999 resultados para Variabilité génétique


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AbstractMyotonic dystrophy type 1 (DM1), also known as Steinert's disease, is an inherited autosomal dominant disease. DM1 is characterized by myotonia, muscular weakness and atrophy, but it has a multisystemic phenotype. The genetic basis of the disease is the abnormal expansion of CTG repeats in the 3' untranslated region of the DM protein kinase (DMPK) gene on chromosome 19. The size of the expansion correlates to the severity of the disease and the age of onset.Respiratory problems have long been recognized to be a major feature of the disease and are the main factor contributing to mortality ; however the mechanisms are only partly known. The aim of our study is to investigate whether respiratory failure results only from the involvement of the dystrophic process at the level of the respiratory muscles or comes also from abnormalities in the neuronal network that generates and controls the respiratory rhythm. The generation of valid transgenic mice displaying the human DM1 phenotype by the group of Dr. Gourdon provided us a useful tool to analyze the brain stem respiratory neurons, spinal phrenic motoneurons and phrenic nerves. We examined therefore these structures in transgenic mice carrying 350-500 CTGs and displaying a mild form of the disease (DM1 mice). The morphological and morphometric analysis of diaphragm muscle sections revealed a denervation of the end-plates (EPs), characterized by a decrease in size and shape complexity of EPs and a reduction in the density of acetylcholine receptors (AChRs). Also a strong and significant reduction in the number of phrenic unmyelinated fibers was detected, but not in the myelinated fibers. In addition, no pathological changes were detected in the cervical motoneurons and medullary respiratory centers (Panaite et al., 2008). These results suggest that the breathing rhythm is probably not affected in mice expressing a mild form of DM1, but rather the transmission of action potentials at the level of diaphragm NMJs is deficient.Because size of the mutation increases over generations, new transgenic mice were obtained from the mice with 350-500 CTGs, resulting from a large increase of CTG repeat in successive generations, these mice carry more than 1300 CTGs (DMSXL) and display a severe DM1 phenotype (Gomes-Pereira et al., 2007). Before we study the mechanism underlying the respiratory failure in DMSXL mice, we analyzed the peripheral nervous system (PNS) in these mice by electrophysiological, histological and morphometric methods. Our results provide strong evidence that DMSXL mice have motor neuropathy (Panaite et al., 2010, submitted). Therefore the DMSXL mice expressing severe DM1 features represent for us a good tool to investigate, in the future, the physiological, structural and molecular alterations underlying respiratory failure in DM1. Understanding the mechanism of respiratory deficiency will help to better target the therapy of these problems in DM1 patients. In addition our results may, in the future, orientate pharmaceutical and clinical research towards possible development of therapy against respiratory deficits associated with the DM1.RésuméLa dystrophic myotonique type 1 (DM1), aussi dénommée maladie de Steinert, est une maladie héréditaire autosomique dominante. Elle est caractérisée par une myotonie, une faiblesse musculaire avec atrophie et se manifeste aussi par un phénotype multisystémique. La base génétique de la maladie est une expansion anormale de répétitions CTG dans une région non traduite en 3' du gène de la DM protéine kinase (DMPK) sur le chromosome 19. La taille de l'expansion est corrélée avec la sévérité et l'âge d'apparition de DM1.Bien que les problèmes respiratoires soient reconnus depuis longtemps comme une complication de la maladie et soient le principal facteur contribuant à la mortalité, les mécanismes en sont partiellement connus. Le but de notre étude est d'examiner si l'insuffisance respiratoire de la DM1 est dû au processus dystrophique au niveau des muscles respiratoires ou si elle est entraînée aussi par des anomalies dans le réseau neuronal qui génère et contrôle le rythme respiratoire. La production par le groupe du Dr. Gourdon de souris transgéniques de DM1, manifestant le phénotype de DM1 humaine, nous a fourni un outil pour analyser les nerfs phréniques, les neurones des centres respiratoires du tronc cérébral et les motoneurones phréniques. Par conséquence, nous avons examiné ces structures chez des souris transgéniques portant 350-500 CTG et affichant une forme légère de la maladie (souris DM1). L'analyse morphologique et morphométrique des sections du diaphragme a révélé une dénervation des plaques motrices et une diminution de la taille et de la complexité de la membrane postsynaptîque, ainsi qu'une réduction de la densité des récepteurs à l'acétylcholine. Nous avons aussi détecté une réduction significative du nombre de fibres nerveuses non myélinisées mais pas des fibres myélinisées. Par ailleurs, aucun changement pathologique n'a été détecté pour les neurones moteurs médullaires cervicaux et centres respiratoires du tronc cérébral (Panaite et al., 2008). Ces résultats suggèrent que le iythme respiratoire n'est probablement pas affecté chez les souris manifestant une forme légère du DM1, mais plutôt que la transmission des potentiels d'action au niveau des plaques motrices du diaphragme est déficiente.Comme la taille du mutation augmente au fil des générations, de nouvelles souris transgéniques ont été générés par le groupe Gourdon; ces souris ont plus de 1300 CTG (DMSXL) et manifestent un phénotype sévère du DM1 (Gomes-Pereira et al., 2007). Avant d'étudier le mécanisme sous-jacent de l'insuffisance respiratoire chez les souris DMSXL, nous avons analysé le système nerveux périphérique chez ces souris par des méthodes électrophysiologiques, histologiques et morphométriques. Nos résultats fournissent des preuves solides que les souris DMSXL manifestent une neuropathie motrice (Panaite et al., 2010, soumis). Par conséquent, les souris DMSXL représentent pour nous un bon outil pour étudier, à l'avenir, les modifications physiologiques, morphologiques et moléculaires qui sous-tendent l'insuffisance respiratoire du DM1. La connaissance du mécanisme de déficience respiratoire en DM1 aidera à mieux cibler le traitement de ces problèmes aux patients. De plus, nos résultats pourront, à l'avenir, orienter la recherche pharmaceutique et clinique vers le développement de thérapie contre le déficit respiratoire associé à DM1.

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Within a developing organism, cells require information on where they are in order to differentiate into the correct cell-type. Pattern formation is the process by which cells acquire and process positional cues and thus determine their fate. This can be achieved by the production and release of a diffusible signaling molecule, called a morphogen, which forms a concentration gradient: exposure to different morphogen levels leads to the activation of specific signaling pathways. Thus, in response to the morphogen gradient, cells start to express different sets of genes, forming domains characterized by a unique combination of differentially expressed genes. As a result, a pattern of cell fates and specification emerges.Though morphogens have been known for decades, it is not yet clear how these gradients form and are interpreted in order to yield highly robust patterns of gene expression. During my PhD thesis, I investigated the properties of Bicoid (Bcd) and Decapentaplegic (Dpp), two morphogens involved in the patterning of the anterior-posterior axis of Drosophila embryo and wing primordium, respectively. In particular, I have been interested in understanding how the pattern proportions are maintained across embryos of different sizes or within a growing tissue. This property is commonly referred to as scaling and is essential for yielding functional organs or organisms. In order to tackle these questions, I analysed fluorescence images showing the pattern of gene expression domains in the early embryo and wing imaginal disc. After characterizing the extent of these domains in a quantitative and systematic manner, I introduced and applied a new scaling measure in order to assess how well proportions are maintained. I found that scaling emerged as a universal property both in early embryos (at least far away from the Bcd source) and in wing imaginal discs (across different developmental stages). Since we were also interested in understanding the mechanisms underlying scaling and how it is transmitted from the morphogen to the target genes down in the signaling cascade, I also quantified scaling in mutant flies where this property could be disrupted. While scaling is largely conserved in embryos with altered bcd dosage, my modeling suggests that Bcd trapping by the nuclei as well as pre-steady state decoding of the morphogen gradient are essential to ensure precise and scaled patterning of the Bcd signaling cascade. In the wing imaginal disc, it appears that as the disc grows, the Dpp response expands and scales with the tissue size. Interestingly, scaling is not perfect at all positions in the field. The scaling of the target gene domains is best where they have a function; Spalt, for example, scales best at the position in the anterior compartment where it helps to form one of the anterior veins of the wing. Analysis of mutants for pentagone, a transcriptional target of Dpp that encodes a secreted feedback regulator of the pathway, indicates that Pentagone plays a key role in scaling the Dpp gradient activity.

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L'introduction des technologies de séquençage de nouvelle génération est en vue de révolutionner la médecine moderne. L'impact de ces nouveaux outils a déjà contribué à la découverte de nouveaux gènes et de voies cellulaires impliqués dans la pathologie de maladies génétiques rares ou communes. En revanche, l'énorme quantité de données générées par ces systèmes ainsi que la complexité des analyses bioinformatiques nécessaires, engendre un goulet d'étranglement pour résoudre les cas les plus difficiles. L'objectif de cette thèse a été d'identifier les causes génétiques de deux maladies héréditaires utilisant ces nouvelles techniques de séquençage, couplées à des technologies d'enrichissement de gènes. Dans ce cadre, nous avons développé notre propre méthode de travail (pipeline) pour l'alignement des fragments de séquence (reads). Suite à l'identification de gènes, nous avons réalisé une analyse fonctionnelle pour élucider leur rôle dans la maladie. Dans un premier temps, nous avons étudié et identifié des mutations impliquées dans une forme récessive de la rétinite pigmentaire qui est à ce jour la dégénérescence rétinienne héréditaire la plus fréquente. En particulier, nous avons constaté que des mutations faux-sens dans le gène FAM161A étaient la cause de la rétinite pigmentaire préalablement associé avec le locus RP28. De plus, nous avons démontré que ce gène avait des fonctions au niveau du cil du photorécepteur, complétant le large spectre des cilliopathies rétiniennes héréditaires. Dans un second temps, nous avons exploré la possibilité qu'un syndrome, relativement fréquent en pédiatrie de fièvre récurrente, appelé PFAPA (acronyme de fièvre périodique avec adénite stomatite, pharyngite et cervical aphteuse) puisse avoir une origine génétique. L'étiologie de cette maladie n'étant pas claire, nous avons tenté d'identifier le spectre génétique de patients PFAPA. Comme nous n'avons pas pu mettre à jour un nouveau gène unique muté et responsable de la maladie chez tous les individus dépistés, il semblerait qu'un modèle génétique plus complexe suggérant l'implication de plusieurs gènes dans la pathologie ait été identifié chez les patients touchés. Ces gènes seraient notamment impliqués dans des processus liés à l'inflammation ce qui élargirait l'impact de ces études à d'autres maladies auto-inflammatoires.

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Summary Biodiversity is usually studied through species or genetic diversities. To date, these two levels of diversity have remained the independent .fields of investigations of community ecologists and population geneticists. However, recent joint analyses of species and genetic diversities have suggested that common processes may underlie the two levels. Positive correlations between species diversity and genetic diversity may arise when the effects of drift and migration overwhelm selective effects. The first goal of this thesis was to make a joint investigation of the patterns of species and genetic diversity in a community of freshwater gastropods living in a floodplain habitat. The second goal was to determine, as far as possible, the relative influences of the processes underlying the patterns observed at each level. In chapter 2 we investigate the relative influences of different evolutionary forces in shaping the genetic structure of Radix balthica populations. Results revealed that the structure inferred using quantitative traits was lower or equal to the one inferred using neutral molecular markers. Consequently, the pattern of structure observed could be only due to random drift, possibly to uniform selection, but definitely not to selection for local optima. In chapter 3, we analyze the temporal variation of species and genetic diversities in five localities. An extended period of drought occurred at the end of the study period leading to decay of both species and genetic diversities. This parallel loss of diversity following a natural perturbation highlighted the role sometimes predominant of random drift over selection on patterns of biodiversity in a floodplain habitat. In chapter 4, we compare the spatial genetic structures of two sympatric species: Radix balthica and Planorbis carinatus. We found that R. balthica populations are weakly structured and have moderate to high values of gene diversity. In contrast, P. carinatus populations are highly structured and poorly diverse. Then we measured correlations between various indices of species and genetic diversity using genetic data .from the two species. We found only one significant correlation: between species richness and gene diversity of P. carinatus. This result highlights the .need to use genetic date from more than one species to infer correlations between species and genetic diversities. Overall, this thesis provided new insights into the common processes underlying patterns of species and genetic diversity. Résumé La biodiversité est généralement étudiée au niveau de la diversité génétique ou spécifique. Ces deux niveaux sont restés jusqu'à maintenant les domaines d'investigation séparés des généticiens des populations et des écologistes des communautés. Cependant, des analyses conjointes des diversités génétique et spécifique ont récemment suggéré que des processus similaires pouvaient influencer ces deux niveaux. Des corrélations positives entre les diversités génétique et spécifique pourraient être dues aux effets de migration et de dérive qui dominent les effets sélectifs. Le premier but de cette thèse était de faire une étude conjointe des diversités génétique et spécifique dans une communauté de gastéropodes d'eau douce. Le second objectif était de déterminer les influences relatives des différents processus liés à chaque niveau de diversité. Dans le chapitre 2 nous cherchons à déterminer quelles forces évolutives influencent la structure génétique de quatre populations de Radix balthica. La structure mesurée sur des traits quantitatifs s'est révélée être plus faible ou égale à celle mesurée avec des marqueurs moléculaires neutres. La structure observée pourrait ainsi être due uniquement à la dérive génétique, potentiellement à la sélection uniforme, mais en aucun cas à la sélection locale pour différents optima. Dans le chapitre 3 nous analysons la variation temporelle des diversités génétique et spécifique dans cinq localités. Une récente période de sécheresse a causé une diminution parallèle des deux niveaux de diversité. Cette perturbation à mis en évidence le rôle parfois prépondérant de la dérive par rapport à celui de la sélection dans le déterminisme de la biodiversité dans un écosytème alluvial. Dans le chapitre 4, nous comparons la structure génétique spatiale de deux espèces vivant en sympatrie : Radix balthica et Planorbis carinatus. Les populations de R. balthica sont peu structurées et présentent un niveau de diversité relativement élevé alors que celles de P. carinatus sont fortement structurées et peu diversifiées. Nous avons ensuite mesuré différentes corrélations entre les diversités génétique et spécifique, mais la seule relation significative a été trouvée entre la richesse spécifique et la diversité génétique de P. carinatus. Ainsi, cette thèse a permis de découvrir de nouveaux aspects des processus qui influencent en parallèle la diversité aux niveaux génétique et spécifique.

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The shift from solitary to social organisms constitutes one of the major transitions in evolution. The highest level of sociality is found in social insects (ants, termites and some species of bees and wasps). Division of labor is central to the organization of insect societies and is thought to be at the root of their ecological success. There are two main levels of division of labor in social insect colonies. The first relates to reproduction and involves the coexistence of queen and worker castes: while reproduction is usually monopolized by one or several queens, functionally sterile workers perform all the tasks to maintain the colony, such as nest building, foraging or brood care. The second level of division of labor, relating to such non-reproductive duties, is characterized by the performance of different tasks or roles by different groups of workers. This PhD aims to better understand the mechanisms underlying division of labor in insect societies, by investigating how genes and physiology influence caste determination and worker behavior in ants. In the first axis of this PhD, we studied the nature of genetic effects on division of labor. We used the Argentine ant Linepithema humile to conduct controlled crosses in the laboratory, which revealed the existence of non-additive genetic effects, such as parent-of-origin and genetic compatibility effects, on caste determination and worker behavior. In the second axis, we focused on the physiological regulation of division of labor. Using Pogonomyrmex seed- harvester ants, we performed experimental manipulation of hibernation, hormonal treatments, gene expression analyses and protein quantification to identify the physiological pathways regulating maternal effects on caste determination. Finally, comparing gene expression between nurses and foragers allowed us to reveal the association between vitellogenin and worker behavior in Pogonomyrmex ants. This PhD provides important insights into the role of genes and physiology in the regulation of division of labor in social insect colonies, helping to better understand the organization, evolution and ecological success of insect societies. - L'une des principales transitions évolutives est le passage de la vie solitaire à la vie sociale. La socialité atteint son paroxysme chez les insectes sociaux que sont les fourmis, les termites et certaines espèces d'abeilles et de guêpes. La division du travail est la clé de voûte de l'organisation de ces sociétés d'insectes et la raison principale de leur succès écologique. La division du travail s'effectue à deux niveaux dans les colonies d'insectes sociaux. Le premier niveau concerne la reproduction et implique la coexistence de deux castes : les reines et les ouvrières. Tandis que la reproduction est le plus souvent monopolisée par une ou plusieurs reines, les ouvrières stériles effectuent les tâches nécessaires au bon fonctionnement de la colonie, telles que la construction du nid, la recherche de nourriture ou le soin au couvain. Le second niveau de division du travail, qui concerne les tâches autres que la reproduction, implique la réalisation de différents travaux par différents groupes d'ouvrières. Le but de ce doctorat est de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la division du travail dans les sociétés d'insectes en étudiant comment les gènes et la physiologie influencent la détermination de la caste et le comportement des ouvrières chez les fourmis. Dans le premier axe de ce doctorat, nous avons étudié la nature des influences génétiques sur la division du travail. Nous avons utilisé la fourmi d'Argentine, Linepithema humile, pour effectuer des croisements contrôlés en laboratoire. Cette méthode nous a permis de révéler l'existence d'influences génétiques non additives, telles que des influences dépendantes de l'origine parentale ou des effets de compatibilité génétique, sur la détermination de la caste et le comportement des ouvrières. Dans le second axe, nous nous sommes intéressés à la régulation physiologique de la division du travail. Nous avons utilisé des fourmis moissonneuses du genre Pogonomyrmex pour effectuer des hibernations artificieHes, des traitements hormonaux, des analyses d'expression de gènes et des mesures de vitellogénine, ce qui nous a permis d'identifier les mécanismes physiologiques régulant les effets maternels sur la détermination de la caste. Enfin, la comparaison d'expression de gènes entre nourrices et fourrageuses suggère un rôle de la vitellogénine dans la régulation du comportement des ouvrières chez les fourmis moissonneuses. En détaillant les influences des gènes et de la physiologie dans la régulation de la division du travail dans les colonies d'insectes sociaux, ce doctorat fournit d'importantes informations permettant de mieux comprendre l'organisation, l'évolution et le succès écologique des sociétés d'insectes.

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* Le monitoring (suivi) joue un rôle important pour un traitement et son évaluation - pour autant qu'il se base sur la mesure de marqueurs cliniques adéquats ou de substituts validés. * Pour ce qui est du traitement d'imatinib, le «therapeutic drug monitoring» (TDM) semble être une option utile pour le contrôle du traitement de la LMC. Il utilise la concentration plasmatique de ce médicament comme marqueur. * Les concentrations plasmatiques d'imatinib varient considérablement d'un patient à l'autre sous un même schéma posologique, en raison de la variabilité interindividuelle de sa pharmacocinétique. Il a été démontré que l'exposition plasmatique était en corrélation avec le résultat clinique des patients LMC - aussi bien pour la réponse au traitement que pour le profil d'effets indésirables. * Il n'est pas encore établi si le TDM de l'imatinib doit être utilisé que dans le cas de problèmes cliniques ou si les patients LMC peuvent déjà profiter d'un contrôle préventif systématique «de routine» - de manière à garder la concentration plasmatique dans des marges thérapeutiques. Cela est toujours plus recommandé ces derniers temps. * Pour répondre à cette question, une étude suisse prospective, randomisée et contrôlée recrute des patients LMC traités par imatinib depuis moins de 5 ans et propose en outre le TDM pour tous les patients en cas de problèmes cliniques. - * Monitoring spielt eine wichtige Rolle zur Therapieevaluierung und Behandlungsentscheidung - solange es auf der Basis der Messung von entsprechenden klinischen oder validierten Surrogat-Markern stattfindet. * Im Hinblick auf die Imatinib-Therapie scheint das «Therapeutische Drug-Monitoring» (TDM) ein nützlicher Ansatz zum Therapie-Monitoring der CML-Behandlung zu sein, welches die Plasmakonzentration des Arzneimittels als Marker zur Therapieüberwachung verwendet. * Imatinib-Plasmakonzentrationen variieren beträchtlich von Patient zu Patient unter dem gleichen Dosierungsschema, aufgrund der interindividuell unterschiedlichen Pharmakokinetik des Arzneimittels. Für die Plasmaexposition wurde gezeigt, dass sie mit dem klinischen Outcome von CML-Patienten korreliert - sowohl im Bezug auf das Therapieansprechen als auch auf das Nebenwirkungsprofil. * Es ist noch unklar, ob das TDM von Imatinib nur im Falle von klinischen Problemen Verwendung finden sollte oder ob CML-Patienten bereits von einem systematischen, präventiven «Routine»-Monitoring zur Therapieindividualisierung - zur Steuerung der Plasmakonzentration in einen therapeutischen Bereich - profitieren könnten, welches in letzter Zeit immer häufiger empfohlen wird. * Um diese Fragestellung zu beantworten, nimmt eine prospektive, randomisiert kontrollierte Schweizer Studie CML-Patienten auf, die seit weniger als 5 Jahren mit Imatinib behandelt werden, und bietet das TDM zudem für alle Patienten im Falle von klinischen Problemen an.

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Cette thèse se propose d?étudier les forces évolutives qui influencent la bal- ance entre coopération et conflit. Deux exemples sont analysés en détail, les sociétés d?insectes et l?association entre la fourmi Formica exsecta et son sym- bionte intracellulaire Wolbachia. Chacune de ces deux associations animales est caractérisée par la coexistence de coopération et de conflit. Les colonies d?insectes sociaux sont un exemple typique de coopération. Néanmoins, la détermination haplodiploïde du sexe crée des apparentements asymétriques entre les membres de la colonie qui se traduisent par des con- flits entre reines et ouvrières. Un des conflits les plus importants porte sur le sexe-ratio, l?investissement optimal en sexués males et femelles étant équilibré pour la reine, mais biaisé en faveur des femelles pour les ouvrières. Jusqu?ici, les modèles étudiant ce conflit se basaient uniquement sur les asymétries d?ap- parentement. La première partie de cette thèse (Chapitres 1 et 2) propose d?introduire dans des modèles de sexe-ratio les mécanismes proximaux utilisés par les deux parties pour influencer le sexe-ratio. Ces mécanismes, par leurs ef- fets négatifs sur la productivité de la colonie, peuvent entraîner des déviations importantes du sexe-ratio par rapport à la valeur prédite par des modèles clas- siques. De plus, la prise en compte de ces mécanismes nous permet d?étudier dans quelle mesure les parties opposées sont sélectionnées pour influencer le sexe-ratio. Enfin, les modèles génèrent des prédictions quant à l?issue du con- flit, c?est-à-dire un compromis où reines et ouvrières partagent le contrôle de l?investissement. La seconde partie du travail porte sur l?infection de la fourmi Formica ex- secta par le symbionte cytoplasmique Wolbachia. Ce symbionte, présent chez un grand nombre d?espèces d?Arthropodes, est transmis maternellement. Afin de se répandre dans la population d?hôtes, Wolbachia manipule la physiolo- gie reproductive de l?organisme qui l?abrite. Le Chapitre 3 décrit une étude consacrée aux variations du sexe-ratio produit dans des colonies de fourmis? en fonction de la présence ou de l?absence de Wolbachia. Le Chapitre 4 étudie l?association entre les lignées du symbionte et les haplotypes mitochondriaux des hôtes. L?étude de l?association entre les deux éléments maternellement transmis est d?un intérêt particulier chez Formica exsecta car le taux de migra- tion femelle très faible engendre une forte strucure génétique mitochondriale.

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L?objectif de ce travail de thèse est l?étude des changements conformationels des biomacromolecules à l?échelle d?une molécule unique. Pour cela on a utilisé la Microscopie à Force Atomique (AFM) appliqué à l?étude des protéines et des acides nucléiques déposés sur une surface. Dans ce type de microscopie, une pointe très fine attachée à l?extrémité d?un levier est balayée au dessus d?une surface. L?interaction de la pointe avec la surface de l?échantillon induit la déflection du levier et ce phénomène permet de reconstruire la topographie de l?échantillon. Très importante dans cette technique est la possibilité de travailler en liquide. Cela permet de étudier les biomolécules en conditions quasi-physiologiques sans qu?elles perdent leur activité. On a étudié GroEL, la chaperonin de E.coli, qui est un homo oligomère avec une structure à double anneau qui joue un rôle très important dans le repliement des protéines dénaturées et celles qui viennent d?être synthétisées. En particulier on a focalisé notre attention sur la stabilité mécanique et sur les changements conformationels qui ont lieu pendant l?activité de GroEL. Une analyse détaillée des changements dans la stabilité mécanique et des effets produits par la liaison et l?hydrolyse de l?ATP est présentée dans ce travail. On a montré que le point le plus faible dans la structure de GroEL est l?interface entre les deux anneaux et que l?étape critique dans l?affaiblissement de la structure est l?hydrolyse de l?ATP. En ce qui concerne le changement conformationel, le passage d?une surface hydrophobe à hydrophile, induit par l?hydrolyse de l?ATP, a été montré. Ensuite on a étudié le changement dans la conformation et dans la topologie de l?ADN résultant de l?interaction avec des molécules spécifiques et en réponse à l?exposition des cellules de E.coli à des conditions de stress. Le niveau de surenroulement est un paramètre très sensible, de façon variée, à tous ces facteurs. Les cellules qui ont crus à de températures plus élevées que leur température optimale ont la tendance à diminuer le nombre de surenroulements négatif pour augmenter la stabilité thermique de leur plasmides. L?interaction avec des agents intercalant induit une transition d?un surenroulement négatif à un surenroulement positif d?une façon dépendante de la température. Finalement, l?effet de l?interaction de l?ADN avec des surfaces différentes a été étudié et une application pratique sur les noeuds d?ADN est présentée.<br/><br/>The aim of the present thesis work is to study the conformational changes of biomacromolecules at the single molecule level. To that end, Atomic Force Microcopy (AFM) imaging was performed on proteins and nucleic acids adsorbed onto a surface. In this microcopy technique a very sharp tip attached at the end of a soft cantilever is scanned over a surface, the interaction of the tip with the sample?s surface will induce the deflection of the cantilever and thus it will make possible to reconstruct the topography. A very important feature of AFM is the possibility to operate in liquid, it means with the sample immersed in a buffer solution. This allows one to study biomolecules in quasi-physiological conditions without loosing their activity. We have studied GroEL, the chaperonin of E.coli, which is a double-ring homooligomer which pays a very important role in the refolding of unfolded and newly synthetized polypeptides. In particular we focus our attention on its mechanical stability and on the conformational change that it undergoes during its activity cycle. A detailed analysis of the change in mechanical stability and how it is affected by the binding and hydrolysis of nucleotides is presented. It has been shown that the weak point of the chaperonin complex is the interface between the two rings and that the critical step to weaken the structure is the hydrolysis of ATP. Concerning the conformational change we have directly measured, with a nanometer scale resolution, the switching from a hydrophobic surface to a hydrophilic one taking place inside its cavity induced by the ATP hydrolysis. We have further studied the change in the DNA conformation and topology as a consequence of the interaction with specific DNA-binding molecules and the exposition of the E.coli cells to stress conditions. The level of supercoiling has been shown to be a very sensitive parameter, even if at different extents, to all these factors. Cells grown at temperatures higher than their optimum one tend to decrease the number of the negative superhelical turns in their plasmids in order to increase their thermal stability. The interaction with intercalating molecules induced a transition from positive to negative supercoiling in a temperature dependent way. The effect of the interaction of the DNA with different surfaces has been investigated and a practical application to DNA complex knots is reported.<br/><br/>Observer les objets biologiques en le touchant Schématiquement le Microscope a Force Atomique (AFM) consiste en une pointe très fine fixée a l?extrémité d?un levier Lors de l?imagerie, la pointe de l?AFM gratte la surface de l?échantillon, la topographie de celui-ci induit des déflections du levier qui sont enregistrées au moyen d?un rayon laser réfléchi par le levier. Ces donnés sont ensuit utilisés par un ordinateur pour reconstituer en 3D la surface de l?échantillon. La résolution de l?instrument est fonction entre autre de la dureté, de la rugosité de l?échantillon et de la forme de la pointe. Selon l?échantillon et la pointe utilisée la résolution de l?AFM peut aller de 0.1 A (sur des cristaux) a quelque dizaine de nanomètres (sur des cellules). Cet instrument est particulierment intéressant en biologie en raison de sa capacité à imager des échantillons immergés dans un liquide, c?est à dire dans des conditions quasiphysiologiques. Dans le cadre de ce travail nous avons étudié les changements conformationels de molécules biologiques soumises à des stimulations externes. Nous avons essentielment concentré notre attention sur des complexes protéiques nommé Chaperons Moléculaires et sur des molécules d?ADN circulaire (plasmides). Les Chaperons sont impliqués entre autre dans la résistance des organismes vivants aux stress thermiques et osmotiques. Leur activité consiste essentielment à aider les autres protéines à être bien pliés dans leur conformation finale et, en conséquence, à eviter que ils soient dénaturées et que ils puissent s?agréger. L?ADN, quant à lui est la molécule qui conserve, dans sa séquence, l?information génétique de tous les organismes vivants. Ce travail a spécifiquement concerné l?étude des changements conformationels des chaperonins suit a leur activation par l?ATP. Ces travaux ont montrés a l?échelle de molécule unique la capacité de ces protéines de changer leur surface de hydrophobique a hydrophilique. Nous avons également utilisé l?AFM pour étudier le changement du nombre des surenroulements des molécules d?ADN circulaire lors d?une exposition à un changement de température et de force ionique. Ces travaux ont permis de montrer comment la cellule regle le nombre de surenroulements dans ces molécules pour répondre et contrôler l?expression génétique même dans de conditions extrêmes. Pour les deux molécules en général, c?était très important d?avoir la possibilité de observer leur transitions d?une conformation a l?autre directement a l?échelle d?une seul molécule et, surtout, avec une résolution largement au dessous des la longueur d?onde de la lumière visible que représente le limite pour l?imagerie optique.

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Abstract Lipid derived signals mediate many stress and defense responses in multicellular eukaryotes. Among these are the jasmonates, potently active signaling compounds in plants. Jasmonic acid (JA) and 12-oxo-phytodienoic acid (OPDA) are the two best known members of the large jasmonate family. This thesis further investigates their roles as signals using genomic and proteomic approaches. The study is based on a simple genetic model involving two key genes. The first is ALLENE OXIDE SYNTHASE (AOS), encoding the most important enzyme in generating jasmonates. The second is CORONATINE INSENSITIVE 1 (COI1), a gene involved in all currently documented canonical signaling responses. We asked the simple question: do null mutations in AOS and COI1 have analogous effects on the transcriptome ? We found that they do not. If most COI1-dependent genes were also AOS-dependent, the expression of a zinc-finger protein was AOS-dependent but was unaffected by the coi1-1 mutation. We thus supposed that a jasmonate member, most probably OPDA, can alter gene expression partially independently of COI1. Conversely, the expression of at least three genes, one of these is a protein kinase, was shown to be COI1-dependent but did not require a functional AOS protein. We conclude that a non-jasmonate signal might alter gene expression through COIL Proteomic comparison of coi1-1 and aos plants confirmed these observations and highlighted probable protein degradation processes controlled by jasmonates and COI1 in the wounded leaf. This thesis revealed new functions for COI1 and for AOS-generated oxylipins in the jasmonate signaling pathway. Résumé Les signaux dérivés d'acides gras sont des médiateurs de réponses aux stress et de la défense des eucaryotes multicellulaires. Parmi eux, les jasmonates sont de puissants composés de sig¬nalisation chez les plantes. L'acide jasmonique (JA) et l'acide 12-oxo-phytodienoïc (OPDA) sont les deux membres les mieux caractérisés de la grande famille des jasmonates. Cette thèse étudie plus profondément leurs rôles de signalisation en utilisant des approches génomique et protéomique. Cette étude est basée sur un modèle génétique simple n'impliquant que deux gènes. Le premier est PALLENE OXYDE SYNTHASE (AOS) qui encode l'enzyme la plus importante pour la fabrication des jasmonates. Le deuxième est CORONATINE INSENSITIVE 1 (COI1) qui est impliqué dans la totalité des réponses aux jasmonates connues à ce jour. Nous avons posé la question suivante : est-ce que les mutations nulles dans les gènes AOS et COI1 ont des effets analogues sur le transcriptome ? Nous avons trouvé que ce n'était pas le cas. Si la majorité des gènes dépendants de COI1 sont également dépendants d'AOS, l'expression d'un gène codant pour une protéine formée de doigts de zinc n'est pas affectée par la mutation de COI1 tout en étant dépendante d'AOS. Nous avons donc supposé qu'un membre de la famille des jasmonates, probablement OPDA, pouvait modifier l'expression de certains gènes indépendamment de COI1. Inversement, nous avons montré que, tout en étant dépendante de COI1, l'expression d'au moins trois gènes, dont un codant pour une protéine kinase, n'était pas affectée par l'absence d'une protéine AOS fonctionnelle. Nous en avons conclu qu'un signal autre qu'un jasmonate devait modifier l'expression de certains gènes à travers COI1. La comparaison par protéomique de plantes aos et coi1-1 a confirmé ces observations et a mis en évidence un probable processus de dégradation de protéines contrôlé par les jasmonates et COU_ Cette thèse a mis en avant de nouvelles fonctions pour COI1 et pour des oxylipines générées par AOS dans le cadre de la signalisation par les jasmonates.

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Résumé : Cette thèse de doctorat est le fruit d'un projet de recherche européen financé par le quatrième programme cadre de la Commission Européenne (DG XII, Standards, Measurement and Testing). Ce projet, dénommé SMT-CT98-2277, a été financé pour la partie suisse par l'Office Fédéral de l'Education et de la Science (OFES, Berne, Suisse). Le but de ce projet était de développer une méthode harmonisée et collaborativement testée pour le profilage des impuretés de l'amphétamine illicite par chromatographie capillaire en phase gazeuse. Le travail a été divisé en sept phases majeures qui concernaient la synthèse de l'amphétamine, l'identification d'impuretés, l'optimisation de la préparation de l'échantillon et du système chromatographique, la variabilité des résultats, l'investigation de méthodes mathématiques pour la classification et la comparaison de profils et finalement l'application de la méthode à des réels échantillons illicites. La méthode résultant de ce travail n'a pas seulement montré que les données étaient interchangeables entre laboratoires mais aussi qu'elle était supérieure en de nombreux points aux méthodes préalablement publiées dans la littérature scientifique. Abstract : This Ph.D. thesis was carried out in parallel to an European project funded by the fourth framework program of the European Commission (DG XII, Standards, Measurement and Testing). This project, named SMT-CT98-2277 was funded, for the Swiss part, by the Federal Office of Education and Science (OFES, Bern, Switzerland). The aim of the project was to develop a harmonised, collaboratively tested method for the impurity profiling of illicit amphetamine by capillary gas chromatography. The work was divided into seven main tasks which deal with the synthesis of amphetamine, identification of impurities, optimization of sample preparation and of the chromatographic system, variability of the results, investigation of numerical methods for the classification and comparison of profiles and finally application of the methodology to real illicit samples. The resulting method has not only shown to produce interchangeable data between different laboratories but was also found to be superior in many aspects to previously published methods.

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Résumé: Le développement rapide de nouvelles technologies comme l'imagerie médicale a permis l'expansion des études sur les fonctions cérébrales. Le rôle principal des études fonctionnelles cérébrales est de comparer l'activation neuronale entre différents individus. Dans ce contexte, la variabilité anatomique de la taille et de la forme du cerveau pose un problème majeur. Les méthodes actuelles permettent les comparaisons interindividuelles par la normalisation des cerveaux en utilisant un cerveau standard. Les cerveaux standards les plus utilisés actuellement sont le cerveau de Talairach et le cerveau de l'Institut Neurologique de Montréal (MNI) (SPM99). Les méthodes de recalage qui utilisent le cerveau de Talairach, ou celui de MNI, ne sont pas suffisamment précises pour superposer les parties plus variables d'un cortex cérébral (p.ex., le néocortex ou la zone perisylvienne), ainsi que les régions qui ont une asymétrie très importante entre les deux hémisphères. Le but de ce projet est d'évaluer une nouvelle technique de traitement d'images basée sur le recalage non-rigide et utilisant les repères anatomiques. Tout d'abord, nous devons identifier et extraire les structures anatomiques (les repères anatomiques) dans le cerveau à déformer et celui de référence. La correspondance entre ces deux jeux de repères nous permet de déterminer en 3D la déformation appropriée. Pour les repères anatomiques, nous utilisons six points de contrôle qui sont situés : un sur le gyrus de Heschl, un sur la zone motrice de la main et le dernier sur la fissure sylvienne, bilatéralement. Evaluation de notre programme de recalage est accomplie sur les images d'IRM et d'IRMf de neuf sujets parmi dix-huit qui ont participés dans une étude précédente de Maeder et al. Le résultat sur les images anatomiques, IRM, montre le déplacement des repères anatomiques du cerveau à déformer à la position des repères anatomiques de cerveau de référence. La distance du cerveau à déformer par rapport au cerveau de référence diminue après le recalage. Le recalage des images fonctionnelles, IRMf, ne montre pas de variation significative. Le petit nombre de repères, six points de contrôle, n'est pas suffisant pour produire les modifications des cartes statistiques. Cette thèse ouvre la voie à une nouvelle technique de recalage du cortex cérébral dont la direction principale est le recalage de plusieurs points représentant un sillon cérébral. Abstract : The fast development of new technologies such as digital medical imaging brought to the expansion of brain functional studies. One of the methodolgical key issue in brain functional studies is to compare neuronal activation between individuals. In this context, the great variability of brain size and shape is a major problem. Current methods allow inter-individual comparisions by means of normalisation of subjects' brains in relation to a standard brain. A largerly used standard brains are the proportional grid of Talairach and Tournoux and the Montreal Neurological Insititute standard brain (SPM99). However, there is a lack of more precise methods for the superposition of more variable portions of the cerebral cortex (e.g, neocrotex and perisyvlian zone) and in brain regions highly asymmetric between the two cerebral hemipsheres (e.g. planum termporale). The aim of this thesis is to evaluate a new image processing technique based on non-linear model-based registration. Contrary to the intensity-based, model-based registration uses spatial and not intensitiy information to fit one image to another. We extract identifiable anatomical features (point landmarks) in both deforming and target images and by their correspondence we determine the appropriate deformation in 3D. As landmarks, we use six control points that are situated: one on the Heschl'y Gyrus, one on the motor hand area, and one on the sylvian fissure, bilaterally. The evaluation of this model-based approach is performed on MRI and fMRI images of nine of eighteen subjects participating in the Maeder et al. study. Results on anatomical, i.e. MRI, images, show the mouvement of the deforming brain control points to the location of the reference brain control points. The distance of the deforming brain to the reference brain is smallest after the registration compared to the distance before the registration. Registration of functional images, i.e fMRI, doesn't show a significant variation. The small number of registration landmarks, i.e. six, is obvious not sufficient to produce significant modification on the fMRI statistical maps. This thesis opens the way to a new computation technique for cortex registration in which the main directions will be improvement of the registation algorithm, using not only one point as landmark, but many points, representing one particular sulcus.

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Abstract Imatinib (Glivec~ has transformed the treatment and prognosis of chronic myeloid leukaemia (CML) and of gastrointestinal stromal tumor (GIST). However, the treatment must be taken indefinitely and is not devoid of inconvenience and toxicity. Moreover, resistance or escape from disease control occurs. Considering the large interindividual differences in the function of the enzymatic and transport systems involved in imatinib disposition, exposure to this drug can be expected to vary widely among patients. Among those known systems is a cytochrome P450 (CYI'3A4) that metabolizes imatinib, the multidrug transporter P-glycoprotein (P-gp; product of the MDR1 gene) that expels imatinib out of cells, and al-acid glycoprotein (AGP), a circulating protein binding imatinib in the plasma. The aim of this observational study was to explore the influence of these covariates on imatinib pharmacokinetics (PK), to assess the interindividual variability of the PK parameters of the drug, and to evaluate whether imatinib use would benefit from a therapeutic drug monitoring (TDM) program. A total of 321 plasma concentrations were measured in 59 patients receiving imatinib, using a validated chromatographic method developed for this study (HPLC-LTV). The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A one-compartment pharmacokinetic model with first-order absorption appropriately described the data, and a large interindividual variability was observed. The MDK> polymorphism 3435C>T and the CYP3A4 activity appeared to modulate the disposition of imatinib, albeit not significantly. A hyperbolic relationship between plasma AGP levels and oral clearance, as well as volume of distribution, was observed. A mechanistic approach was built up, postulating that only the unbound imatinib concentration was able to undergo first-order elimination. This approach allowed determining an average free clearance (CL,~ of 13101/h and a volume of distribution (Vd) of 301 1. By comparison, the total clearance determined was 141/h (i.e. 233 ml/min). Free clearance was affected by body weight and pathology diagnosis. The estimated variability of imatinib disposition (17% for CLu and 66% for Vd) decreased globally about one half with the model incorporating the AGP impact. Moreover, some associations were observed between PK parameters of the free imatinib concentration and its efficacy and toxicity. Finally, the functional influence of P-gp activity has been demonstrated in vitro in cell cultures. These elements are arguments to further investigate the possible usefulness of a TDM program for imatinib. It may help in individualizing the dosing regimen before overt disease progression or development of treatment toxicity, thus improving both the long-term therapeutic effectiveness and tolerability of this drug. Résumé L'imatinib (Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et des tumeurs stromales d'origine digestive (GIST). Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. Par ailleurs, une résistance, ou des échappements au traitement, sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans l'organisme dépend de systèmes enzymatiques et de transport connus pour présenter de grandes différences interindividuelles, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, on note un cytochrome P450 (le CYP3A4) métabolisant l'imatinib, la P-glycoprotéine (P-gp ;codée par le gène MDR1), un transporteur d'efflux expulsant le médicament hors des cellules, et l'atglycoprotéine acide (AAG), une protéine circulante sur laquelle se fixe l'imatinib dans le plasma. L'objectif de la présente étude clinique a été de déterminer l'influence de ces covariats sur la pharmacocinétique (PK) de l'imatinib, d'établir la variabilité interindividuelle des paramètres PK du médicament, et d'évaluer dans quelle mesure l'imatinib pouvait bénéficier d'un programme de suivi thérapeutique (TDM). En utilisant une méthode chromatographique développée et validée à cet effet (HPLC-UV), un total de 321 concentrations plasmatiques a été dosé chez 59 patients recevant de l'imatinib. Les résultats ont été analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle pharmacocinétique à un compartiment avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données, et une grande variabilité interindividuelle a été observée. Le polymorphisme du gène MDK1 3435C>T et l'activité du CYP3A4 ont montré une influence, toutefois non significative, sur le devenir de l'imatinib. Une relation hyperbolique entre les taux plasmatiques d'AAG et la clairance, comme le volume de distribution, a été observée. Une approche mécanistique a donc été élaborée, postulant que seule la concentration libre subissait une élimination du premier ordre. Cette approche a permis de déterminer une clairance libre moyenne (CLlibre) de 13101/h et un volume de distribution (Vd) de 301 l. Par comparaison, la clairance totale était de 141/h (c.à.d. 233 ml/min). La CLlibre est affectée par le poids corporel et le type de pathologie. La variabilité interindividuelle estimée pour le devenir de l'imatinib (17% sur CLlibre et 66% sur Vd) diminuait globalement de moitié avec le modèle incorporant l'impact de l'AAG. De plus, une certaine association entre les paramètres PK de la concentration d'imatinib libre et l'efficacité et la toxicité a été observée. Finalement, l'influence fonctionnelle de l'activité de la P-gp a été démontrée in nitro dans des cultures cellulaires. Ces divers éléments constituent des arguments pour étudier davantage l'utilité potentielle d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Un tel suivi pourrait aider à l'individualisation des régimes posologiques avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant tant l'efficacité que la tolérabilité de ce médicament. Résumé large public L'imatinib (un médicament commercialisé sous le nom de Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de deux types de cancers, l'un d'origine sanguine (leucémie) et l'autre d'origine digestive. Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. De plus, des résistances ou des échappements au traitement sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline appelée pharmacocinétique) dépend de systèmes connus pour présenter de grandes différences entre les individus, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, l'un est responsable de la dégradation du médicament dans le foie (métabolisme), l'autre de l'expulsion du médicament hors des cellules cibles, alors que le dernier consiste en une protéine (dénommée AAG) qui transporte l'imatinib dans le sang. L'objectif de notre étude a été de déterminer l'influence de ces différents systèmes sur le comportement pharmacocinétique de l'imatinib chez les patients, et d'étudier dans quelle mesure le devenir de ce médicament dans l'organisme variait d'un patient à l'autre. Enfin, cette étude avait pour but d'évaluer à quel point la surveillance des concentrations d'imatinib présentes dans le sang pourrait améliorer le traitement des patients cancéreux. Une telle surveillance permet en fait de connaître l'exposition effective de l'organisme au médicament (concept abrégé par le terme anglais TDM, pour Therapeutic Drag Monitoring. Ce projet de recherche a d'abord nécessité la mise au point d'une méthode d'analyse pour la mesure des quantités (ou concentrations) d'imatinib présentes dans le sang. Cela nous a permis d'effectuer régulièrement des mesures chez 59 patients. Il nous a ainsi été possible de décrire le devenir du médicament dans le corps à l'aide de modèles mathématiques. Nous avons notamment pu déterminer chez ces patients la vitesse à laquelle l'imatinib est éliminé du sang et l'étendue de sa distribution dans l'organisme. Nous avons également observé chez les patients que les concentrations sanguines d'imatinib étaient très variables d'un individu à l'autre pour une même dose de médicament ingérée. Nous avons pu aussi mettre en évidence que les concentrations de la protéine AAG, sur laquelle l'imatinib se lie dans le sang, avait une grande influence sur la vitesse à laquelle le médicament est éliminé de l'organisme. Ensuite, en tenant compte des concentrations sanguines d'imatinib et de cette protéine, nous avons également pu calculer les quantités de médicament non liées à cette protéine (= libres), qui sont seules susceptibles d'avoir une activité anticancéreuse. Enfin, il a été possible d'établir qu'il existait une certaine relation entre ces concentrations, l'effet thérapeutique et la toxicité du traitement. Tous ces éléments constituent des arguments pour approfondir encore l'étude de l'utilité d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Comme chaque patient est différent, un tel suivi pourrait aider à l'ajustement des doses du médicament avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant ainsi tant son efficacité que son innocuité.

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Résumé: Dans le contexte d'un climat de plus en plus chaud, la localisation du pergélisol dans les terrains sédimentaires à forte déclivité et l'évaluation des mouvements de terrain qui y ont cours s'avèrent primordiales. S'insérant dans cette problématique, ce travail de thèse s'articule autour de deux axes de recherche différents. D'un point de vue statique, cette recherche propose une étude de la distribution et des caractéristiques du pergélisol dans les éboulis de la zone périglaciaire alpine. D'un point de vue dynamique, une analyse de l'influence des caractéristiques du pergélisol (teneur en glace, température du pergélisol, etc.) et des variations des températures de l'air et du sol sur les vitesses de fluage des corps sédimentaires gelés est effectuée. Afin de répondre à ce double objectif, l'approche "terrain" a été privilégiée. Pour déterminer la répartition et les caractéristiques du pergélisol, les méthodes traditionnelles de prospection du pergélisol ont été utilisées, à savoir la mesure de la température du sol à la base du manteau neigeux (BTS), la mesure de la température du sol en continu ainsi que la méthode géoélectrique. Les mouvements de terrain ont pour leur part été mesurés à l'aide d'un GPS différentiel. L'étude de la distribution du pergélisol a été effectuée dans une quinzaine d'éboulis situés dans les régions du Mont Gelé (Verbier-Nendaz) et d'Arolla principalement. Dans la plupart des cas, un pergélisol a pu être mis en évidence dans la partie inférieure des accumulations sédimentaires, alors que la partie médiane des éboulis n'est, le plus souvent, pas gelée. Si cette absence de pergélisol se prolonge parfois dans les portions sommitales des pentes, les mesures réalisées montrent que dans d'autres cas des sédiments gelés y sont à nouveau présents. Les résistivités électriques mesurées dans les portions gelées des éboulis étudiés sont dans la plupart des cas nettement inférieures à celles mesurées sur les glaciers rocheux. Des études préalables ont montré que des circulations d'air internes sont responsables de l'anomalie thermique négative et, lorsqu'il existe, du pergélisol que l'on trouve dans la partie inférieure d'éboulis situés plus de 1000 m plus bas que la limite inférieure régionale du pergélisol discontinu. L'étude de quatre sites de basse altitude (1400-1900 m), et notamment l'équipement du site de Dreveneuse (Préalpes Valaisannes) avec deux forages, des capteurs de température de surface et un anémomètre a permis de vérifier et de préciser le mécanisme de ventilation actif au sein des éboulis froids de basse altitude. Ce mécanisme fonctionne de la manière suivante: en hiver, l'air contenu dans l'éboulis, plus chaud et plus léger que l'air extérieur, monte à l'intérieur de l'accumulation sédimentaire et est expulsé dans ses parties sommitales. Cet effet de cheminée provoque une aspiration d'air froid à l'intérieur de la partie inférieure de l'éboulis, causant ainsi un sur-refroidissement marqué du terrain. En été, le mécanisme s'inverse, l'éboulis étant plus froid que l'air environnant. De l'air froid est alors expulsé au bas de la pente. Une ventilation ascendante hivernale a pu être mise en évidence dans certains des éboulis de haute altitude étudiés. Elle est probablement en grande partie responsable de la configuration particulière des zones gelées observées. Même si l'existence d'un effet de cheminée n'a pu être démontrée dans tous les cas, du fait notamment de la glace interstitielle qui entrave le cheminement de l'air, des indices laissant présager son possible fonctionnement existent dans la quasi totalité des éboulis étudiés. L'absence de pergélisol à des altitudes qui lui sont favorables pourrait en tous les cas s'expliquer par un réchauffement du terrain lié à des expulsions d'air relativement chaud. L'étude des mouvements de terrain a été effectuée sur une dizaine de sites, principalement sur des glaciers rocheux, mais également sur une moraine de poussée et - II - Résumé ? abstract quelques éboulis. Plusieurs glaciers rocheux présentent des formes de déstabilisation récente (niches d'arrachement, blocs basculés, apparition de la matrice fine à la surface, etc.), ce qui témoigne d'une récente accélération des vitesses de déplacement. Ce phénomène, qui semble général à l'échelle alpine, est probablement à mettre sur le compte du réchauffement du pergélisol depuis une vingtaine d'années. Les vitesses mesurées sur ces formations sont souvent plus élevées que les valeurs habituellement proposées dans la littérature. On note par ailleurs une forte variabilité inter-annuelle des vitesses, qui semblent dépendre de la variation de la température moyenne annuelle de surface. Abstract: In the context of a warmer climate, the localisation of permafrost in steep sedimentary terrain and the measurement of terrain movements that occur in these areas is of great importance. With respect to these problems, this PhD thesis follows two different research axes. From a static point of view, the research presents a study of the permafrost distribution and characteristics in the talus slopes of the alpine periglacial belt. From a dynamic point of view, an analysis of the influence of the permafrost characteristics (ice content, permafrost temperature, etc.) and air and soil temperature variations on the creep velocities of frozen sedimentary bodies is carried out. In order to attain this double objective, the "field" approach was favoured. To determine the distribution and the characteristics of permafrost, the traditional methods of permafrost prospecting were used, i.e. ground surface temperature measurements at the base of the snow cover (BTS), year-round ground temperature measurements and DC-resistivity prospecting. The terrain movements were measured using a differential GPS. The permafrost distribution study was carried out on 15 talus slopes located mainly in the Mont Gelé (Verbier-Nendaz) and Arolla areas (Swiss Alps). In most cases, permafrost was found in the lower part of the talus slope, whereas the medium part was free of ice. In some cases, the upper part of the talus is also free of permafrost, whereas in other cases permafrost is present. Electrical resistivities measured in the frozen parts of the studied talus are in most cases clearly lower than those measured on rock glaciers. Former studies have shown that internal air circulation is responsible for the negative thermal anomaly and, when it exists, the permafrost present in the lower part of talus slopes located more than 1000 m below the regional lower limit of discontinuous permafrost. The study of four low-altitude talus slopes (1400-1900 m), and notably the equipment of Dreveneuse field site (Valais Prealps) with two boreholes, surface temperature sensors and an anemometer permitted to verify and to detail the ventilation mechanism active in low altitude talus slopes. This mechanism works in the following way: in winter, the air contained in the block accumulation is warmer and lighter than the surrounding air and therefore moves upward in the talus and is expelled in its upper part. This chimney effect induces an aspiration of cold air in the interior of the lower part of talus, that causes a strong overcooling of the ground. In summer, the mechanism is reversed because the talus slope is colder than the surrounding air. Cold air is then expelled in the lower part of the slope. Evidence of ascending ventilation in wintertime could also be found in some of the studied high-altitude talus slopes. It is probably mainly responsible for the particular configuration of the observed frozen areas. Even if the existence of a chimney effect could not be demonstrated in all cases, notably because of interstitial ice that obstructs Résumé ? abstract - III - the air circulation, indices of its presence exist in nearly all the studied talus. The absence of permafrost at altitudes favourable to its presence could be explained, for example, by the terrain warming caused by expulsion of relatively warm air. Terrain movements were measured at about ten sites, mainly on rock glaciers, but also on a push moraine and some talus slopes. Field observations reveal that many rock glaciers display recent destabilization features (landslide scars, tilted blocks, presence of fine grained sediments at the surface, etc.) that indicate a probable recent acceleration of the creep velocities. This phenomenon, which seems to be widespread at the alpine scale, is probably linked to the permafrost warming during the last decades. The measured velocities are often higher than values usually proposed in the literature. In addition, strong inter-annual variations of the velocities were observed, which seems to depend on the mean annual ground temperature variations.

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PLAN DE LA RECHERCHE La présentation de ces travaux de recherche est divisée en neuf chapitres : Chapitre 1. Les éléments qui concourent d'un point de vue essentiellement théorique à l'individualité de l'écriture manuscrite sont décrits. Dans un premier temps sont abordés les aspects anatomo-fonctionnels de l'écriture, permettant de saisir quelles sont les contributions musculaires et neuronales de l'individualité de l'écriture. Ensuite sont présentées les caractéristiques de l'écriture telles qu'elles sont étudiées et classifiées par les praticiens, ainsi que la notion de leur variation naturelle. Enfin, les "lois" dites fondamentales de l'écriture sont mentionnées et discutées. Chapitre 2. Les problèmes soulevés lors de débats contradictoires menés au sein de la justice nord-américaine, qui ont porté sur l'admissibilité des expertises d'écritures manuscrites, sont exposés. Ces débats ont mis en évidence la nécessité d'entreprendre des recherches scientifiques approfondies afin d'obtenir des données sur la variabilité des écritures manuscrites. Chapitre 3. Après une présentation de la nécessité de la récolte et de l'analyse de données quantitatives caractérisant l'écriture manuscrite, diverses études ayant cherché à réduire la part de subjectivité au sein du processus d'analyse des écritures sont résumées. Les études se basant sur des mesures ou des classifications effectuées visuellement sont traitées d'abord, suivies des études visant à estimer la fréquence d'apparition de certaines caractéristiques dans certaines populations de scripteurs, puis des études plus récentes taisant intervenir des méthodes de vérification et d'identification de scripteurs. Chapitre 4. Le choix de soumettre la forme des boucles des caractères manuscrits à une étude statistique est justifié, tant par l'importance présumée de son polymorphisme que de sa fréquente utilisation par les praticiens du domaine d'intérêt. Chapitre 5. Les descripteurs de Fourier, utilisés pour caractériser la forme du contour des boucles manuscrites, sont introduits. La mise en évidence de la diversité de leurs domaines d'application précède leur description mathématique, en mettant notamment en avant les avantages de cette technique parmi d'autres méthodes de caractérisation de la Tonne de contours. Chapitre 6. La première partie de la recherche expérimentale est consacrée à la validation de la méthodologie. L'objectif de cette étape consiste à montrer si la procédure d'analyse d'images et les descripteurs de Fourier permettent de démontrer des différences entre des groupes de boucles dont la Tonne est visuellement distincte. Chapitre 7. La variabilité des paramètres de la forme de boucles mesurés au sein d'une population plus importante de scripteurs est étudiée. Des tendances générales de forme permettant de grouper .des scripteurs sont soulignées, puis les caractéristiques particulières pouvant permettre d'individualiser un scripteur sont signalées. Chapitre 8. L'influence de la taille sur la forme des boucles de caractères manuscrits est évaluée, afin de déterminer si des boucles de la même lettre et d'un même scripteur mais de taille différente présentent des aspects de forme distincts. Des tendances générales de modification de la forme ainsi que certaines singularités sont mises en exergue. Chapitre 9. Des modèles d'évaluation permettant de quantifier la valeur probante de l'indice que représente la forme des boucles manuscrites sont exposés. Leur application, qui fait intervenir le rapport de vraisemblance, confirme le potentiel d'individualisation du scripteur mis en évidence précédemment. D'autre part, l'utilisation du rapport de vraisemblance comme métrique confirme les résultats obtenus par diverses méthodes statistiques dans les chapitres précédents. Enfin, la discussion générale résume les apports principaux de cette recherche et en dégage les conséquences pour le praticien, puis propose des pistes possibles pour la poursuite de la recherche.

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The effects of both barley and Lolium rigidum densities on weed growth and spike production and on crop yield were examined in five field experiments carried out in the Mediterranean drylands of Spain and Western Australia. The aim was to check the consistency of the competitiveness of the crop in different environmental and management conditions. L. rigidum reduced barley yields in most of the experiments (between 0 and 85%), the number of ears per m2 being the most affected. It was found that increasing the barley seeding rate did not reduce the crop losses but did limit weed biomass (between 5 and 61%) and spike production (between 24 and 85%). The variability observed in crop yield losses between sites and seasons was related to rainfall at the beginning of the season. The most sensitive component of yield to weed competition was the number of ears per plant.