The role of mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway and synaptic protein GABAA-R in cortical GABAergic cell connectivity

Quelque 30 % de la population neuronale du cortex mammalien est composée d’une population très hétérogène d’interneurones GABAergiques. Ces interneurones diffèrent quant à leur morphologie, leur expression génique, leurs propriétés électrophysiologiques et leurs cibles subcellulaires, formant une riche diversité. Après leur naissance dans les éminences ganglioniques, ces cellules migrent vers les différentes couches corticales. Les interneurones GABAergiques corticaux exprimant la parvalbumin (PV), lesquels constituent le sous-type majeur des interneurones GABAergiques, ciblent spécifiquement le soma et les dendrites proximales des neurones principaux et des neurones PV+. Ces interneurones sont nommés cellules à panier (Basket Cells –BCs) en raison de la complexité morphologique de leur axone. La maturation de la connectivité distincte des BCs PV+, caractérisée par une augmentation de la complexité de l’axone et de la densité synaptique, se déroule graduellement chez la souris juvénile. Des travaux précédents ont commencé à élucider les mécanismes contrôlant ce processus de maturation, identifiant des facteurs génétiques, l’activité neuronale ainsi que l’expérience sensorielle. Cette augmentation marquante de la complexité axonale et de la synaptogénèse durant cette phase de maturation suggère la nécessité d’une synthèse de protéines élevée. La voie de signalisation de la cible mécanistique de la rapamycine (Mechanistic Target Of Rapamycin -mTOR) a été impliquée dans le contrôle de plusieurs aspects neurodéveloppementaux en régulant la synthèse de protéines. Des mutations des régulateurs Tsc1 et Tsc2 du complexe mTOR1 causent la sclérose tubéreuse (TSC) chez l’humain. La majorité des patients TSC développent des problèmes neurologiques incluant des crises épileptiques, des retards mentaux et l’autisme. D’études récentes ont investigué le rôle de la dérégulation de la voie de signalisation de mTOR dans les neurones corticaux excitateurs. Toutefois, son rôle dans le développement des interneurones GABAergiques corticaux et la contribution spécifique de ces interneurones GABAergiques altérés dans les manifestations de la maladie demeurent largement inconnus. Ici, nous avons investigué si et comment l’ablation du gène Tsc1 perturbe le développement de la connectivité GABAergique, autant in vitro que in vivo. Pour investiguer le rôle de l’activation de mTORC1 dans le développement d’une BC unique, nous avons délété le gène Tsc1 en transfectant CRE-GFP dirigé par un promoteur spécifique aux BCs dans des cultures organotypiques provenant de souris Tsc1lox. Le knockdown in vitro de Tsc1 a causé une augmentation précoce de la densité des boutons et des embranchements terminaux formés par les BCs mutantes, augmentation renversée par le traitement à la rapamycine. Ces données suggèrent que l’hyperactivation de la voie de signalisation de mTOR affecte le rythme de la maturation des synapses des BCs. Pour investiguer le rôle de mTORC1 dans les interneurones GABAergiques in vivo, nous avons croisé les souris Tsc1lox avec les souris Nkx2.1-Cre et PV-Cre. À P18, les souris Tg(Nkx2.1-Cre);Tsc1flox/flox ont montré une hyperactivation de mTORC1 et une hypertrophie somatique des BCs de même qu’une augmentation de l’expression de PV dans la région périsomatique des neurones pyramidaux. Au contraire, à P45 nous avons découvert une réduction de la densité des punctas périsomatiques PV-gephyrin (un marqueur post-synaptique GABAergique). L’étude de la morphologie des BCs en cultures organotypiques provenant du knock-out conditionnel Nkx2.1-Cre a confirmé l’augmentation initiale du rythme de maturation, lequel s’effondre ensuite aux étapes développementales tardives. De plus, les souris Tg(Nkx2.1Cre);Tsc1flox/flox montrent des déficits dans la mémoire de travail et le comportement social et ce d’une façon dose-dépendante. En somme, ces résultats suggèrent que l’activation contrôlée de mTOR régule le déroulement de la maturation et la maintenance des synapses des BCs. Des dysfonctions de la neurotransmission GABAergique ont été impliquées dans des maladies telles que l’épilepsie et chez certains patients, elles sont associées avec des mutations du récepteur GABAA. De quelle façon ces mutations affectent le processus de maturation des BCs demeuret toutefois inconnu. Pour adresser cette question, nous avons utilisé la stratégie Cre-lox pour déléter le gène GABRA1, codant pour la sous-unité alpha-1 du récepteur GABAA dans une unique BC en culture organotypique. La perte de GABRA1 réduit l’étendue du champ d’innervation des BCs, suggérant que des variations dans les entrées inhibitrices en raison de l’absence de la sous-unité GABAAR α1 peuvent affecter le développement des BCs. La surexpression des sous-unités GABAAR α1 contenant des mutations identifiées chez des patients épileptiques ont montré des effets similaires en termes d’étendue du champ d’innervation des BCs. Pour approfondir, nous avons investigué les effets de ces mutations identifiées chez l’humain dans le développement des épines des neurones pyramidaux, lesquelles sont l’endroit privilégié pour la formation des synapses excitatrices. Somme toute, ces données montrent pour la première fois que différentes mutations de GABRA1 associées à des syndromes épileptiques peuvent affecter les épines dendritiques et la formation des boutons GABAergiques d’une façon mutation-spécifique.

El quinto libro de las crónicas.

At head of title: E. Gómez Carrillo.

Ordonnances des roys de France de la troisième race, recueillies par ordre chronologique.

Index B: Table chronologique des ordonnances des rois de France de la troisième race jusqu'au règne de Louis XII inclusivement, suivie d'une table alphabétique pour en faciliter l'usage, par J. M. Pardessus ... . Paris, Imprimerie royale, 1847. 2 p. l., viii, 607 p. 40 cm.

Mémoires de Saint-Simon.

2 v. 23 cm.

Registre des déliberations municipales de la ville de Pontoise /

"Publié sous les auspices du Conseil municipal de Pontoise."

Le christianisme et l'empire romain, de Néron ̀a Théodose,

"Choix de textes relatifs aux rapports des empereurs avec les chrétiens jusqu'au règne de Constantin": p. [289]-311.

Un picard: Antoine Erlault, confesseur de Catherine de Médicis, évêque de Chalon-sur-Saone.

One of an edition of 100 copies.

Catalogue du Musée Vivenel.

"Supplément au catalogue du Musée Vivenel, 1870-1877": p. [215]-221.

Souvenirs historiques des résidences royales de France,

"Par MM. Saint-Esteben, pour les quatre premieres volumes; Beauplan , Vict. Herbic et autres pour les trois derniers."--Quérard. Superchéries litt. dévoilées.

Collection des mémoires relatifs à l'histoire de France ... [sér. 1] t. 1-52, 1819-26; [sér. 2] t. 1-78, 1820-29.

"Table générale et analytique": sér. 1, t. 52; sér. 2, t. 78.

Mémoires de Sanson : exécuteur des jugements criminels. Avec une introd., des notes et des commentaires par le bibliophile Pol André.

First published in Paris, 1830, under title: Mémoires de l'exécuteur des hautes oeuvres, pour servir à l'histoire de Paris pendant le règne de la Terreur.

A treatise concerning the causes of the present corruption of Christians, and the remedies thereof. /

Pages 320 and 451 misnumbered 20 and 417 respectively.

In search of a sustainable success strategy in the Chinese chemical industry

The Chinese chemical industry is facing fierce competition and changing market dynamics due to the change in the country's economic policy. Its government has applied administr.ttive actions rather than simply relying on the market to address the changing dynamics. It has attempted to privatise government-owned enterprises by corporatisation coupled with industrial restructuring. This paper uses a case study of Peony Printing Ink Co Ltd, a state-owned chemical enterprise, to illustrate the effectiveness of developing internal competences to improve long-term operational performance rather than the adoption of a privatisation approach.