Alternative splicing by hnRNP L as a new modulator of hematopoietic cell differentiation, survival and migration

Les modifications post-transcriptionnelles de l’ARN messager (ARNm), comme l’épissage alternatif, jouent un rôle important dans la régulation du développement embryonnaire, de la fonction cellulaire et de l’immunité. De nouvelles évidences révèlent que l’épissage alternatif serait également impliqué dans la régulation de la maturation et de l’activation des cellules du système hématopoïétique. Le facteur hnRNP L a été identifié comme étant le principal régulateur de l’épissage alternatif du gène codant pour le récepteur CD45 in vitro. Le récepteur CD45 est une tyrosine phosphatase exprimée par toutes les cellules du système hématopoïétique qui contrôle le développement et l’activation des lymphocytes T. Dans un premier temps, nous avons étudié la fonction du facteur hnRNP L dans le développement des lymphocytes T et dans l’épissage de l’ARNm de CD45 in vivo en utilisant des souris dont le gène de hnRNP L a été supprimé spécifiquement dans les cellules T. La délétion de hnRNP L dans les thymocytes résulte en une expression aberrante des différents isoformes de CD45 avec une prédominance de l'isoforme CD45RA qui est généralement absent dans le thymus. Une conséquence de la délétion de hnRNP L est une diminution de la cellularité du thymus causée par un blocage partiel du développement des cellules pré-T au stade DN4. Cette réduction du nombre de cellules dans le thymus n’est pas liée à une hausse de la mort cellulaire. Les thymocytes déficients pour hnRNP L démontrent plutôt une prolifération augmentée comparée aux thymocytes sauvages due à une hyper-activation des kinases Lck, Erk1/2 et Akt. De plus, la délétion de hnRNP L dans le thymus cause une perte des cellules T en périphérie. Les résultats des expériences in vitro suggèrent que cette perte est principalement due à un défaut de migration des thymocytes déficients pour hnRNP L du thymus vers la périphérie en réponse aux chimiokines. L’épissage alternatif de CD45 ne peut expliquer ce phénotype mais l’identification de cibles par RNA-Seq a révélé un rôle de hnRNP L dans la régulation de l’épissage alternatif de facteurs impliqués dans la polymérisation de l’actine. Dans un second temps, nous avons étudié le rôle de hnRNP L dans l’hématopoïèse en utilisant des souris dont la délétion de hnRNP L était spécifique aux cellules hématopoïétiques dans les foies fœtaux et la moelle osseuse. L’ablation de hnRNP L réduit le nombre de cellules progénitrices incluant les cellules progénitrices lymphocytaires (CLPs), myéloïdes (CMPs, GMPs) et mégakaryocytes-érythrocytaires (MEPs) et une perte des cellules hématopoïétiques matures. À l’opposé des cellules progénitrices multipotentes (MPPs) qui sont affectées en absence de hnRNP L, la population de cellules souches hématopoïétiques (HSCs) n’est pas réduite et prolifère plus que les cellules contrôles. Cependant, les HSCs n’exprimant pas hnRNP L sont positives pour l'Annexin V et expriment CD95 ce qui suggère une mort cellulaire prononcée. Comme pour les thymocytes, une analyse par RNA-Seq des foies fœtaux a révélé différents gènes cibles de hnRNP L appartenant aux catégories reliées à la mort cellulaire, la réponse aux dommages à l’ADN et à l’adhésion cellulaire qui peuvent tous expliquer le phénotype des cellules n’exprimant pas le gène hnRNP L. Ces résultats suggèrent que hnRNP L et l’épissage alternatif sont essentiels pour maintenir le potentiel de différenciation des cellules souches hématopoïétiques et leur intégrité fonctionnelle. HnRNP L est aussi crucial pour le développement des cellules T par la régulation de l’épissage de CD45 ainsi que pour leur migration.

Élections expérimentales : la désertion stratégique et la participation sous différents modes de scrutin

Cette thèse s'intéresse au lien qui existe entre le système électoral et deux comportements importants de la vie civique, soit la participation à une élection et la désertion stratégique du candidat préféré vers un autre candidat. Ces thèmes sont abordés dans de nombreux et de très importants ouvrages en science politique. En passant par la théorie (Downs, 1957) jusqu'à des études de terrain par l'entremise de sondages (Abramson, 2010; Blais, 2010), diverses méthodologies ont été employées pour mieux expliquer les choix des électeurs. Ma contribution à l'avancement des connaissances dans ce domaine passe par l'usage de la méthode expérimentale pour mieux saisir les similitudes et différences dans les comportements des électeurs sous le système uninominal à un tour (UT) et la représentation proportionnelle (RP) ainsi que les mécanismes au niveau individuel qui produisent ces similitudes et différences. Le cœur de la thèse est composé des trois articles dont voici les résumés : Article 1. Des élections expérimentales faites à Montréal, Paris et Bruxelles permettent d'estimer l’influence directe du mode de scrutin sur la décision des électeurs de voter ou non, et de voter pour leur parti préféré ou non. En tout, 16 groupes de 21 électeurs votent sous différents systèmes électoraux, soit le UT et la RP. Les préférences sont attribuées aléatoirement et connues de tous les participants. Nos résultats indiquent que le vote n'est pas globalement plus sincère et que la participation électorale n'est pas plus élevée sous le système proportionnel. Toutefois, nous observons moins de désertion d'un petit parti sous le système proportionnel. Article 2. Les expériences permettent également d'expliquer pourquoi les électeurs votent parfois pour un parti autre que leur parti préféré. La conclusion principale est que la décision de voter de façon sincère ou non est influencée par les préférences individuelles, mais aussi par les perceptions des chances de gagner des candidats ainsi que des chances que son propre vote puisse décider le résultat de l'élection. Les électeurs qui désertent leur premier choix prennent en considération quel candidat est le plus près de leurs positions politiques, mais également de la viabilité de cette alternative. De plus, les électeurs qui aiment prendre des risques ont davantage tendance à déserter. Article 3. Le modèle de l'électeur pivot est mis à l'épreuve pour mieux comprendre la décision de voter ou non lors d'une élection. Nos expériences permettent de répliquer, avec un devis expérimental différent, les résultats importants des travaux de Duffy et Tavits (2008). Nos résultats confirment que la perception d'être pivot augmente la participation, que ces perceptions sont sujettes à la surestimation et que cette surestimation ne décline pas complètement dans le temps. Nous allons également plus loin que les recherches de Duffy et Tavits et nous trouvons que la participation n'est pas plus forte sous RP que sous UT et que la probabilité d'être pivot a un impact plus important chez les électeurs évitant de prendre des risques.

Point de vue des acteurs de la Cour du Québec sur l'Urgence psychosociale-Justice en tant qu'alternative à la judiciarisation

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Comment comprendre la région de la capitale nationale : analyse du projet d'aménagement de Jacques Gréber à travers une vision alternative issue de la géographie structurale

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le mouvement Tea Party aux États-Unis : une mobilisation expliquée par le cadre des opportunités politiques.

Ce mémoire étudie les conditions d’émergence du mouvement Tea Party. Nous cherchons à savoir si la mobilisation a été facilitée par la présence d’opportunités politiques, telles que proposées dans la littérature sur les mouvements sociaux. À l’aide d’une analyse de contenu, il a été possible d’observer trois opportunités dans une période comprise entre février 2009 et octobre 2010. Dans cette même période, il a été aussi possible d’identifier la fréquence et la nature de la mobilisation, qui prend la forme de protestations et de réunions informelles. Nous en arrivons à la conclusion que ces opportunités étaient présentes lors de l’émergence du mouvement social. En effet, la présence d’enjeux spécifiques, d’une division partisane ainsi que d’alliés coïncide avec une augmentation substantielle de la mobilisation. Les élections de mi-mandat semblent avoir transformé un mouvement axé sur les protestations vers une action politique conventionnelle.

La fonction de l'intervention des tiers en droit judiciaire privé québécois

Cette étude présente une caractérisation du mécanisme procédural de l'intervention des tiers en droit judiciaire privé québécois. Développée en trois volets, elle aborde successivement l'origine historique de l'intervention des tiers, qui révèle sa pérennité et sa longévité (première partie). Un modèle conceptuel de sa forme contemporaine selon lequel son bien-fondé repose sur sa légitimité et son utilité est proposé (deuxième partie). Enfin, une étude critique, dans une perspective sociologique et comparative, de la place de l'intervention des tiers dans les projets de réforme de la procédure civile, expose son incompatibilité avec les modes alternatifs de résolution des conflits et trouve, dans le pouvoir judiciaire de l'ordonner d'office présent la législation étrangère, une assurance contre l'iniquité à laquelle le droit québécois devrait souscrire (troisième partie).

La conciliation en Colombie

La conciliation, un mécanisme alternatif de résolution des conflits, cherche à la fois à maintenir une relation d'affaires ainsi qu'à raviver la communication et l’équilibre des pouvoirs entre deux parties opposées. Son véritable esprit consiste à faire en sorte que le citoyen récupère son rôle principal dans la solution de ses conflits et qu’il agisse sans l'intervention de l'État. Contrairement aux autres systèmes juridiques, le système juridique colombien donne au conciliateur un pouvoir décisionnel et/ou consultatif dans un cas concret. Aussi, les termes médiation et conciliation sont parfois utilisés comme synonymes. Cependant, ces termes se différencient selon la participation du tiers conciliateur ou médiateur au processus de résolution des conflits. In mediation, the mediator controls the process through different and specific stages: introduction, joint session, caucus, and agreement, while the parties control the outcome. Par ailleurs, même si ce sont des concepts universels grâce aux textes juridiques, ces mécanismes de résolution des conflits demeurent encore méconnus des citoyens. La pratique de la conciliation ne connaît pas de frontières; elle est répandue partout dans le monde. Dans les années 90, les pays d’Amérique latine, plus précisément la Colombie, ont commencé à envisager la possibilité de prendre part dans cette enrichissante expérience grâce aux progrès législatifs et institutionnels qui ont été réalisés en matière de mécanismes alternatifs de résolution des conflits. En matière de conciliation, en Colombie, il y a une grande richesse normative mais les lois, dispersées et difficiles à interpréter, génèrent de l’insécurité et de l’incertitude juridique. De plus, entamer le processus de conciliation se fait de diverses manières, la plus controversée étant sans doute la conciliation préalable obligatoire. Cette méthode imposée a été la cible de diverses critiques. En effet, ces critiques concernent le fait qu’une telle pratique obligatoire enfreint le volontariat, un pilier fondamental de la conciliation. Aussi, le tiers conciliateur, ayant une formation de haut niveau, représente une pièce maîtresse dans le processus de conciliation vu sa grande responsabilité dans le bon déroulement de cette méthode de résolution des conflits.

Les tiers dans le contentieux arbitral des investissements internationaux : de l'intervention au recours direct

L’arbitrage public international est demeuré un domaine exclusif aux États souverains jusqu’à la fin des années 50, alors que sont apparus les traités bilatéraux relatifs aux investissements (TBI). La principale caractéristique de ces TBI est sans conteste le recours direct de l’investisseur étranger en arbitrage international contre des États récalcitrants, une alternative aux tribunaux locaux souvent inefficaces. Plus récemment, en 1998, l’organe d’appel de l’OMC est allé jusqu’à accepter l’opinion d’amicus curiae dans un différend opposant des États et aujourd’hui, l’admission de ce type d’opinion est expressément prévue dans plusieurs TBI de nouvelle génération. Mais si l’investisseur bénéficie d’un recours devant une instance arbitrale neutre, il en va tout autrement pour la population locale qui se trouve souvent lésée par la présence, sur son territoire, d’investisseurs étrangers. Le droit de présenter une opinion ne peut remplacer le droit de faire valoir une réclamation. Se pose donc la question : est-ce que, dans le contexte actuel du droit de l’investissement international, des tiers (par rapport aux parties signataires de TBI et par rapport aux parties au différend) peuvent prétendre à une voie de recours direct en arbitrage international? Nous sommes d’avis qu’une telle voie de recours est actuellement possible et que le contexte de l’arbitrage relatif à l’investissement constitue un terrain fertile pour la mise en place de ce droit, étant donné la place déjà faite aux investisseurs. Nous verrons que les principales objections à l’admission de tiers à l’arbitrage international peuvent être rejetées. L’objection de l’absence du consentement des parties intéressées tombe quand on constate les nombreux cas d’arbitrage international où la portée du consentement a été étendue pour inclure des non-parties ou encore pour soumettre à l’arbitrage des matières non envisagées au départ. Par ailleurs, l’absence de qualité pour agir en droit international est un problème théorique, car les investisseurs y ont déjà accès malgré l’absence de cette qualité. Reste donc à déterminer quelle pourrait être la base d’un recours en droit substantiel international pour qu’un tiers puisse faire valoir une réclamation. Nous verrons qu’il existe des instruments juridiques et des principes internationaux dont la contravention pourrait très bien engager la responsabilité de l’État ou de l’investisseur fautif, tout comme il est possible de bien circonscrire les critères d’admissibilité des tiers à la procédure d’arbitrage international.

Online Dispute Resolution: The Next Phase

Ce texte traite de l’évolution des modes alternatifs de résolution de conflit (MARC) en ligne. L’auteur dresse un historique des différents projets de médiation en ligne en passant par ses « débuts » en 1999 lorsque l’Online Ombuds Office (OOO) fut approché pour l’élaboration d’un système de médiation pour les clients d’eBay, par SquareTrade.com, par les règles de l’ICANN, par Cybersettle et Clicknsettle, etc. Il expose ensuite le courrant que prendra la cybermédiation et le cyberarbitrage dans les années à venir. Ainsi, le médium informatique devient lentement une « quatrième partie » aux discussions et peut venir en aide aux arbitres et aux médiateurs dans la gestion et la communication d’informations. De plus les fonctions d’affichages propres aux ordinateurs, c’est-à-dire la possibilité d’incorporer images, graphiques, plans, etc., devront être mis à l’œuvre par les systèmes de MARC en ligne si ceux-ci sont destinés à prendre de l’expansion dans d’autres domaines que ceux leur étant présentement réservés.

La réinstallation, une alternative à l'asile ?

"La réinstallation de réfugiés est, selon l’Agenda pour la protection, à la fois une solution durable, un outil de solidarité à l’égard des pays de premier asile, et un outil de protection des réfugiés. Au cours des dernières années, le concept de réinstallation a évolué de telle façon qu’il semble en voie d’acquérir un objectif supplémentaire; celui de promouvoir une migration ordonnée au détriment de l’asile dit « spontané ». L’impératif sécuritaire pousse les États de réinstallation à resserrer leur contrôle sur les flux migratoires, ce qui a d’importants impacts sur le nombre de réfugiés et de demandeurs d’asile (en baisse depuis 2003); mais ces États doivent par ailleurs respecter les obligations internationales qu’ils ont contractées précédemment à l’égard du droit des réfugiés. Dans ce contexte, une nette tendance à concevoir la réinstallation comme un contrepoids aux effets négatifs de la sécurisation des frontières, ainsi que comme une alternative à l’asile, est perceptible. Le Canada, l’un des leaders de la réinstallation au niveau mondial, participe de cette tendance."

La dérive des travaux communautaires/bénévoles au Québec : échec d’une alternative... ou alternative à un échec

Les travaux communautaires sont de manière générale un travail exécuté sans rémunération par un contrevenant pour le compte de la société. Dans ce mémoire, nous cherchons d’une part à appréhender la perception qu’ont les acteurs de la réalisation des travaux communautaires au Québec et d’autre part à savoir si les acteurs judiciaires (avocats, procureurs et juges) et non judiciaires (intervenants des organismes de justice alternative, délégués à la jeunesse et organismes d’accueil) ainsi que les jeunes contrevenants donnent un sens réparateur aux travaux communautaires. Nous abordons ces questions à partir de deux schèmes : le schème fonctionnel pour comprendre la/les fonction(s) des travaux communautaires et le schème herméneutique afin de saisir la valeur symbolique, le sens qui est donné aux travaux communautaires. Les résultats de cette étude montrent des variations entre les points de vue en fonction des différents groupes et cela autour des trois grands thèmes principaux : la nature des travaux, les objectifs des travaux et les effets de ces derniers. Malgré certaines divergences de points de vue et quelques difficultés dans l’application des travaux, les acteurs sont pour la plupart satisfait de cette mesure.

Implication de la voie alternative NF-kappa B dans le cancer de la prostate

Le cancer de la prostate (CaP) est le plus diagnostiqué chez les hommes au Canada et représente le troisième cancer le plus meurtrier au sein de cette population. Malgré l’efficacité des traitements de première ligne, de nombreux patients finiront par développer une résistance et, le cas échéant, verront leur CaP progresser vers une forme plus agressive. Plusieurs paramètres, essentiellement cliniques, permettent de prédire la progression du CaP mais leur sensibilité, encore limitée, implique la nécessité de nouveaux biomarqueurs afin de combler cette lacune. Dans cette optique nous nous intéressons au facteur de transcription NF-κB. Des études réalisées au laboratoire et ailleurs, associent RelA(p65) à un potentiel clinique dans le CaP, soulignant ainsi l’importance de la voie classique NF-κB. L’implication de la voie alternative NF-κB dans la progression du CaP a aussi été suggérée dans une de nos études illustrant la corrélation entre la distribution nucléaire de RelB et le score de Gleason. Alors que la voie classique est largement documentée et son implication dans la progression du CaP établie, la voie alternative, elle, reste à explorer. La présente thèse vise à clarifier l’implication de la voie alternative NF-κB dans le CaP et répond à deux objectifs fixés dans ce but. Le premier objectif fut d’évaluer l’impact de l'activation de la voie alternative NF-κB sur la biologie des cellules cancéreuses prostatiques. L’étude de la surexpression de RelB a souligné les effets de la voie alternative NF-κB sur la prolifération et l'autophagie. Étant ainsi impliquée tant dans la croissance tumorale que dans un processus de plus en plus associée à la progression tumorale, quoique potentiellement létal pour les cellules cancéreuses, son impact sur la tumorigénèse du CaP reste encore difficile à définir. Il n'existe, à ce jour, aucune étude permettant de comparer le potentiel clinique des voies classique et alternative NF-κB. Le second objectif de ce projet fut donc l'analyse conjointe de RelA(p65) et RelB au sein de mêmes tissus de patients atteints de CaP afin de déterminer l'importance clinique des deux signalisations NF-κB, l'une par rapport à l'autre. Le marquage immunofluorescent de RelA(p65) et RelB en a permis l'analyse quantitative et objective par un logiciel d'imagerie. Nos travaux ont confirmé le potentiel clinique associé à RelA(p65). La variable RelA(p65)/RelB s’est, elle, avérée moins informative que RelA(p65). Par contre, aucune corrélation entre RelB et les paramètres cliniques inclus dans l'étude n’est ressortie. En définitive, mon projet de thèse aura permis de préciser l'implication de la voie alternative NF-κB sur la biologie du CaP. Son impact sur la croissance des cellules cancéreuses prostatiques ainsi que sur l'autophagie, dénote l’ambivalence de la voie alternative NF-κB face à la tumorigénèse du CaP. L’étude exhaustive de la signalisation NF-κB souligne davantage l'importance de la voie classique dont l’intérêt clinique est principalement associé au statut de RelA(p65). Ainsi, bien que RelB n’affiche aucun potentiel en tant que biomarqueur exploitable en clinique, l’analyse de l’intervention de la voie alternative NF-κB sur la biologie des cellules cancéreuses prostatiques reste d’intérêt pour la compréhension de son rôle exact dans la progression du CaP.

An Ethical Analysis of Neoliberal Capitalism: Alternative Perspectives from Development Ethics

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L'étendue de la compétence ratione materiae du juge étatique dans le règlement des différends nés de l'exécution d'un contrat complexe.

Les arrêts sur l’affaire Beaudoin c. Université de Sherbrooke (Cour Supérieure et Cour d’Appel du Québec 2008-2010) ont porté sur l’intensité de l’obligation de consultation insérée dans l’accord de partenariat de recherche. Ce type de partenariat est souvent créé par un accord et peut prendre plusieurs formes. La plupart d’entre elles sont méconnues par le droit, c’est pourquoi la doctrine les considère comme étant des entreprises complexes puisque le choix des partenaires est souvent guidé par le souci d’échapper au formalisme qu’imposent les règles étatiques. Cependant, les pratiques connues dans le secteur d’activité des associés et les accords qui les lient sont souvent les seules règles qu’ils suivent. En cas de conflit, ils recourent généralement à un tiers expert pour régler leur litige, la saisine des tribunaux ne se faisant qu’exceptionnellement. Dans cette cause, les contractions entre les deux décisions ont soulevé quelques interrogations : d’une part, sur la capacité des tribunaux à trancher des conflits qui peuvent naître au cours de l’exécution de ce type de contrat, et d’autre part sur la compatibilité des règles matérielles applicables au fond par les juges lorsque les parties ne sont liées que par la lex contractus et les usages reconnus dans leur secteur d’activité. Cette étude tente donc d’identifier la forme de partenariat en cause afin de mesurer l’étendue de la compétence ratione materiae du juge dans la résolution des conflits nés d’un contrat complexe (PARTIE I), et d’examiner l’opportunité de recourir aux modes alternatifs de résolution des litiges (PARTIE II).