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Resumo:
Advanced analytical methodologies were developed to characterize new potential active MTDLs on isolated targets involved in the first stages of Alzheimer’s disease (AD). In addition, the methods investigated drug-protein bindings and evaluated protein-protein interactions involved in the neurodegeneration. A high-throughput luminescent assay allowed the study of the first in class GSK-3β/ HDAC dual inhibitors towards the enzyme GSK-3β. The method was able to identify an innovative disease-modifying agent with an activity in the micromolar range both on GSK-3β, HDAC1 and HDAC6. Then, the same assay reliably and quickly selected true positive hit compounds among natural Amaryllidaceae alkaloids tested against GSK-3β. Hence, given the central role of the amyloid pathway in the multifactorial nature of AD, a multi-methodological approach based on mass spectrometry (MS), circular dichroism spectroscopy (CD) and ThT assay was applied to characterize the potential interaction of CO releasing molecules (CORMs) with Aβ1-42 peptide. The comprehensive method provided reliable information on the different steps of the fibrillation process and regarding CORMs mechanism of action. Therefore, the optimal CORM-3/Aβ1−42 ratio in terms of inhibitory effect was identified by mass spectrometry. CD analysis confirmed the stabilizing effect of CORM-3 on the Aβ1−42 peptide soluble form and the ThT Fluorescent Analysis ensured that the entire fibrillation process was delayed. Then the amyloid aggregation process was studied in view of a possible correlation with AD lipid brain alterations. Therefore, SH-SY5Y cells were treated with increasing concentration of Aß1-42 at different times and the samples were analysed by a RP-UHPLC system coupled with a high-resolution quadrupole TOF mass spectrometer in comprehensive data-independent SWATH acquisition mode. Each lipid class profiling in SH-SY5Y cells treated with Aß1-42 was compared to the one obtained from the untreated. The approach underlined some peculiar lipid alterations, suitable as biomarkers, that might be correlated to Aß1-42 different aggregation species.
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The idea of the tragic is unthinkable. It is precisely within the moment in which an ordinary human being, a heroine or a hero – incapable of scrutinizing fully their own position within the whole – is invited to respond, to accept or refuse it all, that the tragic unfolds, changing their life irremediably. What are the causes and the consequences of "god’s arrival", as in case of Dionysus who visits Pentheus’ home in Euripides’ "The Bacchae"? Through episodes in the stories of characters from Ancient Greek dramas – such as Oedipus, Antigone, Ajax, Io, through Dostoevsky’s or Kafka’s imagery, in Prince Myshkin’s, the Ridiculous Man’s or Gregor Samsa’s experiences, this doctoral research proposes to examine the aspects which compete in the creation of a tragic hero. Theatrical performances – such as Jan Fabre’s "Mount Olympus: To Glorify the Cult of Tragedy, a 24-Hour Performance", immersed in a cycle of life, death and re-birth; Oliver Frljić’s "Trilogija o hrvatskom fašizmu", in its careful analysis of the wounds of a heritage of war; and Cristian Ceresoli’s and Silvia Gallerano’s tragic testimony of an estranged, almost soulless body in "La Merda" – open up the dialogue on our contemporary idea of the tragic. This doctoral work chooses excess as its privileged channel through which to approach the concept of the tragic – by its nature elusive, hostile to any definition, strictly personal and, thus, visible only through one’s own lens. In an excess of pain, devotion, desire, rage, arrogance or beauty, opposites collide, time concentrates into a moment and the hero is invited to choose, to live or die, to transform.
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La tesi intende contribuire a livello teorico ed empirico al dibattito in tema di segregazione residenziale su base etnica. Negli ultimi anni, infatti, si stanno sviluppando studi e ricerche che mirano a (ri)definire la categoria di segregazione residenziale e le forme che essa può assumere a livello urbano (micro-segregazione, interstizio, segregazione verticale) proprio a partire dall’analisi delle caratteristiche del contesto Mediterraneo o dell’Europa del Sud. In questo quadro, il disegno di ricerca si articola a partire dal caso studio di Bologna e analizza la distribuzione residenziale della popolazione residente straniera in prospettiva diacronica, utilizzando strumenti di analisi georeferenziata e considerando diverse variabili (nazionalità, genere, status-socioeconomico). L’analisi quantitativa viene integrata da una seconda parte, che si compone di 20 interviste biografiche di tipo recall, che ricostruisce le traiettorie abitative di migranti residenti nella Città Metropolitana di Bologna, al fine di comprendere le modalità in cui le dinamiche strutturali che investono l’housing system si concretizzino nelle storie di vita di persone migranti. Dall’analisi emerge che la popolazione residente straniera è investita da un processo di periferizzazione che si manifesta a livello spaziale-territoriale e nei percorsi di vita. Adottandone una definizione estensiva, la categoria di periferizzazione individua una specifica forma di segregazione residenziale che non denota solo un processo di mobilità territoriale ma anche un più ampio e articolato “modo di abitare” di chi sta ai margini.
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Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia, currently affecting more than 50 million people worldwide. In recent years attention towards this disease has risen in search for discovery and development of a drug that can stop it. Indeed, therapies for AD provide only temporary symptomatic relief. The cause for the high attrition rate for AD drug discovery has been attributed to several factors, including the fact that the AD pathogenesis is not yet fully understood. Nevertheless, what is increasingly recognized is that AD is a multifactorial syndrome, characterized by many conditions which may lead to neuronal death. Given this, it is widely accepted that a molecule able to modulate more than one target would bring benefit to the therapy of AD. In the first chapter of this thesis, there are reported two projects regarding the design and synthesis of new series of GSK-3/HDAC dual inhibitors, two of the main enzymes involved in AD. Two different series of compounds were synthesized and evaluated for their inhibitory activity towards the target enzymes. The best compounds of the series were selected for further biologic investigation to evaluate their properties. The second project focused on the design of non ATP-competitive GSK-3 inhibitors combined with HDAC inhibition properties. Also in this case, the best compounds of the series were selected for biologic investigation to further evaluate their properties. In chapter 2, the design and synthesis of a GSK-3-directed Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC), a new technology in drug discovery that act through degradation rather than inhibition, is reported. The design and synthesis of a small series of GSK-3-directed PROTACs was achieved. In vitro assays were performed to evaluate the GSK-3-degradation ability, the effective involvement of E3 ubiquitine ligase in the process and their neuroprotective abilities.
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Il patrimonio residenziale italiano ammonta a 12,2 milioni di edifici, di cui il 57,5% ha più di 50 anni ed è stato costruito in assenza di normative specifiche, in termini di sicurezza sismica, resistenza al fuoco, efficienza energetica e accessibilità, e manifesta un’avanzata obsolescenza. Agire su questo patrimonio significa operare tramite le due macro categorie di intervento: demolizione/ricostruzione o riqualificazione energetica. Questa ricerca dottorale vuole indagare la demolizione/ricostruzione di comparti urbani periferici, costruiti tra 1945-1965, quale strategia di rigenerazione urbana, integrandola in un modello edilizio basato sui criteri dell’economia circolare. Vengono definite le caratteristiche costruttive e i principi di questo modello di progettazione ecosistemica, denominato Integrho, che coniuga i criteri di ecodesign nel ciclo di vita (Building in Layers, Design for Disassembly e il Design out Waste) con quelli di bioclimaticità e di adattabilità funzionale. Il lavoro è stato improntato secondo due livelli gerarchici, scala urbana e scala edilizia, tra loro correlate mediante quella intermedia dell’isolato, al fine di ottenere un obiettivo di natura metodologica: definire uno strumento di supporto decisionale, capace di indirizzare tra le categorie di intervento attraverso parametri oggettivi, valutati con analisi comparative speditive. Tale metodologia viene applicata al contesto di Bologna, e si fonda sulla creazione di un’approfondita base conoscitiva attraverso la catalogazione delle 8.209 pratiche edilizie di nuova costruzione presentate tra 1945 e il 1965. Tale strumento georeferenziato, contenente informazioni tipologiche, costruttive ecc., è impiegato per valutare in modo quantitativo e speditivo i consumi energetici, i materiali incorporati, gli impatti ambientali e i costi economici dei differenti scenari di intervento nel ciclo di vita. Infine, l’applicazione del modello edilizio Integrho e del paradigma Ri-Costruire per Ri-Generare ad uno degli isolati periferici selezionati, è impiegata come esemplificazione dell’intero processo, dalla fase conoscitiva a quella strumentale, al fine di verificarne l’attendibilità e l’applicabilità su larga scala.
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La ricerca indaga il ruolo del designer nella transizione sostenibile e circolare all’uso di materiali polimerici. Nel contesto contemporaneo la plastica è utilizzata in quasi ogni settore merceologico ma la sua futura applicazione è messa in forte discussione a causa dei visibili impatti ambientali del suo uso irresponsabile. Un passaggio netto dalla totale dipendenza alla liberazione dei polimeri è difficile; è necessario un periodo di transizione che permetta di coesistere responsabilmente con i polimeri in attesa di trovare dei validi sostituti. L’obiettivo della ricerca è lavorare su questo periodo ponendo il designer e le sue competenze come soggetti chiave del movimento. La tesi di ricerca propone un approccio per calare le pratiche del Transition Design nella progettazione di sistemi-prodotto, nutrendosi degli attributi anticipatori dell’Advanced Design e puntando agli obiettivi del Circular Design, lavorando a partire dalle merci più critiche nel contesto contemporaneo: quelle in polimero fossile non riciclabile. Contributo della tesi è la figura del Transition Matter Designer, un progettista di transizioni dei materiali che prevede metamorfosi di sistemi-prodotto nel tempo grazie alle sue competenze a diverse scale del progetto: forma l’utente agli atteggiamenti circolari e sostenibili, caratterizza i materiali per individuarne nuovi usi, seleziona i processi produttivi adatti a prevenire scarti e ne anticipa i cicli di vita nei prodotti. I Knitted Fasteners sono il risultato della simulazione del lavoro del Transition Matter Designer nel tessile: un sistema di elementi di fissaggio, personalizzabili dallo stilista e integrati negli abiti a maglia, che permettono di eliminare l’uso di fashion fasteners in plastica e metallo, elementi che rendono difficile il riciclo dei capi. Dalla sperimentazione è emerso il modello concettuale della Transindustrial Production: un lavoro di collaborazione fra Transition Matter Designer e creativo per dare identità ai materiali polimerici circolari attraverso l’ibridazione fra artigianato e industria, tipico del Made in Italy.
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La ricerca si pone l’obiettivo di comprendere in che modo sia strutturato lo stardom italiano della Generazione Z e quale ruolo svolgano i media nei processi di celebrification delle figure attoriali in esame, nonché l'impatto che queste hanno sulla società stessa. Si intende fornire una maggiore comprensione dei meccanismi alla base del funzionamento dello star system in un contesto storico, culturale e generazionale specifico. Inoltre, il confronto tra il panorama italiano e il landscape internazionale contribuisce a una maggiore comprensione dell’evoluzione e della trasformazione del concetto di celebrità nel contesto globale, oltre che delle modalità attraverso le quali la dimensione italiana si inserisce in questa evoluzione.
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Hematological cancers are a heterogeneous family of diseases that can be divided into leukemias, lymphomas, and myelomas, often called “liquid tumors”. Since they cannot be surgically removable, chemotherapy represents the mainstay of their treatment. However, it still faces several challenges like drug resistance and low response rate, and the need for new anticancer agents is compelling. The drug discovery process is long-term, costly, and prone to high failure rates. With the rapid expansion of biological and chemical "big data", some computational techniques such as machine learning tools have been increasingly employed to speed up and economize the whole process. Machine learning algorithms can create complex models with the aim to determine the biological activity of compounds against several targets, based on their chemical properties. These models are defined as multi-target Quantitative Structure-Activity Relationship (mt-QSAR) and can be used to virtually screen small and large chemical libraries for the identification of new molecules with anticancer activity. The aim of my Ph.D. project was to employ machine learning techniques to build an mt-QSAR classification model for the prediction of cytotoxic drugs simultaneously active against 43 hematological cancer cell lines. For this purpose, first, I constructed a large and diversified dataset of molecules extracted from the ChEMBL database. Then, I compared the performance of different ML classification algorithms, until Random Forest was identified as the one returning the best predictions. Finally, I used different approaches to maximize the performance of the model, which achieved an accuracy of 88% by correctly classifying 93% of inactive molecules and 72% of active molecules in a validation set. This model was further applied to the virtual screening of a small dataset of molecules tested in our laboratory, where it showed 100% accuracy in correctly classifying all molecules. This result is confirmed by our previous in vitro experiments.
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Questo studio affronta il tema della partecipazione comunitaria e del suo ruolo nella riorganizzazione dei servizi socio-sanitari della Regione Emilia-Romagna in una prospettiva antropologica. La partecipazione comunitaria è considerata ormai diffusamente un elemento importante per l’organizzazione dei servizi e in particolare nell’ambito delle cure primarie: si tratta infatti del comparto dell’assistenza più prossimo ai territori di vita delle persone, sebbene sia fortemente indebolito, a causa di un progressivo definanziamento e di una profonda svalutazione culturale. Nel contesto italiano, il tema della partecipazione comunitaria in salute ha informato l’istituzione del Servizio Sanitario Nazionale. Tuttavia, numerosi contributi hanno messo in luce come la partecipazione delle comunità nell’ambito della sanità sia un proposito rimasto da allora irrealizzato; altri hanno evidenziato come, in un’epoca in cui i nostri sistemi di welfare sono in crisi, la partecipazione venga talvolta strumentalizzata per esternalizzare i costi del lavoro di cura sulle comunità, anziché per promuovere la salute delle persone. Adottando i quadri teorici della Primary Health Care e della Salute Collettiva, il lavoro di ricerca si basa su un’etnografia multisituata e realizzata in tre diversi contesti: un progetto di cooperazione internazionale volto a sviluppare strumenti gestionali e organizzativi per la costruzione degli Ospedali di Comunità nella Regione Emilia-Romagna; un progetto inter-istituzionale che mira ad affrontare le disuguaglianze sociali nella città di Bologna; un progetto promosso da un ambulatorio di Medicina Generale di Ferrara che, sulla base di una proposta di riforma delle cure primarie avanzata da una gruppo di giovani professionisti/e della salute, ha avviato un percorso di partecipazione comunitaria. Questo studio mette in luce come la partecipazione possa contribuire alla costruzione di una “comunità di cura”, capace di negoziare affettivamente i percorsi di assistenza, co-gestire le risorse per la produzione di beni comuni e rigenerare la fiducia nei confronti delle cure primarie.
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Recent scholarly works on the relationship between ‘fashion’ and ‘sustainability’ have identified a need for a systemic transition towards fashion media ‘for sustaianbility’. Nevertheless, the academic research on the topic is still limited and rather circumscribed to the analysis of marketing practices, while only recently some more systemic and critical analyses of the symbolic production of sustainability through fashion media have been undertaken. Responding to this need for an in-depth investigation of ‘sustainability’-related media production, my research focuses on the ‘fashion sustainability’-related discursive formations in the context of one of the most influential fashion magazines today – Vogue Italia. In order to investigate the ways in which the ‘sustainability’ discourse was formed and has evolved, the study considered the entire Vogue Italia archive from 1965 to 2021. The data collection was carried out in two phases, and the individualised relevant discursive units were then in-depth and critically analysed to allow for a grounded assessment of the media giant’s position. The Discourse-Historical Approach provided a methodological base for the analysis, which took into consideration the various levels of context: the immediate textual and intertextual, but also the broader socio-cultural context of the predominant, over-production oriented and capital-led fashion system. The findings led to a delineation of the evolution of the ‘fashion sustainability’ discourse, unveiling how despite Vogue Italia’s auto-determination as attentive to ‘sustainability’-related topics, the magazine is systemically employing discursive strategies which significantly mitigate the meaning of the ‘sustainable commitment’ and thus the meaning of ‘fashion sustainability’.
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As the word population continues to grow and global resources are limited, the WHO definition of health is difficult to achieve for a large part of the population. Humanity is facing the need to improve both environmental and human wellbeing. This can be done through careful planning and management of natural resources, ensuring food safety and reducing and converting wastes. This work aims to contribute to the improvement of population and environmental health exploring different research fields: urban park ecosystem services, food chemical risk assessment and agri-food by-product valorization. To highlight the importance of urban parks and their ecosystem services, an ethnobotanical study was carried out in the Ausa urban park in Rimini, using a citizen science approach. The results showed that Ausa Park is an important focal point for plant gatherers in Rimini, as it allows for plant foraging and contributes to preserve the knowledge of the use of plants. Two food safety studies were carried out, looking at the exposure of Poles to bisphenol A through the consumption of soft drinks and to cadmium through the consumption of chocolate bars. The results, compared with EFSA’s scientific opinion, show that the exposure of the Polish population to BPA is of health concern, while cadmium is not. In the agri-food by-product valorization, a green extraction method was optimized to recover valuable phenolic compounds from red-fleshed apple pomace; moreover, the possibility of recovering pectin from the residue was evaluated. Furthermore, valuable compounds in four different types of wheat milling by-products, considered as an alternative source of bioactive compounds with potential human health benefits, were investigated. In conclusion, this work produced usable data in urban green area management and planning, in food chemical risk assessment and in business production decisions, thus contributing to improving environmental and people wellbeing.
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Il diabete mellito è una delle malattie più diffuse al mondo ed i casi accertati aumentano ogni anno. Dai primi metodi di monitoraggio della glicemia attraverso ripetute punture, oggi si punta maggiormente su un monitoraggio continuo dei parametri di interesse. Sebbene le innovazioni tecnologiche legate al controllo del diabete si siano largamente fatte strada negli ultimi anni, spesso la praticità, i costi e la manutenzione di tali dispositivi non sono aspetti ottimali per gli individui che ne devono fare uso. L’obbiettivo tecnologico dei giorni d’oggi è quello di aumentare l’autonomia degli individui nell’utilizzo di dispositivi professionali per il miglioramento del proprio stile di vita, a maggior ragione in ambito medico-biologico. Questo elaborato analizza l’evoluzione dei metodi di rilevazione dei parametri legati alla malattia del diabete, con particolare attenzione sulle recenti proposte di innovazione tecnologica. Inoltre, si ripropone di evidenziare il metodo più efficace tra quelli esaminati: l’utilizzo di bioinchiostri come reagenti sottocutanei. Questa tecnica innovativa si ripromette di diminuire fortemente i costi e gli sprechi legati ai dispositivi monouso. Inoltre, permette una maggiore raccolta di informazioni continuative, attraverso la proposta di un accoppiamento con dispositivi mobili, largamente diffusi ai giorni d’oggi, da poter condividere facilmente e comodamente con il proprio gruppo di medici.
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L’incidenza di patologie cardiovascolari come ipertensione e aterosclerosi è in progressivo aumento nel mondo, sia a causa del maggiore sviluppo di fattori di rischio quali obesità, sedentarietà e diabete, dovuti al tenore di vita che caratterizza la popolazione, specialmente quella risiedente in paesi sviluppati e con un alto tenore di vita, sia a causa dell’aumento dell’aspettativa di vita. Sembra quindi possibile considerare la complianza arteriosa totale e, in particolare, la complianza del primo tratto di aorta come un importante indice per la prevenzione e la valutazione del rischio della patologia arteriosa. La valutazione di questo parametro è però difficile da effettuare in vivo, motivo per cui diversi metodi sono stati sviluppati, alcuni basati sul modello Windkessel a due elementi, modello della circolazione sistemica proposto per la prima volta da Otto Frank nel 1899, altri su quello a tre. I primi risultano più accurati dei secondi. Tra i metodi di stima della complianza arteriosa totale ve ne è uno, il Pulse Pressure Method (PPM), ovvero metodo della pressione differenziale che, introdotto per la prima volta da Stergiopulos nel 1994, si è dimostrato essere tanto semplice quanto accurato. Questo consiste nel trovare il miglior valore di complianza che minimizzi, dopo opportune iterazioni, l’errore tra la pressione differenziale misurata, e quella calcolata in uscita da un modello Windkessel a due elementi. I vantaggi nell’uso di questo metodo non sono pochi: esso infatti non richiede flusso nullo in aorta ed è perciò applicabile in qualsiasi punto dell’albero arterioso, fornisce il valore della complianza alla pressione media Pm e necessita della sola conoscenza della pressione differenziale aortica e del flusso aortico, ottenibili non invasivamente. Studiando i risultati ottenuti, infine, si è visto come l’aorta prossimale, ovvero il tratto di aorta ascendente e l’arco aortico, sia il principale determinante della complianza arteriosa totale.
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Lo scenario contemporaneo con il dirompente progresso tecnologico, i considerevoli mutamenti socio-sanitari post-pandemici, politici e culturali in atto è pervaso dall’impellente esigenza di ricercare e sperimentare stili di vita alternativi, più liberi e autonomi. Il nomadismo è un fenomeno in crescente aumento. Alla base del nomadismo riscontriamo tematiche trasversali quali la semplicità volontaria e il minimalismo, una maggiore capacità di ascolto e di attenzione verso il prossimo, queste si pongono in opposizione ai condizionamenti sociali e all’omologazione che caratterizzano lo scenario contemporaneo. La ricerca di tesi pone le basi sulla comprensione del nomadismo nella storia dell’evoluzione umana, degli aspetti socio-culturali e antropologici della figura nomade, dell’evoluzione dell’architettura mobile e infine trattando il recente fenomeno dei nomadi digitali. Il progetto di servizio è il risultato dell’applicazione delle metodologie del Service Design, di Design Thinking e di Human Centred Design applicate all’ambito di ricerca degli stili di vita nomadi. Nòmasi si propone come un servizio per nuove comunità nomadi sinergiche e cooperative. Con il seguente progetto di servizio si propone di soddisfare, in maniera innovativa, i bisogni emersi durante la fase di ricerca a sostegno di stili di vita che spesso vengono ritenuti marginali ed erroneamente associati a scenari di degrado, poichè distanti dalle dinamiche di incasellamento sociale caratteristiche della società stanziale. Nòmasi consiste in una rete di orti sinergici radicata in maniera diffusa sul territorio Italiano che permetta, attraverso le tecniche di coltura sinergica e la conversione del tempo dedicato a questi spazi in monete virtuali, di aumentare l’autonomia alimentare degli utenti creando sinergia tra gli utenti. L’elaborato di tesi si conclude con la definizione dei touchpoint, stabilendo il funzionamento della piattaforma digitale e l’interazioni degli attori.
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Lo studio si basa sull’analisi di campioni di neve superficiale (0-3 cm) e sub-superficiale (3-6 cm) raccolti nei pressi della “clean area” di Concordia Station, nel plateau Antartico, e di campioni di deposizione raccolti a seguito di eventi di precipitazione nello stesso sito. Il sito di campionamento “clean area” è designato allo studio dei valori di fondo nel plateau antartico, poiché ritenuto privo di contaminazione antropica. L’obiettivo è la quantificazione delle concentrazioni in ultra-tracce di mercurio per lo studio di eventuali patterns relativi al ciclo geochimico dell’elemento nei periodi interessati da radiazione solare. Inoltre, per studiare i processi che controllano il ciclo del mercurio nel plateau Antartico sono stati considerati sia i parametri meteorologici che le variazioni di elementi chimici usati per tracciare le possibili sorgenti emissive ed i meccanismi di scambio che avvengono per il mercurio all’interfaccia aria-neve. Le analisi sono state svolte con ICP-SFMS, una tecnica di spettrometria in grado di rilevare concentrazioni nell’ordine del ppt. A causa dei limiti di rilevazione molto bassi, tutte le provette usate per le analisi e la conservazione dei campioni sono state trattate al fine di minimizzare la contaminazione. I campioni destinati alle analisi di mercurio sono stati trattati con acido, seguendo la procedura per la stabilizzazione di metalli volatili. Il lavoro svolto non ha identificato particolari processi di trasporto e di scambio mentre invece riporta episodi di contaminazione della “clean area” dovuti in parte alla non usuale provenienza del vento ed in parte al crescente impatto antropico dovuto alle attività delle stazioni di ricerca. Lo studio ha messo in luce le problematiche legate al possibile impatto della base di ricerca Concordia Station sui processi naturali evidenziando la necessità di ulteriori studi e approfondimenti sul tema della contaminazione della designata “area pulita” per il campionamento di neve.