Les ondes en sommeil lent au cours du vieillissement normal : marqueurs du processus homéostatique et de la cognition

Les ondes lentes (OL) et les fuseaux de sommeil (FS) caractérisent le sommeil lent. Ces ondes sont particulièrement vulnérables aux effets du vieillissement, et ce, dès le milieu de l’âge adulte. La signification fonctionnelle de ces changements demeure toutefois inconnue. Les OL constituent des marqueurs sensibles de la pression homéostatique au sommeil qui augmente avec la durée de l’éveil et qui diminue avec la durée de sommeil. L’hypothèse que les changements des OL puissent refléter une altération de la régulation homéostatique demeure toujours matière à débat dans la littérature. D’autre part, les FS et les OL ont tous deux été associés à la plasticité cérébrale et à la cognition. La correspondance entre les ondes en sommeil lent et le fonctionnement cognitif au cours du vieillissement normal demeure peu étudiée et les résultats sont inconsistants. L’objectif de cette thèse est de déterminer comment l’âge affecte la réponse homéostatique des OL et d’évaluer l’association entre les caractéristiques des ondes en sommeil lent et les performances cognitives chez des personnes d’âge moyen et âgées. La première étude a évalué l’effet de 25 heures d’éveil sur les OL durant un épisode de sommeil de récupération diurne chez de jeunes adultes et des personnes d’âge moyen. Comparativement aux jeunes, les personnes d’âge moyen ont montré une augmentation atténuée de la densité des OL après la privation de sommeil. Elles ont également montré une augmentation plus faible de la synchronisation neuronale durant une OL dans les régions frontales et préfrontales, mesurée par l’amplitude et la pente des OL. La deuxième étude a évalué le lien prédictif des OL, des FS et de l’architecture du sommeil sur les performances à des tests neuropsychologiques mesurant les capacités attentionnelles, les fonctions exécutives et les capacités d’apprentissage verbal chez des participants d’âge moyen et âgés en bonne santé. Seule la fluence verbale était associée à la densité et à la pente des OL. Les OL ne semblent donc pas constituer un marqueur stable du fonctionnement cognitif. Comparativement aux OL, les caractéristiques des FS étaient associées de façon plus systématique aux performances cognitives et plus particulièrement aux capacités d’apprentissage et aux fonctions attentionnelles. Dans l’ensemble, cette thèse suggère que l’augmentation plus faible de la synchronisation neuronale dans les régions antérieures après une privation de sommeil est expliquée par une plasticité synaptique réduite chez les personnes d’âge moyen comparativement aux jeunes. Par ailleurs, la capacité à générer une activité neuronale synchronisée, mesurée par les OL, ne prédit ni la capacité à maintenir le sommeil durant le jour, ni les fonctions cognitives de façon consistante. Les FS, quant à eux, représentent un meilleur marqueur du fonctionnement cognitif au cours du vieillissement normal. Les FS pourraient refléter une meilleure intégrité anatomique/physiologique des réseaux neuronaux impliqués dans les capacités attentionnelles et d’apprentissage.

La belle époque du parlant : panorama de la chronophonie à l'aube du vingtième siècle

La volonté de produire des vues sonores est présente dès les débuts du cinéma, comme en témoignent les expérimentations d'Edison, Lioret, Messter et tant d'autres. Ce mémoire s'inscrira en continuité des études débutées il y a une vingtaine d'années déjà, tendant à montrer que l'utilisation du son in ne débute pas en 1927 avec The Jazz Singer (Alan Crosland). Il s'orientera sur les travaux de Léon Gaumont relatifs à la synchronisation du son et de l'image par l'entremise de son chronophone, et examinera en quoi cette tentative de synchronisation pourrait participer aux processus attractionnels du cinéma des premiers temps, période d'inventions et d'expérimentations multiples de la fin du XIXème siècle jusqu'aux alentours de 1914. De facto, comme ce cinéma a principalement une dimension exhibitionniste, l'ajout du son postsynchronisé semble renforcer son côté attractionnel prédominant : non seulement on « fait vivre des images », mais en plus on adjoint la possibilité de « donner à entendre », en rendant plus intrinsèquement sensitive l'expérience cinématographique. Il sera principalement question de l'apport de cette nouvelle attraction relativement à plusieurs instances : le fabricant de vues animées, le « metteur en scène », l'exhibiteur et, bien entendu, le spectateur. Ces recherches seront basées sur différents types de « vues phoniques » produites par la compagnie de Léon Gaumont qui soulèveront des questions parallèles tantôt relatives aux appareillages, tantôt relatives aux paradigmes de monstration dans lesquelles ces vues s'inscrivent. Ces divers éléments permettront alors de distinguer à quel(s) niveau(x) se situe la frontière entre « l'attraction d'attraction » et l'attraction en soi, que constitue l'adjonction d'un son synchronisé à l'image.

Gouverner le monde désenchanté : le parlement du Reich et l’émergence d’hommes d’État dans la pensée politique de Max Weber

Initiée par Wolfgang J. Mommsen (1930-2004), la réception dominante de la pensée politique de Max Weber (1864-1920) conclut qu’il aura été un penseur précurseur au fascisme allemand. Ce mémoire revient aux textes politiques de Weber, écrits entre 1895 et 1919, afin de dégager le sens qu’il voulait leur conférer, indépendamment du rôle historique qu’ils purent jouer après sa mort. Il s’agit donc de reconstituer la pensée politique wébérienne dans le contexte social qui l’a vu naître et de saisir l’origine politique de la sociologie wébérienne de l’action. Pour y parvenir, un détour par l’histoire s’impose. Ce n’est que par la mise en relation, proposée dès le chapitre I, entre les écrits politiques et la configuration historique particulière de l’Allemagne wilhelmienne qu’il est possible de concilier deux dimensions dont l’une ou l’autre est souvent écartée des études wébériennes : l’étude d’acteurs historiques précis (Max Weber et ses contemporains) et la pensée wébérienne à proprement parler (les écrits). Nous verrons que Weber craint le processus de bureaucratisation inhérent à la sphère politique moderne de peur qu’il n’en vienne à pétrifier l’existence humaine. Le chapitre II examine l’opposition de Weber à cette « possibilité objective » afin de préserver les conditions d’une liberté individuelle authentique. C’est par la figure du chef charismatique, initialement développée dans le cadre de ses travaux scientifiques et présentée au chapitre III, que Weber croit pouvoir prévenir les pires conséquences du processus de bureaucratisation. Il s’agira alors de produire un édifice institutionnel propice à l’émergence de tels hommes politiques. Le dernier chapitre (IV) du mémoire cherche à démontrer comment Weber tente d’instrumentaliser la césarisation, second processus constitutif de la sphère politique moderne, pour l’opposer à la bureaucratisation. Sous le régime monarchiste, c’est par un renforcement des pouvoirs parlementaires qu’il compte y parvenir, mais la proclamation de la République de Weimar l’oblige à adapter son projet constitutionnel ; il propose alors la démocratie plébiscitaire de chef (Führerdemokratie). Si la conception wébérienne de la démocratie surprend, notamment par l’importance qu’elle accorde au chef, il n’en demeure pas moins que Weber met de l’avant un système politique démocratique. Loin de l’abandon de son projet politique auquel certains critiques ont conclu, la Führerdemokratie se révèle plutôt – c’est la thèse de ce mémoire — le fruit de la fidélité de Weber à ses idéaux politiques, et ce malgré les importants changements sociaux qui marquent la fin de sa vie.

Relargage d’ions métalliques après l’arthroplastie de la hanche à grand diamètre avec couple de frottement métal sur métal

La dégénérescence articulaire sévère de la hanche est une pathologie fréquente et son traitement ultime est le remplacement prothétique. L’arthroplastie la plus répandue au monde est la prothèse totale de hanche (PTH) avec un couple de frottement métal-sur-polyéthylène (MPE). Cependant ce type d’intervention présente une longévité limitée à cause de l’usure de PE et ne convient pas aux patients actifs souffrant de coxarthrose sévère tôt dans leur vie. Afin de palier à ce problème, une nouvelle génération de surfaces de frottement métal-sur-métal (MM) est actuellement employée. Ces surfaces de frottement sont utilisées en PTH avec tête de 28 mm, en resurfaçage (RH) et avec la PTH à tête de grand diamètre. Alors qu’il y a beaucoup d’évidence à l’égard du bon fonctionnement des implants PTH 28 mm et du RH, les données quant aux performances in vivo des PTH MM à grand diamètre manquent. Malgré cela, ces implants sont utilisés à grande échelle. Dans un premier temps, l’objectif de ce travail de recherche était d’évaluer l’effet et de comparer les taux d’ions chrome (Cr) et cobalt (Co) chez des sujets porteurs de PTH MM à grand diamètre à ceux de 64 porteurs de RH, tous deux possédant des surfaces de frottement aux propriétés tribologiques identiques. Dans un deuxième temps, nous avons comparé les taux ioniques (Cr, Co et titane (Ti)) entre quatre PTH MM à grand diamètre provenant de fabricants différents (Zimmer, DePuy, Smith & Nephew et Biomet). Les mesures d’ions étaient effectuées dans le sang entier dans un laboratoire indépendant par la technique de spectrophotométrie de masse à haute résolution HR-ICP-MS, pour l’ensemble de ce travail de recherche. Les deux comparaisons ont démontré le rôle crucial joué par la modularité au niveau de la jonction tête-col des PTH MM à grand diamètre. En effet, des écarts considérables dans les concentrations ioniques de Co ont été retrouvés entre les RH et PTH Durom ayant un couple de frottement identique, ainsi qu’entre les 4 différents designs de PTH MM à grand diamètre comparés entre eux. La PTH MM à grand diamètre Durom était la moins favorable alors que celle de Biomet était la plus performante. Nos observations démontrent que des sources inattendues comme la jonction tête-col de certains implants PTH MM à grand diamètre peuvent contribuer au relargage ionique systémique. Une meilleure compréhension de ce phénomène est indispensable avant l’utilisation clinque de nouveaux implants de ce type.

Nature et paysage dans la littérature artistique et dévotionnelle à l'époque de la Contre-Réforme

À l’aide des écrits d’humanistes chrétiens, ayant exercé un contrôle sur la pratique des arts après le Concile de Trente, nous tenterons d’expliquer le développement du genre paysager en peinture. Le cardinal Federico Borromeo, Louis Richeôme ainsi que Jean Calvin figurent parmi les théologiens qui ont contribué à cette littérature chrétienne influente. Nous nous servirons surtout de l’historiographie récente afin de prouver le rôle essentiel joué par la pensée chrétienne dans le développement de la représentation de la nature en art. Prenant appui sur certaines études importantes, nous analyserons des exemples tant picturaux qu’architecturaux qui reflètent cette influence chrétienne sur la perception de la nature. Au préalable, nous tenterons de dresser un portrait de l’environnement culturel et religieux dans lequel ces humanistes chrétiens ont vécu et développé leur pensée. Notre objectif sera de prouver que l’humanisme chrétien a joué un rôle important pour l’essor du paysage à l’époque de la Contre-Réforme. Les sources contemporaines ainsi que leur interprétation par les historiens et les historiens d’art modernes permettront de mieux comprendre le rôle joué par la pensée chrétienne au sein de ce développement artistique.

Caractérisation des processus moléculaires impliqués dans l’activation de la protéine IKKbeta par l'angiotensine II et son rôle dans la réponse phénotypique des CMLV.

Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) régule l’homéostasie de la contraction des artères. Or, suivant la liaison de l’angiotensine II (Ang II) à son récepteur AT1, le SRAA est également impliqué dans l’activation de voies de signalisation à l’origine de l’inflammation et de l’hypertrophie des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), soit deux processus participant au remodelage vasculaire caractéristique de diverses maladies cardiovasculaires, telles l’hypertension et l’athérosclérose. Ces pathologies sont les premières causes de mortalité naturelle en Amérique et les traitements les ciblant ne sont pas optimaux puisqu’ils visent seulement quelques facteurs de risque qui leur sont associés. Ainsi, la détermination des effecteurs intracellulaires régulant ces voies délétères est nécessaire à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. L’inflammation Ang II-dépendante dans les CMLV est attribuée au facteur de transcription nuclear factor-kappa B (NF-κB). Cependant, les processus moléculaires couplant le récepteur AT1 à son activation sont peu caractérisés. L’étude abordant cette question démontre in vitro que NF-κB est activé par la protéine IκB kinase β (IKKβ) dans les CMLV exposées à l’Ang II et que cette kinase est régulée par deux voies de signalisation indépendantes, mais complémentaires afin d’assurer son activation rigoureuse et soutenue. L’une des voies est précoce et dépend des seconds messagers ainsi que de deux nouveaux effecteurs sous-jacents au récepteur AT1, soit la E3 ligase TNF receptor-associated factor 6 (TRAF6) et la IKK kinase transforming growth factor-beta-activated kinase 1 (TAK1) tandis que la seconde est tardive et résulte de la signalisation mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 (MEK1/2) - extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) - ribosomal S6 kinase (RSK). L’inhibition conjointe de ces voies abroge complètement la réponse inflammatoire, ce qui indique qu’elles en sont la seule source. Ainsi, l’inhibition d’IKKβ pourrait suffire à contrer l’inflammation impliquée dans le remodelage vasculaire associé à une suractivation du SRAA. Une découverte des plus novatrices découle de cette étude, qui veut que la E3 ligase TRAF6 est un nouvel effecteur des récepteurs couplés aux protéines G et est à l’origine de la formation d’un nouveau type de second messager, soit des chaînes libres de poly-ubiquitines. Les mécanismes moléculaires à la base de l’hypertrophie Ang II-dépendante dans les CMLV sont également peu définis. Or, suivant la parution d’un article démontrant qu’IKKβ dans les cellules cancéreuses participe aux mécanismes d’initiation de la traduction en réponse au facteur de nécrose tumorale α (TNFα) via la phosphorylation de la protéine Tuberous sclerosis 1 (TSC1) et donc l’activation du complexe mammalian target of rapamycin (mTORC1), une hypothèse a été émise selon laquelle cette kinase serait impliquée dans la synthèse protéique Ang II-dépendante dans les CMLV. Les expériences effectuées in vitro dans des CMLV exposées à l’Ang II démontrent qu’IKKβ induit la phosphorylation de TSC1 ainsi que l’activation de mTORC1 et de ses substrats S6 kinase 1 (S6K1) et translational regulators eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein (4E-BP1), deux protéines impliquées directement dans l’hypertrophie. Par ailleurs, la synthèse protéique au niveau des CMLV exposées à l’Ang II est réduite de 75% suivant la diminution de l’expression d’IKKβ et suivant la surexpression d’un mutant de TSC1 dont le site consensus d’IKKβ a été modifié, faisant de cette kinase un médiateur majeur au niveau de ce processus. Ainsi, in vitro IKKβ en réponse à l’Ang II est en amont de deux processus impliqués dans un remodelage vasculaire à l’origine de maladies cardiovasculaires. De plus, plusieurs facteurs de risque de ces pathologies convergent à l’activation d’IKKβ, ce qui en fait une cible thérapeutique particulièrement attrayante. Qui plus est, l’administration d’un inhibiteur d’IKKβ à des rats diminue non seulement la synthèse protéique dépendante de l’Ang II au niveau de l’aorte et des artères mésentériques, mais également la synthèse de la protéine pro-inflammatoire VCAM-1 par les cellules composant l’aorte, ce qui confirme son envergure en tant que cible.

Régulation de la fonction vasculaire pendant le vieillissement : rôles de l’environnement post-natal et du gène suppresseur de tumeurs p53

La dysfonction endothéliale vasculaire constitue un marqueur précoce des maladies cardiovasculaires car l’endothélium est l’une des premières cibles des facteurs de risque cardiovasculaire. La présence d'un stress chronique engendré par les facteurs de risque cardiovasculaire sollicite les mécanismes de défense endogènes, tels que les enzymes antioxydantes, qui servent au maintien de la fonction endothéliale. L’environnement vasculaire auquel l’endothélium est exposé a un effet direct sur son fonctionnement à long terme. Certaines habitudes de vie sont ainsi associées à une bonne santé cardiovasculaire. Par exemple, la diète méditerranéenne et/ou la pratique régulière de l’exercice physique aident à maintenir une fonction endothéliale adéquate et à réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires. D'autre part, certains gènes clés, comme le gène suppresseur de tumeurs p53, régulent plusieurs voies métaboliques importantes pour préserver l’intégrité des cellules endothéliales. Nous posons l’hypothèse que l’environnement vasculaire post-natal influence la mise en place de mécanismes de défenses endogènes tels que les enzymes antioxydantes afin de faire face à des stress plus tard dans la vie. Notre objectif global était d’évaluer les impacts d’interventions post-natales bénéfiques et d’une diminution endogène du gène suppresseur de tumeurs p53, sur la fonction endothéliale vasculaire et sur sa capacité à faire face à un stress métabolique. Dans une première étude, nous avons soumis des souris saines C57Bl/6 dès leur sevrage et jusqu’à l’âge de 9 mois, à un programme d’exercice physique volontaire (course dans une roue) ou à un antioxydant (catéchine), comparé à un groupe de souris sédentaires et sans antioxydant. Puis les interventions ont été stoppées et une diète riche en gras a été introduite, ou non, pour une période de 3 mois; les souris ont été sacrifiées à l'âge de 9 ou 12 mois. Nous avons observé que l’exercice a protégé les cellules endothéliales des effets délétères induits par la diète riche en gras en préservant la fonction endothéliale par le maintien d’un profil rédox sain et en évitant la hausse de l’inflammation. La catéchine a maintenu la fonction endothéliale aortique, mais n’a pas prévenu le profil inflammatoire en présence de la diète riche en gras. Finalement, chez les souris sédentaires, la fonction endothéliale a été détériorée en présence de la diète riche en gras, sans indice d’inflammation vasculaire. Dans une seconde étude, des souris partiellement déficientes en p53 (p53+/-) et contrôles C57Bl/6 ont été exposées à la même diète riche en gras à partir de 3 mois et ce jusqu’à l’âge de 6 mois. Notre raisonnement était basé sur la démonstration que p53 est un régulateur de l’expression des enzymes antioxydantes in vitro. Chez les souris p53+/-, les cellules endothéliales ont été protégées du stress induit par l’hypercholestérolémie engendrée par la diète riche en gras. Cependant, chez les souris p53+/- cette protection pourrait être secondaire à un métabolisme accru des acides biliaires, qui en prévenant la hausse de cholestérol, protègerait indirectement l'endothélium. Nous avons donc pu démontrer l’importance de l’environnement vasculaire sur la fonction endothéliale. La diète riche en gras a stimulé certains mécanismes de défense vasculaires tels que la voie des EDHF et la superoxyde dismutase afin de maintenir la fonction endothéliale malgré les conditions pro-athérosclérotiques. Nous avons observé que l’exercice et la catéchine influencent différemment l’endothélium malgré leurs capacités antioxydantes. Ces études soulignent la sensibilité de l’endothélium aux changements dans l’environnement vasculaire. En accord avec le vieillissement de la population et la progression des maladies cardiovasculaires, la proportion de personnes ayant une dysfonction endothéliale augmente. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes ou d’interventions qui permettent le maintien de la fonction endothéliale à long terme s’avère utile.

Under the roof and the pen of Elizabeth Willing Powel. Material culture, sociability, and letters in revolutionary and early republican Philadelphia

Ce mémoire a pour toile de fond Philadelphia à la fin du dix-huitième siècle et couvre les périodes de la Révolution américaine et les débuts de la République. Trois thèmes s’y entrelacent: la culture matérielle, la sociabilité, et l’agentivité des femmes. Ces trois thèmes sont explorés au travers de Elizabeth Willing Powel, une femme éduquée faisant partie de l’élite de Philadelphie, et des moyens avec lesquels elle s’auto-projetait auprès de la société au travers l’environnement matériel de sa maison – la Powel House – and au travers de sa correspondance. Elizabeth Powel était reconnue pour son intelligence, son art de la conversation et ses qualités d’hôtesse. Ce projet explore les interactions entre une femme de l’élite et son environnement matériel durant les périodes révolutionnaires et postrévolutionnaires. Le but est d’observer comment la culture matérielle représentait des positions sociales, culturelles et politiques. Ce mémoire observe les interactions sociales et les façons dont Elizabeth Powel se représente en société par une analyse de sa correspondance, analyse qui porte une attention particulière aux discours de Elizabeth sur les questions du rôle des femmes en société, de l’éducation des femmes. Enfin, ce mémoire explore comment la culture matérielle et l’écriture épistolaire étaient des vecteurs d’agentivité pour Elizabeth, des moyens de participer aux important changements qui transformaient la société américaine de la fin du dix-huitième siècle.

L'impact des cellules dendritiques dans la dérégulation des cellules B dans un contexte d'infection au virus d'immunodéficience humaine

Les cellules dendritiques (DC) sont parmi les premières cellules à rencontrer le virus d’immunodéficience humaine (VIH) au niveau des muqueuses. De plus, le fait que les DC sont, de manière directe ou indirecte par le virus et ses composantes, altérées tant par leur nombre, leur phénotype et leur fonction suggère leur implication dans les dérégulations des cellules B. Selon cette hypothèse, des études longitudinales impliquant des individus infectés au VIH-1 présentant différents profils de progression clinique menées dans notre laboratoire ont démontré que les altérations des cellules B sont concomitantes à une augmentation de l’expression de BLyS/BAFF dans le sang ainsi que par les DC myéloïdes (mDC) sanguines. De plus, lors de travaux antérieurs utilisant le modèle murin VIH-transgénique, les altérations des cellules B ont démontré une implication des DC et d’un excès de BLyS/BAFF, et ce, dépendamment du facteur négatif du VIH (Nef). Dans cette optique, nous investiguons dans cette présente étude l’implication de Nef dans la modulation du phénotype des DC ainsi que dans les dérégulations des cellules B. Chez tous les patients virémiques infectés au VIH-1, nous avons détecté la présence de Nef dans le plasma ainsi qu’au niveau des mDC et de leurs précurseurs d’origine monocytaire, tout au long du suivi de la progression clinique et au-delà de la thérapie antirétrovirale (ART). La surexpression de BLyS/BAFF est associée à la présence de Nef au niveau des mDC et de leur précurseur.. Des essais in vitro ont permis de démontrer l’induction d’un phénotype proinflammatoire par des mDC dérivés de monocytes lorsqu’en présence de Nef soluble, via l’augmentation de l’expression de BLyS/BAFF et de TNF-α, et où cet effet est bloqué par l’ajout de l’acide rétinoïque. Nos résultats suggèrent donc que Nef est impliquée dans le déclenchement et la persistance des dérégulations des cellules B retrouvées chez les individus infectés au VIH-1. Basé sur nos observations, une thérapie adjointe impliquant le blocage de BLyS/BAFF et/ou Nef pourrait contribuer au contrôle de l’inflammation et des altérations des cellules B. De plus, la quantification de Nef post-ART pourrait s’avérer utile dans l’évaluation du statut des réservoirs. Précédemment, nous avons démontré que les dérégulations des cellules B sanguines de ces mêmes individus présentant un profil de progression rapide et classique sont accompagnées par l’augmentation de la fréquence d’une population partageant des caractéristiques des cellules B transitionnelles immatures (TI) et des cellules B de la zone marginale (ZM), que nous avons nommé les cellules B précurseur de la ZM. Toutefois, cette population est préservée chez les contrôleurs élites, chez qui nous avons trouvé une diminution significative de la fréquence des cellules B de la ZM présentant des marqueurs phénotypiques plus matures. Récemment, ces cellules ont été associées à un potentiel de fonction régulatrice (Breg), motivant ainsi notre poursuite, dans cette étude, de la caractérisation de ces cellules B. Comme pour les individus non infectés au VIH-1, nous avons démontré que les cellules B matures de la ZM contrôlent leur capacité de production d’IL-10 chez les contrôleurs élites, contrairement à une augmentation chez les progresseurs rapides et classiques. Aussi, les cellules B précurseur de la ZM des contrôleurs élites fournissent une expression importante de LT-α lorsque comparés aux individus non infectés au VIH-1, alors que cet apport de LT-α est attribué aux cellules B TI chez les progresseurs. Le contrôle de la progression clinique semble associé à un ratio en faveur de LT-α vs IL-10 au niveau des cellules B précurseur de la ZM. Nos résultats suggèrent qu’un maintien de l’intégrité du potentiel régulateur ainsi qu’une expression augmentée de LT-α par les cellules B de première ligne, telles les populations de la ZM, sont impliqués dans le contrôle de la progression clinique du VIH-1, possiblement par leur contribution à la modulation et l’homéostasie immunitaire. De telles populations doivent être considérées lors de l’élaboration de vaccins, ces derniers cherchant à générer une réponse protectrice de première ligne et adaptative.

Métrologie de la douleur animale : validation sur des modèles de douleur viscérale bovine et articulaires canins

La douleur est une expérience multidimensionnelle comportant des aspects sensoriels, émotionnels et cognitifs. Théoriquement, des méthodes de mesures comportementales, physiologiques, neurophysiologiques et sensorielles peuvent quantifier la douleur. Peu d’études ont étudié la validation des mesures utilisées en médecine vétérinaire. La recherche combine les travaux de Maîtrise et de Doctorat, traite en partie de la validité de méthodes. Dans cet objectif, nos travaux de recherche étudiaient la validité de méthodes comportementales, physiologiques et neurophysiologiques usuelles pour la mesure de la douleur en comparant les expressions de douleur (vache et chien) chez des animaux contrôle par comparaison à des animaux sous analgésie préventive ou sous traitement curatif suivant une douleur induite par chirurgie (modèles de douleur viscérale bovine ou orthopédique canine) ou causée par une maladie naturelle (arthrose canine). Une première étude comparait les mesures de la douleur entre les vaches du groupe placebo et celles sous analgésie postopératoire sur une durée de 21 jours suivant l’induction d’une douleur viscérale chronique. Les vaches du groupe placebo ont présenté une plus forte sensibilité à la douleur et une diminution de la noradrénaline et de la transthyrétine mesurées dans le liquide cérébro-spinal, une diminution de l’activité motrice (AM) (moindre que dans les groupes avec analgésie), de l’agitation enregistrée par vidéo-analyse et une augmentation du stress selon la mesure de l’activité électrodermique (AED). Les méthodes d’intérêt identifiées étaient les marqueurs spinaux, la mesure de la sensibilisation, de comportements par vidéo-analyse et de l’AM par bio-télémétrie. En utilisant des méthodes semblables à celles précédemment décrites, deux études expérimentales de douleur orthopédique ont été réalisées afin de comparer les réponses à la douleur entre des chiens traités avec une analgésie préventive (opioïdes et anti-inflammatoires, étude #2) ou un biphosphonate (tiludronate, étude #3) par comparaison à des chiens contrôles. Seules les échelles de douleur étaient différentes entre les études de recherche. Pour l’étude #2, les ii chiens sous analgésie ont présenté de plus faibles scores de douleur mesurés avec l’échelle de douleur nommée 4A-VET et ceci simultanément à une faible réponse de l’AED une heure après la chirurgie de trochléoplastie. La fréquence du comportement spontané de ‘la marche avec plein appui de la patte opérée’ mesurée à l’aide de la vidéo-analyse augmentait chez les chiens sous analgésie préventive 24 heures après la chirurgie. L’étude #3 démontrait surtout l’apparition de sensibilisation centrale (à la fois par l’évaluation sensorielle quantitative et les marqueurs spinaux) chez les chiens contrôle, 56 jours après l’induction d’arthrose chirurgicale. Ainsi, les chiens traités avec le tiludronate ont présenté une différence sur la substance P et la transthyrétine cérébro-spinale, une diminution de la sensibilisation périphérique, plus d’appui de la patte opérée lors de la marche selon la mesure du pic de force verticale (PFV), une augmentation de la fréquence de ‘la marche avec plein appui de la patte opérée’. La sensibilisation centrale était associée à la diminution de PFV, et une augmentation de l’AED et du comportement spontané de ‘la marche avec plein appui de la patte opérée’. Pour l’étude #4, la validité et la sensibilité des méthodes ont été évaluées dans une condition d’arthrose naturelle chez des chiens traités avec une diète enrichie en moule verte, un produit ayant des effets anti-inflammatoires et chondroprotecteurs attendus. Les chiens traités présentaient une diminution des scores de douleur via l’échelle nommée CSOM, une augmentation de PFV et une augmentation de l’AM. Dans l’ensemble, les résultats confirment que la vidéo-analyse évaluait la douleur de façon objective et pour des modèles différents de douleur et les marqueurs spinaux sont prometteurs. Le PFV était spécifique de la douleur orthopédique. La sensibilisation était présente lors de douleur pathologique. L’AED n’est pas valide pour la mesure de la douleur. La baisse d’AM suggèrerait un comportement de douleur. Les études étaient exploratoires pour les échelles de douleur en raison de leur niveau (débutant) de développement et du manque d’informations sur les qualités métrologiques de ces mesures.

Études des premières étapes d’oligomérisation de la région Non-Aβ Component de l’a-synucléine et de Aβ1-40

Les protéines amyloïdes sont retrouvées sous forme de fibres dans de nombreuses maladies neurodégénératives. En tentant d’élucider le mécanisme de fibrillation, les chercheurs ont découvert que cette réaction se fait par un phénomène de nucléation passant par des oligomères. Il semblerait que ces espèces soient la principale cause de la toxicité observée dans les cellules des patients atteints d’amyloïdose. C’est pourquoi un intérêt particulier est donc porté aux premières étapes d’oligomérisation. Dans ce mémoire, nous nous intéressons à une séquence d’acide aminé fortement hydrophobe de l’α-synucléine appelée composante non β -amyloïde (Non-Amyloid β Component ou NAC). Cette dernière est retrouvée sous forme de fibres dans les corps et les neurites de Lewy des patients atteints de la maladie de Parkinson. De plus, elle constitue une composante minoritaire des fibres impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Nous avons observé les changements structuraux qui ont lieu pour le monomère, le dimère et le trimère de la séquence NAC de l’α-synucléine. Nous nous sommes aussi intéressés aux conséquences structurelles observées dans des oligomères hétérogènes qui impliqueraient, Aβ1−40. Pour cela nous utilisons des dynamiques moléculaires, d’échange de répliques couplées au potentiel gros-grain, OPEP. Nous constatons une disparition des hélices α au profit des feuillets β , ainsi que le polymorphisme caractéristique des fibres amyloïdes. Certaines régions se sont démarquées par leurs capacités à former des feuillets β . La disparition de ces régions lorsque NAC est combinée à Aβ laisse entrevoir l’importance de l’emplacement des résidus hydrophobes dans des structures susceptibles de former des fibres amyloïdes.

Comparaison de deux stratégies pour favoriser la généralisation des apprentissages chez des enfants ayant un trouble du spectre de l’autisme

Les enfants atteints d’un trouble du spectre de l’autisme (TSA) présentent souvent des difficultés à généraliser leurs apprentissages à des nouveaux stimuli, contextes et individus (Brown & Bebko, 2012; Happé & Frith, 2006; Lovaas, Koegel, Simmons, & Long, 1973; Plaisted, O'Riordan, & Baron-Cohen, 1998). Pour cette raison, il est important d’utiliser des techniques promouvant la généralisation au sein des programmes d’intervention leur étant destinés. Cette recherche visait à évaluer l’efficacité de deux des techniques les plus fréquemment utilisées dans les programmes d’intervention comportementale intensive (ICI), soit l’enseignement séquentiel et l’enseignement simultané, afin de déterminer si l’une d’elles était systématiquement plus efficace que l’autre pour promouvoir la généralisation des concepts chez les enfants ayant un TSA. Des devis expérimentaux à cas unique ont été utilisés pour évaluer les effets des deux techniques sur la généralisation de quatre enfants ayant un diagnostic de TSA et recevant des services d’ICI en clinique privée. Pour deux participants, la méthode enseignement simultané a démontré une plus grande efficacité quant à la généralisation des concepts enseignés. Pour les deux autres, les deux techniques se sont avérées aussi efficaces. Bien que préliminaires, les résultats suggèrent qu’il serait préférable d’appliquer la méthode enseignement simultané lors de l’enseignement de concepts chez les enfants ayant un TSA en contexte d’ICI.

Utilisation des potentiels évoqués visuels stationnaires pour mieux évaluer la neurotoxicité visuelle chez les enfants exposés au vigabatrin

Le traitement de l’épilepsie chez le jeune enfant représente un enjeu majeur pour le développement de ce dernier. Chez la grande majorité des enfants atteints de spasmes infantiles et chez plusieurs atteints de crises partielles complexes réfractaires, le vigabatrin (VGB) représente un traitement incontournable. Cette médication, ayant démontré un haut taux d’efficacité chez cette population, semble toutefois mener à une atteinte du champ visuel périphérique souvent asymptomatique. L’évaluation clinique des champs visuels avec la périmétrie chez les patients de moins de neuf ans d’âge développemental est toutefois très difficile, voire impossible. Les études électrophysiologiques classiques menées auprès de la population épileptique pédiatrique suggèrent l’atteinte des structures liées aux cônes de la rétine. Les protocoles standards ne sont toutefois pas spécifiques aux champs visuels et les déficits soulignés ne concordent pas avec l’atteinte périphérique observée. Cette thèse vise donc à élaborer une tâche adaptée à l’évaluation des champs visuels chez les enfants en utilisant un protocole objectif, rapide et spécifique aux champs visuels à partir des potentiels évoqués visuels (PEVs) et à évaluer, à l’aide de cette méthode, les effets neurotoxiques à long terme du VGB chez des enfants épileptiques exposés en bas âge. La validation de la méthode est présentée dans le premier article. La stimulation est constituée de deux cercles concentriques faits de damiers à renversement de phase alternant à différentes fréquences temporelles. La passation de la tâche chez l’adulte permet de constater qu’une seule électrode corticale (Oz) est nécessaire à l’enregistrement simultané des réponses du champ visuel central et périphérique et qu’il est possible de recueillir les réponses électrophysiologiques très rapidement grâces l’utilisation de l’état-stationnaire (steady-state). La comparaison des données d’enfants et d’adultes normaux permet de constater que les réponses recueillies au sein des deux régions visuelles ne dépendent ni de l’âge ni du sexe. Les réponses centrales sont aussi corrélées à l’acuité visuelle. De plus, la validité de cette méthode est corroborée auprès d’adolescents ayant reçu un diagnostic clinique d’un déficit visuel central ou périphérique. En somme, la méthode validée permet d’évaluer adéquatement les champs visuels corticaux central et périphérique simultanément et rapidement, tant chez les adultes que chez les enfants. Le second article de cette thèse porte sur l’évaluation des champs visuels, grâce à la méthode préalablement validée, d’enfants épileptiques exposés au VGB en jeune âge en comparaison avec des enfants épileptiques exposés à d’autres antiépileptiques et à des enfants neurologiquement sains. La méthode a été bonifiée grâce à la variation du contraste et à l’enregistrement simultané de la réponse rétinienne. On trouve que la réponse corticale centrale est diminuée à haut et à moyen contrastes chez les enfants exposés au VGB et à haut contraste chez les enfants exposés à d’autres antiépileptiques. Le gain de contraste est altéré au sein des deux groupes d’enfants épileptiques. Par contre, l’absence de différences entre les deux groupes neurologiquement atteints ne permet pas de faire la distinction entre l’effet de la médication et celui de la maladie. De plus, la réponse rétinienne périphérique est atteinte chez les enfants épileptiques exposés au Sabril® en comparaison avec les enfants neurologiquement sains. La réponse rétinienne périphérique semble liée à la durée d’exposition à la médication. Ces résultats corroborent ceux rapportés dans la littérature. En somme, les résultats de cette thèse offrent une méthode complémentaire, rapide, fiable, objective à celles connues pour l’évaluation des champs visuels chez les enfants. Ils apportent aussi un éclairage nouveau sur les impacts à long terme possibles chez les enfants exposés au VGB dans la petite enfance.

Being a bereaved parent : early bereavement experiences and perspectives on paediatric palliative care and bereavement services

La mort d'un enfant est considérée comme l'une des expériences les plus difficiles à laquelle une personne puisse faire face. Les cliniciens, les hôpitaux et plusieurs organismes ont pour objectif d’aider les parents endeuillés, mais leurs efforts sont compliqués par un manque de recherche dans le domaine du deuil parental. Cette thèse est composée de trois articles, soit deux revues de littérature et une étude empirique, qui tentent de combler cette lacune et d’informer les services en soins palliatifs pédiatriques et les services de soutien au deuil en particulier. Le premier article porte sur les besoins des patients recevant des soins palliatifs pédiatriques et de leurs familles. Par le biais d’un méta-résumé de la recherche descriptive et qualitative récente, 10 domaines de besoins ont été identifiés qui correspondent aux lignes directrices actuelles en soins palliatifs pédiatriques et de fin de vie. Ces besoins sont présentés de manière à être facilement applicables à la pratique. Cependant, les résultats mettent aussi en évidence plusieurs aspects des soins identifiés comme déficitaires ou problématiques qui mériteraient une attention particulière dans le cadre de politiques futures. Dans le deuxième article, l'objectif était de résumer une vaste littérature d'une manière utile aux cliniciens. À cette fin, une synthèse narrative a permis d’intégrer la recherche quantitative et qualitative dans le domaine du deuil parental. Les résultats mettent en évidence les éléments susceptibles de favoriser l’adaptation des parents au deuil, éléments qui suggèrent par le fait même des avenues possibles de soutien et d'intervention. Cette synthèse a cependant cerné dans la littérature certaines failles méthodologiques qui rendent l'applicabilité clinique des résultats difficile. L'objectif du troisième article était d'informer les services de suivi et de soutien au deuil auprès des parents en se renseignant directement auprès de parents endeuillés. À cette fin, 21 parents (dont 8 couples) et 7 membres du personnel impliqués dans des activités de suivi de deuil de 2 hôpitaux pédiatriques ont été interrogés dans le cadre d’une description interprétative, et l'application clinique des résultats a été vérifiée par le biais de réunions avec des collaborateurs de recherche et les décideurs des centres hospitaliers. Les résultats décrivent comment les parents ont fait face à leur détresse dans la phase précoce de leur deuil, ainsi que leurs points de vue sur la façon dont les divers services de suivi de deuil ont été aidants. Les résultats suggèrent que les parents gèrent leurs sentiments intenses de douleur par une alternance de stratégies axées soit sur leur deuil ou sur leur quotidien et que dans plusieurs cas leurs relations avec autrui les ont aidé. Cette étude a également permis d'élucider la façon dont divers services de soutien aide les parents à aborder leur deuil. Les implications cliniques de ces résultats sont discutées ainsi que des recommandations à l’intention de ceux qui sont impliqués dans la provision des services en deuil.

Nanovecteurs pour cibler pseudomonas aeruginosa dans la fibrose kystique.

La production excessive de mucus visqueaux dans les poumons des patients atteints de la fibrose kystique (FK) gêne la diffusion des médicaments et entraîne des infections bactériennes. En effet, l’infection pulmonaire par Pseudomonas aeruginosa (PA) est la principale cause de mortalité. Les travaux effectués dans cette thèse avaient pour but de développer des nouvelles formulations de nanoparticules (NP) et de liposomes (LP) chargées avec des antibiotiques pour erradiquer le PA chez les patients atteints de KF. Tout d’abord, les polymères PEG-g-PLA et PLA-OH ont été synthétisés et caractérisés. Ensuite, l'efficacité d'encapsulation (EE) de la tobramycine, du sulfate de colistine et de la lévofloxacine (lévo) a été testée dans des NP de PEG-g-PLA et / ou PLA-OH. Les premiers essais d'optimisation ont montré que les NP chargées avec la lévo présentaient une augmentation de l’EE. La lévo reste alors le médicament de choix. Cependant, la meilleure charge de médicament obtenue était de 0,02% m/m. Pour cette raison, nous avons décidé d'évaluer l'encapsulation de la lévo dans les LP. En fait, des LP chargés de lévo ont présenté une EE d’environ 8% m/m. De plus, la taille et la charge de ces LP étaient appropriées pour la pénétration du vecteur dans le mucus. Le test de biofilm n'est pas reproductible, mais le test standard a montré que la souche mucoïde de PA était susceptible à la lévo. Ainsi, nous avons comparé les activités des LP fraîchement préparées (vides et chargés ) et de la lévo libre sous la forme planctonique de PA. Les résultats ont montré que des LP vides ne gênent pas la croissance bactérienne. Pour la souche mucoïde (Susceptible à la lévo) les LP chargés et le médicament libre ont présenté la même concentration minimale inhibitrice (CMI). Toutefois, les souches non mucoïdes (résistant à la lévo) ont présenté une CMI deux fois plus faible que celle pour le médicament libre. Finalement, les LP se sont avérés plus appropriés pour encapsuler des médicaments hydrophiles que les NP de PEG-g-PLA. En outre, les LP semblent améliorer le traitement contre la souche résistante de PA. Toutefois, des études complémentaires doivent être effectuées afin d'assurer la capacité des liposomes èa traiter la fibrose kystique.