons les utilisations stratégiques de ce motif afin de voir la mise en récit de la « vision prophétique du passé » (É. Glissant). Nous élucidons ensuite en quoi consiste cette vision temporelle paradoxale : choix de genres littéraires tels que le récit policier (Mère-Solitude et Solibo Magnifique) et le récit du retour au pays natal (Les urnes scellées et Bibliques des derniers gestes). Ce choix narratif se réfère toujours à ce que nous nommons la méthode inductive de la narration. La troisième partie, composée encore de quatre études, éclaire les stratégies de la description du lieu. Nous en déduisons une modalité sui generis de la description spatiale que nous appelons, d’après Marc Augé, l’« évocation prophétique d’espaces ». Cette stratégie descriptive se représente notamment par la spatialisation métaphorique de l’identité créole (Texaco et Un dimanche au cachot) ou migrante (Passages et La Brûlerie). En conclusion, nous résumons ces analyses pour en extraire les points communs et divergents entre les utilisations stratégiques de la mélancolie postcoloniale chez Chamoiseau et Ollivier. Entre autres aspects, nous constatons que la mise en récit de la vulnérabilité due à la mélancolie postcoloniale constitue leur positionnement esthétique et éthique afin qu’ils puissent réfléchir aux constructions et perception identitaires au sein du monde actuel devenu plus que jamais flou et fluide.

Modulation de la réponse immunitaire dans le cerveau par la barrière hémato-encéphalique : implication en sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du système nerveux central (SNC) caractérisée par une infiltration périvasculaire de cellules mononucléaires, telles que les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les lymphocytes B ainsi que les cellules myéloïdes qui comprend les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (DCs). Ce phénomène d’infiltration est dû à une fragilisation de la barrière hémato-encéphalique (BHE). L’entrée des cellules immunitaires au SNC va mener à la destruction de la gaine de myéline et donc à l’apparition de plaques de démyélinisation. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que la migration des divers sous-types de cellules immunitaires du sang périphérique à travers la BHE est contrôlée par des mécanismes moléculaires distincts et spécifiques à chaque type cellulaire. Afin de répondre à cette hypothèse, quatre différentes études ont été mises sur pieds. En premier lieu, nous démontrons un effet bénéfique des statines sur la BHE en SEP, en diminuant la migration des lymphocytes T et des monocytes, et en diminuant la diffusion de marqueurs moléculaire soluble. Ce phénomène s’opère via la suppression du processus d’isoprenylation, et en empêchant probablement la contraction des cellules endothéliales de la BHE. De plus, nous démontrons que les monocytes qui migrent au SNC en condition inflammé sont en mesures de se différencier en DCs et d’induire une réponse inflammatoire de la part des lymphocytes T CD4+. La migration des monocytes à travers la BHE est contrôlée par une nouvelle molécule d’adhérence nommée Ninjurin-1. Le blocage de Ninjurin-1 conduit à une inhibition spécifique de la migration des monocytes in vitro, ainsi qu’à une amélioration des signes cliniques du modèle animal de la SEP, soit l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Finalement, nous démontrons que la migration des lymphocytes T CD8+ au SNC s’effectue via l’intégrine alpha-4. De plus, la majorité des lymphocytes T CD8+ que l’on retrouve dans le liquide céphalo-rachidien de patients SEP, dans le SNC de souris EAE ainsi que dans le SNC de souris infectée au virus de l’hépatite murine portent un phénotype effecteur mémoire. Ces données pourraient expliquer l’émergence de leucoencéphalopathie multifocale progressive observée chez certains patients SEP traités au natalizumab, un anticorps dirigé contre l’intégrine alpha-4. En conclusion, notre étude a permis de démontrer l’importance des monocytes provenant de la périphérie dans le processus inflammatoire prenant part au SNC en SEP. L’inhibition d’entrée de ces cellules pourrait s’avérer bénéfique en SEP tout en permettant l’immuno-surveillance du cerveau, ce que l’anti-alpha-4 intégrine ne permet pas. Les statines pourraient s’avérer une autre option intéressante puisqu’elles agissent sur les processus inflammatoires impliqués dans la SEP.

Relation entre la structure et la fonction des artères cérébrales dans l’athérosclérose : impact des traitements cardioprotecteurs

Thèse réalisée en cotutelle avec Dre Christine Des Rosiers

Impact du sexe et du profil génétique sur la sécrétion d’insuline dans une cohorte de patients atteints de fibrose kystique

Introduction : La Fibrose Kystique (FK) est la maladie autosomique récessive la plus fréquente chez les Caucasiens et est due à une mutation du gène Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR), codant pour un canal chlore. La principale mutation est la délétion de l'acide aminé phénylalanine en position 508. En raison de l’augmentation de l'espérance de vie, de nouvelles complications telles que le diabète associé à la FK (DAFK) ont vu le jour. Le DAFK semble principalement dû à un défaut de sécrétion d'insuline. Des études ont montré que les femmes et les personnes homozygotes ΔF508 ont un risque plus élevé de développer le DAFK. Objectifs : Comparer la sécrétion d'insuline entre les hommes et les femmes FK selon leur génotype CFTR. Notre hypothèse était que les femmes FK présentaient une sécrétion d'insuline moins élevée que des hommes. Méthodes : Deux cents sujets adultes sans diabète connu ont été recrutés dans la clinique de FK du CHUM et inclus dans cette étude. Cent seize ont été revus après un suivi de 24 ± 10 mois. Leur génotype CFTR a été extrait à partir des dossiers médicaux. Tous les sujets ont subi une hyperglycémie provoquée par voie orale de 2-h (HGPO) afin de déterminer leur tolérance au glucose : normale (NGT), intolérance (IGT) ou DAFK. Des échantillons de sang ont été prélevés aux temps 0, 30, 60, 90, et 120 min de l’HGPO. À partir de ces derniers, la sécrétion d'insuline et la sensibilité à l’insuline des sujets ont été évaluées en utilisant les indices de Stumvoll et les aires sous la courbe de l’insuline durant l’HGPO. Résultats : Pour une excursion glycémique comparable, il y avait des différences significatives dans les concentrations d'insuline entre les hommes et les femmes et selon le génotype CFTR. Ainsi, les femmes et les sujets hétérozygotes avaient des concentrations d’insuline plus élevées que les hommes et les sujets homozygotes. Cela restait significatif quelle que soit leur tolérance au glucose. Le calcul du disposition index représentant la sécrétion d'insuline ajustée pour le degré de sensibilité à l’insuline a suggéré une sécrétion d'insuline plus élevée chez les femmes que les hommes. Le suivi prospectif nous a permis de déterminer que cette sécrétion plus élevée d’insuline était associée à une évolution plus favorable pour la tolérance au glucose. Fait intéressant, cette constatation n'était vraie que pour les femmes. Conclusion : Dans une vaste cohorte prospective observationnelle de patients FK sans diabète connu, nous avons démontré qu’en dépit d’un âge et d’une fonction pulmonaire semblables, les femmes présentaient une sécrétion d'insuline supérieure à celle des hommes et que cela pourrait avoir un effet protecteur, à court terme, chez celles-ci pour le développement du DAFK.

Préparation à l'école et engagement scolaire : le rôle médiateur de la relation maître-élève

Bien que les facteurs de risque associés au faible engagement scolaire aient été largement étudiés, les mécanismes qui conduisent les enfants moins bien préparés pour l’école à se désengager dès le début de leur parcours scolaire demeurent méconnus. Une meilleure compréhension de ces mécanismes permettrait de prévenir le désinvestissement de ces élèves et favoriserait leur persévérance scolaire. Étant donné l’importance des relations sociales en début de scolarisation, la présente étude a pour objectif d’examiner dans quelle mesure la relation que l’élève entretient avec son enseignant en première année peut expliquer le lien entre la préparation à l’école en maternelle et l’engagement scolaire en deuxième année. Des régressions linéaires multiples hiérarchiques réalisées sur un échantillon de 1492 élèves québécois ont permis de vérifier cette hypothèse. Les résultats obtenus confirment que la relation maître-élève chaleureuse et conflictuelle permet d’expliquer le niveau d’engagement des élèves qui présentent une faible préparation à l’école lorsqu’ils entrent à la maternelle. Les implications pour la recherche et la pratique des intervenants en milieu scolaire seront discutées.

Les enclaves résidentielles introverties dans la communauté métropolitaine de Montréal, une étape ultime vers la fermeture résidentielle.

Plusieurs logiciels utilisés dans la réalisation des pièces graphiques incluses dans ce mémoire : ArcGIS 10; Autocad 2012; GIS Consortium de la Ville de Chicago; PowerPoint 2010, Photoshop... etc. Notre recherche est la première et la seule qui aborde le phénomène de l'introversion résidentielle au Québec. Elle se focalise sur le postulat de la représentation du phénomène de l’introversion résidentielle autant qu’une forme urbaine fermée ou semi-fermée d’une descendance accouplée aux GCs étatsuniennes. De la gated community américaine vers l’enclave francilienne, à l’introversion résidentielle montréalaise. À l'aide de notre analyse typo-morphologique, basée principalement sur la théorie de Rossi (1966), nous avons dévoilé sur un nouveau fait urbain qui existe dans la communauté métropolitaine de Montréal. Nous l'avions désigné par : enclaves résidentielles introverties (ERI).

Relationship between monitored elements and prescribed ventilator setting modifications in critically ill children

Les pédiatres intensivistes ont plusieurs éléments disponibles pour guider leurs décisions par rapport à la ventilation mécanique. Par contre, aucune étude prospective ne décrit les éléments auxquels les intensivistes se réfèrent pour modifier les paramètres du respirateur. Objectifs : Décrire la pratique actuelle de la modification des paramètres du respirateur aux soins intensifs du CHU Sainte-Justine, un hôpital pédiatrique tertiaire. Hypothèse : 80% des modifications des paramètres du respirateur influant sur l’épuration du CO2 sont liées à l’analyse de la PCO2 ou du pH et 80% des modifications des paramètres d’oxygénation sont liés à l’analyse de l’oxymétrie de pouls. Méthodes : En se servant d’un logiciel de recueil de données, les soignants ont enregistré un critère de décision primaire et tous les critères de décision secondaires menant à chaque modification de paramètre du respirateur au moment même de la modification. Résultats : Parmi les 194 modifications des paramètres du respirateur influant sur l’épuration du CO2, faites chez vingts patients, 42.3% ±7.0% avaient pour critère primaire la PCO2 ou le pH sanguin. Parmi les 41 modifications de la pression expiratoire positive et les 813 modifications de la fraction d’oxygène inspirée, 34.1% ±14.5% et 84.5% ±2.5% avaient pour critère primaire l’oxymétrie de pouls, respectivement. Conclusion : Les médecins surestiment le rôle de la PCO2 et du pH sanguins et sousestiment le rôle d’autres critères de décision dans la gestion de la ventilation mécanique. L’amélioration de notre compréhension de la pratique courante devrait aider à l’éboration des systèmes d’aide à la décision clinique en assistance respiratoire.

Données nouvelles sur l’innervation à dopamine du striatum et son co-phénotype glutamatergique

Une sous-population des neurones à dopamine (DA) du mésencéphale ventral du rat et de la souris étant connue pour exprimer l'ARN messager du transporteur vésiculaire 2 du glutamate (VGLUT2), nous avons eu recours à l'immunocytochimie en microscopie électronique, après simple ou double marquage de l'enzyme de synthèse tyrosine hydroxylase (TH) et de VGLUT2, pour déterminer la présence de l'une et/ou l'autre protéine dans les terminaisons (varicosités) axonales de ces neurones et caractériser leur morphologie ultrastructurale dans diverses conditions expérimentales. Dans un premier temps, des rats jeunes (P15) ou adultes (P90), ainsi que des rats des deux âges soumis à l'administration intraventriculaire cérébrale de la cytotoxine 6-hydroxydopamine (6-OHDA) dans les jours suivant la naissance, ont été examinés, afin d'étayer l'hypothèse d'un rôle de VGLUT2 au sein des neurones DA, au cours du développement normal ou pathologique de ces neurones. Chez le jeune rat, ces études ont montré: i) la présence de VGLUT2 dans une fraction importante des varicosités axonales TH immunoréactives du coeur du noyau accumbens ainsi que du néostriatum; ii) une augmentation de la proportion de ces terminaisons doublement marquées dans le noyau accumbens par suite de la lésion 6-OHDA néonatale; iii) le double marquage fréquent des varicosités axonales appartenant à l'innervation DA aberrante (néoinnervation), qui se développe dans la substance noire, par suite de la lésion 6-OHDA néonatale. Des différences significatives ont aussi été notées quant à la dimension des terminaisons axonales marquées pour la TH seulement, VGLUT2 seulement ou TH et VGLUT2. Enfin, à cet âge (P15), toutes les terminaisons doublement marquées sont apparues dotées d'une spécialisation membranaire synaptique, contrairement aux terminaisons marquées pour la TH ou pour VGLUT2 seulement. Dans un deuxième temps, nous avons voulu déterminer le devenir du double phénotype chez le rat adulte (P90) soumis ou non à la lésion 6-OHDA néonatale. Contrairement aux observations recueillies chez le jeune rat, nous avons alors constaté: i) l'absence complète de terminaisons doublement marquées dans le coeur du noyau accumbens et le néostriatum d'animaux intacts, de même que dans les restes de la substance noire des animaux 6-OHDA lésés; ii) une très forte baisse de leurnombre dans le coeur du noyau accumbens des animaux 6-OHDA lésés. Ces observations, suggérant une régression du double phénotype TH/VGLUT2 avec l'âge, sont venues renforcer l'hypothèse d'un rôle particulier d'une co-libération de glutamate par les neurones mésencéphaliques DA au cours du développement. Dans ces conditions, il est apparu des plus intéressants d'examiner l'innervation DA méso-striatale chez deux lignées de souris dont le gène Vglut2 avait été sélectivement invalidé dans les neurones DA du cerveau, ainsi que leurs témoins et des souris sauvages. D'autant que malgré l'utilisation croissante de la souris en neurobiologie, cette innervation DA n'avait jamais fait l'objet d’une caractérisation systématique en microscopie électronique. En raison de possibles différences entre le coeur et la coque du noyau accumbens, l'étude a donc porté sur les deux parties de ce noyau ainsi que le néostriatum et des souris jeunes (P15) et adultes (P70-90) de chaque lignée, préparées pour l'immunocytochimie de la TH, mais aussi pour le double marquage TH et VGLUT2, selon le protocole précédemment utilisé chez le rat. Les résultats ont surpris. Aux deux âges et quel que soit le génotype, les terminaisons axonales TH immunoréactives des trois régions sont apparues comparables quant à leur taille, leur contenu vésiculaire, le pourcentage contenant une mitochondrie et une très faible incidence synaptique (5% des varicosités, en moyenne). Ainsi, chez la souris, la régression du double phénotype pourrait être encore plus précoce que chez le rat, à moins que les deux protéines ne soient très tôt ségréguées dans des varicosités axonales distinctes des mêmes neurones DA. Ces données renforcent aussi l’hypothèse d’une transmission diffuse (volumique) et d’un niveau ambiant de DA comme élément déterminant du fonctionnement du système mésostriatal DA chez la souris comme chez le rat.