Prévalence des thromboses veineuses mésentériques chez les patients atteints de maladie inflammatoire de l'intestin

Objectifs: Décrire la prévalence des thromboses veineuses mésentériques (TVM) chez des patients atteints de maladie inflammatoire de l'intestin (MICI). Matériels et méthodes: 161 patients (90 femmes, âge moyen 46ans) porteurs de MICI suivis dans la cohorte prospective suisse (SWISS IBD COHORT) et ayant eu une tomodensitomètrie abdominale ont été inclus (Crohn n=119 (74%), RCUH n=42 (26%)). Une analyse en consensus des branches mésentériques supérieures et inférieures a été faite à la recherche des signes d'obstruction aiguë (caillot intra-luminal) ou chroniques (rétrécissement/occlusion et collatérales veineuses). Une corrélation entre TVM et signes radiologiques classiques a été réalisée. Résultats: La TVM était présente chez 43 patients (26%) sous forme aiguë (n=2), chronique (n=36) ou les 2 (n=5). La prévalence est identique entre maladie de Crohn et RCUH (28 vs 27%) bien que les segments touchés soient différents (iléon vs rectosigmoïde). Chez 11/43 patients, la TVM est acquise car absente sur des examens antérieurs. L'existence d'une TVM était plus fréquemment associée à la présence d'une ascite (60% vs 24%) et d'une atteinte pariétale digestive (96% vs 73%). Conclusion: Les TVM son beaucoup plus fréquentes que décrites dans la litérature et sont aussi fréquentes dans la maladie de Crohn que dans la RCUH.

Persistent left superior vena cava in cardiac congenital surgery.

Persistent left superior vena cava (LSVC) is a relatively frequent finding in congenital cardiac malformation. The scope of the study was to analyze the timing of diagnosis of persistent LSVC, the timing of diagnosis of associated anomalies of the coronary sinus, and the global impact on morbidity and mortality of persistent LSVC in children with congenital heart disease after cardiac surgery. Retrospective analysis of a cohort of children after cardiac surgery on bypass for congenital heart disease. Three hundred seventy-one patients were included in the study, and their median age was 2.75 years (IQR 0.65-6.63). Forty-seven children had persistent LSVC (12.7 %), and persistent LSVC was identified on echocardiography before surgery in 39 patients (83 %). In three patients (6.4 %) with persistent LSVC, significant inflow obstruction of the left ventricle developed after surgery leading to low output syndrome or secondary pulmonary hypertension. In eight patients (17 %), persistent LSVC was associated with a partially or completely unroofed coronary sinus and in two cases (4 %) with coronary sinus ostial atresia. Duration of mechanical ventilation was significantly shorter in the control group (1.2 vs. 3.0 days, p = 0.04), whereas length of stay in intensive care did not differ. Mortality was also significantly lower in the control group (2.5 vs. 10.6 %, p = 0.004). The results of study show that persistent LSVC in association with congenital cardiac malformation increases the risk of mortality in children with cardiac surgery on cardiopulmonary bypass. Recognition of a persistent LSVC and its associated anomalies is mandatory to avoid complications during or after cardiac surgery.

Prevention and management of potential adverse events during transapical aortic valve replacement.

BACKGROUND AND AIM OF THE STUDY: Transapical transcatheter aortic valve replacement (TAVR) is a new minimally invasive technique with a known risk of unexpected intra-procedural complications. Nevertheless, the clinical results are good and the limited amount of procedural adverse events confirms the usefulness of a synergistic surgical/anesthesiological management in case of unexpected emergencies. METHODS: A review was made of the authors' four-year database and other available literature to identify major and minor intra-procedural complications occurring during transapical TAVR procedures. All implants were performed under general anesthesia with a balloon-expandable Edwards Sapien stent-valve, and followed international guidelines on indications and techniques. RESULTS: Procedural success rates ranged between 94% and 100%. Life-threatening apical bleeding occurred very rarely (0-5%), and its incidence decreased after the first series of implants. Stent-valve embolization was also rare, with a global incidence ranging from 0-2%, with evidence of improvement after the learning curve. Rates of valve malpositioning ranged from 0% to < 3%, whereas the risk of coronary obstruction ranged from 0% to 3.5%. Aortic root rupture and dissection were dramatic events reported in 0-2% of transapical cases. Stent-valve malfunction was rarely reported (1-2%), whereas the valve-in-valve bailout procedure for malpositioning, malfunctioning or severe paravalvular leak was reported in about 1.0-3.5% of cases. Sudden hemodynamic management and bailout procedures such as valve-in-valve rescue or cannulation for cardiopulmonary bypass were more effective when planned during the preoperative phase. CONCLUSION: Despite attempts to avoid pitfalls, complications during transapical aortic valve procedures still occur. Preoperative strategic planning, including hemodynamic status management, alternative cannulation sites and bailout procedures, are highly recommended, particularly during the learning curve of this technique.

Uroradiological screening for upper and lower urinary tract anomalies in patients with hypospadias: a systematic literature review.

INTRODUCTION: Hypospadias is associated with anomalies of the urinary tract, but the exact prevalence and significance of these anomalies are still controversial. OBJECTIVES: To assess the percentage of patients with hypospadias and associated urological anomalies, either requiring or not requiring medical or surgical attention. MATERIAL AND METHODS: We searched several databases using the following Mesh terms: hypospadias AND urination, ultrasonography, urinary tract/abnormalities, urinary bladder/radiography, ureteral obstruction, hydronephrosis or vesico-ureteral reflux. Type of uroradiological studies performed, type of urological anomalies, medical or surgical interventions, number of patients available, enrolled and undergoing uroradiological studies and number of patients with abnormal uroradiological exams were recorded. RESULTS: We found 24 studies. Four studies included 100% of available patients. In the other ones, the percentage of patients undergoing uroradiological screening varied from 12 to 82%. Frequency of anomalies varied from 0 to 56%. The most common anomalies were kidney position anomalies, vesico-ureteral reflux and hydronephrosis. CONCLUSIONS: The data published about screening patients with hypospadias for associated anomalies of their urinary tract are of poor quality. The clinical significance of the anomalies found is difficult to evaluate. We found no relationship between the severity of the hypospadias and associated anomalies of the upper or lower urinary tract.

Consolidation whole abdomen irradiation following adjuvant carboplatin-paclitaxel based chemotherapy for advanced uterine epithelial cancer: feasibility, toxicity and outcomes.

BACKGROUND: To evaluate feasibility and preliminary outcomes associated with sequential whole abdomen irradiation (WAI) as consolidative treatment following comprehensive surgery and systemic chemotherapy for advanced endometrial cancer. METHODS: We conducted a retrospective analysis of patients treated at our institution from 2000 to 2011. Inclusion criteria were stage III-IV endometrial cancer patients with histological proof of one or more sites of extra-uterine abdomen-confined disease, treated with WAI as part of multimodal therapy. Endpoints were feasibility, acute toxicity, late effects, recurrence-free survival (RFS) and overall survival (OS). Twenty patients were identified. Chemotherapy consisted of 3 to 6 cycles of a platinum-paclitaxel regimen in 18 patients. WAI was delivered using conventional technique to a median total dose of 27.5 Gy. RESULTS: No grade 4 toxicities occurred during chemotherapy or radiotherapy. No radiation dose reduction was necessary. Three patients developed small bowel obstruction, all in the context of recurrent intraperitoneal disease. Kaplan-Meier estimates and 95% confidence intervals for RFS and OS at one year were 63% (38-80%) and 83% (56-94%) and at 3 years 57% (33-76%) and 62% (34-81%), respectively. On univariate Cox analysis, stage IVB and serous papillary (SP) histology were found to be statistically significantly (at the p = 0.05 level) associated with worse RFS and OS. The peritoneal cavity was the most frequent site of initial failure. CONCLUSIONS: Consolidative WAI following chemotherapy is feasible and can be performed without interruption with manageable acute and late toxicity. Patients with endometrioid adenocarcinoma, especially stage FIGO III, had favorable outcomes possibly meriting prospective evaluation of the addition of WAI following chemotherapy in selected patients. Patients with SP do poorly and do not routinely benefit from this approach.

Diagnosis of right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism using helical computed tomography.

Forty-six consecutive patients with pulmonary embolism (PE) who underwent pulmonary angiography, helical computed tomography (CT), and echocardiography in the investigators' emergency department were studied. It was determined that the CT right ventricular (RV)/left ventricular (LV) end-diastolic area ratio was correlated with PE obstruction and echocardiography. A CT RV/LV area ratio &gt;1 had a sensitivity of 88% and a specificity of 88% in diagnosing significant PE. The present study suggests that helical CT may be used as a triage tool in acute PE for selecting high-risk patients, using calculation of the RV/LV area ratio to detect RV dysfunction.

Imagerie des bronchiolites : sémiologie, pièges et valeur diagnostique.

Messages à retenir :Les signes scanographiques d'atteinte bronchiolaire d'origine infectieuse et/ou inflammatoire sont des petites opacités nodulaires et linéaires branchéescentrolobulaires (signe de l'arbre en bourgeons) et des opacités nodulaires centrolobulaires à limites floues .Les signes d'obstruction bronchiolaire sont des plages pulmonaires hypodenses et hypoperfusées, de distribution diffuse ou hétérogène, responsables alors d'unaspect de perfusion en mosaïque et d'un piégeage expiratoire.Les lésions diffuses de bronchiolite oblitérative doivent être différenciées de celles de l'emphysème panlobulaire sur l'absence de distorsion de l'architecturepulmonaire et d'opacités linéaires des bases.L'existence d'une dilatation des artères pulmonaires proximales est le meilleur signe de perfusion en mosaïque d'origine vasculaire , tandis que la présence dedilatations bronchiques est le meilleur signe de perfusion en mosaïque d'origine bronchiolaire . Résumé :La scanographie est l'imagerie de référence pour la détection, le diagnostic et l'évaluation de l'étendue des lésions bronchiolaires . Les petites opacitéscentrolobulaires, nodulaires et linéaires branchées (signe de l'arbre en bourgeons) sont caractéristiques de bronchiolite infectieuse. Leur détection est facilitée enprojection d'intensité maximum. Les opacités arrondies centrolobulaires à contours flous et de faible densité signent l'atteinte inflammatoire des paroisbronchiolaires et des alvéoles péribronchiolaires (bronchiolite respiratoire, bronchiolite d'hypersensibilité, bronchiolite folliculaire). Les hypodensités diffuses etles aspects de perfusion en mosaïque d'origine bronchiolaire avec piégeage sont l'expression d'une obstruction des bronchioles terminales par remodelage ,fibrose, ou lésions granulomateuses. Les causes bronchiolaires de perfusion en mosaïque sont la bronchiolite oblitérative , l'asthme, la pneumonie d'hypersensibilité et la bronchiolite obstructive des BPCO . La distribution et l'étendue des zones de piégeage sont mieux appréciées sur des acquisitionsdynamiques lors d'une manoeuvre expiratoire forcée que sur des acquisitions faites en apnée expiratoire. Les reformations épaisses en projection d'intensitéminimum à partir d'images acquises en expiration dynamique facilitent la détection et l'évaluation de la distribution et de l'étendue des lésions de piégeage , cetteévaluation pouvant être effectuée avec une très faible irradiation.

Krikothyreotomie mit dem "Quicktrach"-Koniotomiebesteck [Cricothyreotomy using the Quicktrach coniotomy instrument set].

Percutaneous cricothyroidotomy may be a lifesaving procedure for airway obstruction, which cannot be relieved by endotracheal intubation and can be performed with specially designed instruments. A new device, the "Quicktrach", was evaluated by an anatomical preparation, flow and resistance measurements, and puncture of the cricothyroid membrane in 55 corpses. The size of the parts of the instrument (needle, plastic cannula, depth gauge) in relation to the size of the larynx is adequate, thus there is little likelihood of perforation of the posterior wall of the larynx. Resistance of the plastic cannula is sufficiently low to allow for adequate ventilation. The duration of time until the cannula is positioned properly in the trachea is significantly shorter, when an incision prior to the puncture is done (83 +/- 88 seconds without incision versus 35 +/- 41 seconds with incision; mean +/- SD). The "Quicktrach" is easy to apply even by inexperienced persons. The incidence of damage to the larynx (lesions including fractures of the thyroid, cricoid and 1. tracheal cartilage in 18%; soft tissue injury in 9%) is relatively high, however considering the live saving character of the procedure these numbers appear to be acceptable. Technical problems which occur with the use of the device are discussed and suggestions for improvement are made.

Fungus ball in the urinary tract: A rare entity.

A fungal mass in the urinary tract (fungus ball), mainly occurring in compromised patients, is a rare and dangerous complication of candiduria. We report 2 cases of fungus ball associated with hydronephrosis and sepsis. As reported in the literature, we treated the first patient by prompt relief of obstruction by nephrostomy and local and systemic antifungal agent. The second patient failed to respond to this treatment due to a distal ureteral stenosis and required open surgery with fungus ball removal and ureteral reimplantation. Despite a large success in urinary tract drainage with antifungal treatments, some cases need a modified approach due to anatomical modification.

Unplanned complex suicide by self-strangulation associated with multiple sharp force injuries: a case report.

In cases of ligature strangulation, the importance of distinguishing self-inflicted death from homicide is crucial. This entails objective scene investigation, autopsy and anamnesis in order to elucidate the manner of death correctly. The authors report a case of unplanned complex suicide by means of self-strangulation and multiple sharp force injury. The use of more than one suicide method, consecutively--termed unplanned complex suicide--gives this case particular significance. A brief discussion on this uncommon method of suicide is presented, particularly relevant to the attending forensic physician. In addition, a short overview of the entity of complex suicide is given.

In this issue.

What do we have on the menu this month? Two of the highlighted papers focus on intra-operative diagnosis. Matthaei et al. [1] report on the occurrence of biliary tract intraepithelial neoplasia (BilIN) in the resection margins of biliary tract cancer resection specimens. The group found BilIN, mostly low grade, in the margin of over half of the specimens. BilIN was most frequent in resection specimens of extrahepatic cholangiocarcinoma and when the primary tumor was large and had lymphovascular and perineural invasion. Not surprisingly, patients with a resection margin positive for invasive cancer had a significantly shorter overall survival than those with a clean resection margin, but the presence of BilIN did not affect survival. The take-home message of the paper is that those of us regularly confronted with frozen sections of resection margins of biliary tract cancer specimens should be prepared to find BilIN, but this diagnosis should not make the surgeon perform additional resect ...

Characterization of fortuitously discovered focal liver lesions: additional information provided by shearwave elastography.

OBJECTIVES: To prospectively assess the stiffness of incidentally discovered focal liver lesions (FLL) with no history of chronic liver disease or extrahepatic cancer using shearwave elastography (SWE). METHODS: Between June 2011 and May 2012, all FLL fortuitously discovered on ultrasound examination were prospectively included. For each lesion, stiffness was measured (kPa). Characterization of the lesion relied on magnetic resonance imaging (MRI) and/or contrast-enhanced ultrasound, or biopsy. Tumour stiffness was analysed using ANOVA and non-parametric Mann-Whitney tests. RESULTS: 105 lesions were successfully evaluated in 73 patients (61 women, 84%) with a mean age of 44.8 (range: 20‒75). The mean stiffness was 33.3 ± 12.7 kPa for the 60 focal nodular hyperplasia (FNH), 19.7 ± 9.8 k Pa for the 17 hepatocellular adenomas (HCA), 17.1 ± 7 kPa for the 20 haemangiomas, 11.3 ± 4.3 kPa for the five focal fatty sparing, 34.1 ± 7.3 kPa for the two cholangiocarcinomas, and 19.6 kPa for one hepatocellular carcinoma (p < 0.0001). There was no difference between the benign and the malignant groups (p = 0.64). FNHs were significantly stiffer than HCAs (p < 0.0001). Telangiectatic/inflammatory HCAs were significantly stiffer than the steatotic HCAs (p = 0.014). The area under the ROC curve (AUROC) for differentiating FNH from other lesions was 0.86 ± 0.04. CONCLUSION: SWE may provide additional information for the characterization of FFL, and may help in differentiating FNH from HCAs, and in subtyping HCAs. KEY POINTS: ? SWE might be helpful for the characterization of solid focal liver lesions ? SWE cannot differentiate benign from malignant liver lesions ? FNHs are significantly stiffer than other benign lesions ? Telangiectatic/inflammatory HCA are significantly stiffer than steatotic ones.

Early life host-microbe interactions : implications for the development of asthma

Plus de 300 millions de personnes dans le monde souffrent de l'asthme. L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires caractérisée par des symptômes variables et récurrents, une obstruction bronchique réversible et des bronchospasmes. Les symptômes communs incluent une respiration sifflante, de la toux, une oppression thoracique et de la dyspnée. Normalement, la maladie commence à se manifester pendant l'enfance. Pourtant, facteurs génétiques héréditaires et événements environnementaux survenant au cours de la petite enfance sont responsables de sa manifestation, indiquant que le développement de la maladie est lié à des événements qui se produisent bien avant son déclenchement. L'infection respiratoire virale aiguë constitue un de ces facteurs environnementaux jouant un rôle prépondérant. Un des virus les plus communs est le virus respiratoire syncytial (VRS), qui infecte presque tous les enfants avant l'âge de 2 ans. Ce virus, s'il infecte des tout-petits, peut en effet provoquer une bronchiolite aiguë, un phénomène qui a été épidémiologiquement lié à l'apparition d'asthme plus tard dans la vie. Dans le premier chapitre de cette thèse, nous avons étudié, chez la souris, comment une infection avec le VRS influe sur l'asthme allergique. Nous avons constaté que seule l'infection des souris à l'état de nouveau-né prédispose à un asthme allergique plus sévère chez l'adulte. En effet, si des souris adultes étaient infectées, elles étaient protégées contre l'apparition des symptômes asthmatiques. Cela nous a mené à investiguer les mécanismes immunitaires spécifiques durant cette courte période du début de la vie. Deux événements se produisent en parallèle au cours de la petite enfance: (1) Le système immunitaire, qui est encore immature immédiatement après la naissance, commence à se développer pour être en mesure de jouer son rôle protecteur contre les agents infectieux. (2) Le corps, y compris les poumons, est colonisé par des bactéries commensales, qui vivent en symbiose avec leur hôte humain. Chez l'adulte, ces bactéries sont connues pour influencer notre système immunitaire, l'éduquant à générer des réponses immunitaires adéquates et efficaces. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons voulu déterminer si ces bactéries symbiotiques étaient impliquées dans l'éducation du système immunitaire du nouveau-né et quelles conséquences cela pourrait avoir sur les réponses immunitaires engendrées par ce dernier. Pour étudier l'effet de ces bactéries symbiotiques, nous avons utilisé des souris stériles, en d'autres termes des souris qui n'hébergent pas ces bactéries symbiotiques. En comparant ces souris stériles à des souris qui abritent une flore microbienne normale, nous avons constaté que les bactéries symbiotiques sont vitales pour la bonne éducation du système immunitaire du nouveau-né. Nous avons démontré que le contact direct des cellules immunitaires avec la flore microbienne dans les poumons modifie le phénotype de ces cellules immunitaires, ce qui change probablement leur réaction au cours de réponses immunitaires. Nous avons donc vérifié si l'éducation immunitaire induite par cette microflore est importante pour prévenir les maladies pulmonaires telles que l'asthme allergique, affections qui sont causées par une réaction excessive du système immunitaire envers des agents inoffensifs. En effet, nous avons observé que le processus de maturation du système immunitaire néonatal, lequel a été déclenché et façonné par la flore microbienne, est important pour éviter une réaction asthmatique exagérée chez la souris adulte. Ce phénomène est dû aux lymphocytes T régulateurs. Ces cellules, dont la présence est induite dans les poumons, ont des capacités immunosuppressives et atténuent donc les réponses immunitaires pour prévenir une inflammation excessive. En conclusion, nous avons montré dans cette thèse que la colonisation par des bactéries symbiotiques tôt dans la vie est un événement décisif pour la maturation du système immunitaire et pour prévenir le développement de l'asthme. Dans l'avenir, il serait intéressant de découvrir quelles bactéries sont présentes dans les poumons du nouveau-né et lesquelles sont directement impliquées dans ce processus de maturation immunitaire. Une prochaine étape serait alors de favoriser la présence de ces bactéries au début de la vie au moyen d'un traitement avec des agents pré- ou probiotiques, ce qui pourrait éventuellement contribuer à une prévention précoce du développement de l'asthme. -- L'asthme est une maladie chronique inflammatoire des voies respiratoires affectant près de 300 millions d'individus dans le monde. Bien que les traits caractéristiques du phénotype asthmatique s'établissent généralement pendant l'enfance, la prédisposition au développement de la maladie est intimement liée à des événements survenant durant la petite enfance, comme le sont par exemple les infections virales respiratoires aiguës. Les mécanismes par lesquels ces événements provoquent un dysfonctionnement immunitaire et, par conséquent, conduisent au développement de l'asthme n'ont pas encore été entièrement décelés. La dysbiose du microbiote des voies respiratoires a été récemment associes au phénotype asthmatique, touisTcis, la cuûoboiatioî! d un lien cause à effet entre la dysbiose microbienne et l'apparition des symptômes asthmatiques reste à être démontrée. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle que joue la colonisation microbienne des voies respiratoires au cours de la petite enfance dans la maturation du système immunitaire ainsi que dans la protection contre l'inflammation pulmonaire de type allergique. Nous avons de surcroît développé un modèle expérimental pour comprendre comment les infections virales respiratoires interfèrent avec ce processus. Dans la première partie de cette thèse, nous avons évalué l'effet d'infections causées par le virus respiratoire syncytial (VRS) sur le développement de l'asthme. En accord avec des études épidémiologiques, nous avons constaté qu'une infection au VRS lors de la période néonatale exacerbait les réponses pulmonaires allergiques ultérieures. Par contraste, une infection à l'âge adulte avait un effet protecteur. Nous avons ainsi démontré que l'influence d'une infection à VRS sur l'issue et la sévérité de l'asthme respiratoire était strictement dépendante de l'âge. Ces résultats nous ont conduit à émettre l'hypothèse que des différences dans le phénotype homéostatique des cellules immunitaires pourraient être responsables de ces disparités liées à l'âge. Par conséquent, dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons suivi et caractérisé le processus de maturation des cellules immunitaires dans les poumons du nouveau-né en condition d'homéostasie. Nous avons découvert que leur phénotype change de façon dynamique pendant le développement néonatal et que la colonisation par des microbes était déterminante pour la maturation des cellules immunitaires dans les poumons. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons démontré comment le microbiote pulmonaire éduque le développement immunitaire durant la période néonatale l'orientant de manière à induire une tolérance face aux aéroallergènes. Nous avons découvert que la colonisation microbienne des voies respiratoires provoque une expression transitoire de PD-L1 sur les cellules dendritiques (CD) pulmonaires du type CD11b+ dans les deux premières semaines de la vie. Cet événement engendre par la suite la génération de lymphocytes T régulateurs (TREG) dans les poumons, lesquels sont responsables de la protection contre une réponse inflammatoire allergique exagérée chez la souris adulte. Par conséquent, nous proposons un rôle pivot de la maturation immunitaire induite par le microbiote pulmonaire dans l'établissement de la tolérance aux aéroallergènes. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse fournissent de nouveaux indices révélant comment des événements se produisant lors de la petite enfance peuvent façonner les réponses du système immunitaire dirigées contre les allergènes et soulignent le rôle central joué par le microbiote pulmonaire dans l'édification d'une réponse immunitaire équilibrée. En résumé, notre travail met en évidence le microbiote pulmonaire comme étant une cible potentielle pour la prévention de certaines maladies respiratoires. -- Asthma is a chronic inflammatory disorder of the respiratory tract and affects approximately 300 million individuals world-wide. Although the asthmatic phenotype commonly establishes during childhood, predisposition towards disease development has been linked to events in early infancy, such as severe respiratory viral infections. However, the mechanisms by which these events cause immune dysfunction and, therefore, lead to the development of asthma have yet to be fully deciphered. Dysbiosis of the airway microbiota has recently been associated with the asthmatic phenotype; however, conclusive evidence for a causal link between microbial dysbiosis in the ail ways and asthma development is still missing. In this thesis we investigated the role of early-life microbial airway colonization in immune maturation and the protection against allergic airway inflammation and established an experimental model to address how respiratory viral infections interfere in this process. In the first part of this thesis we evaluated the effect of Respiratory syncytial virus (RSV) infections on the development of asthma. In concurrence with epidemiological studies, we found that neonatal infection exacerbated subsequent allergic airway inflammation. In contrast, adult infection was protective in the same context. Thus, we could demonstrate that the influence of RSV infection on subsequent allergic airway responses was strictly age-dependent. These findings led us to the hypothesis that differences in the homeostatic phenotype of immune cells could be responsible for the age-related disparities seen within the context of RSV. Therefore, in a second part of this thesis, we followed the process of homeostatic immune cell maturation in the neonatal lung. Immune cell phenotypes changed dynamically during neonatal development. We discovered that the colonization with microbes was central to the maturation of immune cells in the lung. In the last part of this thesis, we demonstrated how microbiota-driven immune development during the neonatal period induces tolerance against aeroallergens. We discovered that microbial colonization led to a transient programmed death-ligand (PD-L) 1 expression on CD11b+ pulmonary dendritic cells (DCs) during the first two weeks of life. This in turn induced regulatory T (TREG) cells in the lung, which were responsible for the protection against exaggerated allergic airway inflammation in adult mice. Thus, we propose a key role for microbiota-driven immune maturation in the establishment of tolerance towards aeroallergens. In conclusion, the results presented in this thesis provide new insights into how early-life events shape pulmonary immune responses towards allergens and suggest the airway microbiota as a key player in establishing a balanced immune response. Overall, our work highlights the airway microbiota as potential target for disease prevention.

Sustained CTL activation by murine pulmonary epithelial cells promotes the development of COPD-like disease

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a lethal progressive lung disease culminating in permanent airway obstruction and alveolar enlargement. Previous studies suggest CTL involvement in COPD progression; however, their precise role remains unknown. Here, we investigated whether the CTL activation receptor NK cell group 2D (NKG2D) contributes to the development of COPD. Using primary murine lung epithelium isolated from mice chronically exposed to cigarette smoke and cultured epithelial cells exposed to cigarette smoke extract in vitro, we demonstrated induced expression of the NKG2D ligand retinoic acid early tran - script 1 (RAET1)as well as NKG2D-mediated cytotoxicity. Furthermore, a genetic model of inducible RAET1 expression on mouse pulmonary epithelial cells yielded a severe emphysematous phenotype characterized by epithelial apoptosis and increased CTL activation, which was reversed by blocking NKG2D activation. We also assessed whether NKG2D ligand expression corresponded with pulmonary disease in human patients by staining airway and peripheral lung tissues from never smokers, smokers with normal lung function, and current and former smokers with COPD. NKG2D ligand expression was independent of NKG2D receptor expression in COPD patients, demonstrating that ligand expression is the limiting factor in CTL activation. These results demonstrate that aberrant, persistent NKG2D ligand expression in the pulmonary epithelium contributes to the development of COPD pathologies.

Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort

Background Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex condition with pulmonary and extra-pulmonary manifestations. This study describes the heterogeneity of COPD in a large and well characterised and controlled COPD cohort (ECLIPSE). Methods We studied 2164 clinically stable COPD patients, 337 smokers with normal lung function and 245 never smokers. In these individuals, we measured clinical parameters, nutritional status, spirometry, exercise tolerance, and amount of emphysema by computed tomography. Results COPD patients were slightly older than controls and had more pack years of smoking than smokers with normal lung function. Co-morbidities were more prevalent in COPD patients than in controls, and occurred to the same extent irrespective of the GOLD stage. The severity of airflow limitation in COPD patients was poorly related to the degree of breathlessness, health status, presence of co-morbidity, exercise capacity and number of exacerbations reported in the year before the study. The distribution of these variables within each GOLD stage was wide. Even in subjects with severe airflow obstruction, a substantial proportion did not report symptoms, exacerbations or exercise limitation. The amount of emphysema increased with GOLD severity. The prevalence of bronchiectasis was low (4%) but also increased with GOLD stage. Some gender differences were also identified. Conclusions The clinical manifestations of COPD are highly variable and the degree of airflow limitation does not capture the heterogeneity of the disease.