1000 resultados para Síntesi orgànica


Relevância:

20.00% 20.00%

Publicador:

Resumo:

En aquesta tesi s'han sintetitzat macrocicles nitrogenats poliinsaturats de diferents mides i s'ha estudiat la seva reactivitat. S'han preparat macrocicles de quinze i setze baules triacetilènics i de quinze baules contenint dos triples i un doble enllaç a l'estructura. S'ha estudiat la ciclotrimerització [2+2+2] d'aquests macrocicles catalitzada per metalls de transició en dissolvents orgànics convencionals o en sals foses. S'han sintetitzat complexos de rodi contenint un lligand carbènic N-heterocíclic per tal d'utilitzar-los com a catalitzadors alternatius al complex de Wilkinson en les reaccions de ciclotrimerització dels macrocicles poliinsaturats i d'altres anàlegs oberts. Els complexos carbènics sintetitzats han presentat una eficiència lleugerament superior a la del catalitzador de Wilkinson. També s'ha iniciat un estudi mecanístic de la cicloisomerització d'aquests macrocicles induïda tèrmicament. Finalment, s'han preparat macrocicles de catorze i dinou baules contenint un nucli endiínic a més d'altres insaturacions i s'ha estudiat la corresponent ciclació de Bergman en estat sòlid.

Relevância:

20.00% 20.00%

Publicador:

Resumo:

The oxidative addition proved to be a useful method to prepare platinum (II) hydridotiolate by reaction of tetrakis(triphenylphosphine)platinum(0) with aminothiolate and phosphinothiolate ligands like cysteamine, cysteine ethyl and methyl Esther, 2-(diphenylphosphino)ethanetiol and 2-(diphenylphosphino)propanetiol. The complexes are square-planar and the aminothiolate or phosphinothiolate ligands are chelated to platinum (II). The hydrido ligand is trans to the sulfur and the other coordination position is occuped by a triphenylphosphine ligand. The complexes are mononuclear and they show low symmetry. The only symmetry element, the plan is broke if the ligand is branched, obtaining asymmetric complexes C1. If the ligand has electronic or esteric impediments the reaction doesn't run and the starting products are recovered. This was observed with N,N-dimethylcysteamine and penicylamine methyl esther ligands. In the special case of orthoaminotiophenol the hydridotiolate was obtained but the ligand was not chelated. The aminothiolate complexes don't show solution equilibrium. Otherwise, the complexe with 2-(diphenylphosphino)ethanetiol show an isomerisation equilibrium which forms cis isomer as a minor component. The complexe with 2-(diphenylphosphino)-propanetiol shows a conformational equilibrium between chair and twist forms. The complexes have been tested as catalyst precursors in hydroformylation and hydrosilylation reactions. The hydroformylation reaction runs only in presence of SnCl2 as cocatalyst. Catalytic activity depends on the presence of triphenylphosphine and, with less magnitude, CO and H2 pressure. We also studied the enantioselectivity using a chiral complexe. In the hydrosililation reaction, catalysts run with good results (<90%) using triethylsilane as silicon hydride. Dehydrogenative addition product has been also found in this reaction.

Relevância:

20.00% 20.00%

Publicador:

Resumo:

El cisplatí, PtCl2(NH3)2, ha estat una de les drogues més utilitzades en la quimioteràpia del càncer des del descobriment de la seva activitat. Però degut a la seva alta toxicitat i greus efectes secundaris, s'han sintetitzat nous compostos amb la finalitat de reduir aquests inconvenients. En aquest sentit, el treball desenvolupat en aquesta tesi doctoral ha estat la síntesi i caracterització de tretze complexos de Pt(II) amb la finalitat d'estudiar llur activitat antitumoral. Aquests complexos presenten unes característiques estructurals comunes: geometria cis, dos lligands làbils de tipus clorur i un lligand diaminoquelatant derivat dels àcids d,l-2,3-diaminopropiònic (Hdap) i d,l-2,4-diaminobutíric (Hdab). S'han dissenyat unes estratègies sintètiques a partir de les quals els lligands han estat funcionalitzats amb diferents grups de tipus éster, aminoàcid i peptídic: Etdap·2HCl, Etdab·2HCl, [(dap-Metala)·2CF3COOH], [(dab-Metala)·2CF3COOH], [(dap-phe)·2CF3COOH], [(dab-phe)·2CF3COOH], [(dap-Mettrp)·2CF3COOH], [(dab-Mettrp)·2CF3COOH], [(dap-ASTTTNYT-NH2)·2CF3COOH], essent Metala= éster metílic de L-alanina, phe= L-fenilalanina, Mettrp= éster metílic del L-triptofà. Aquests lligands diaminoquelatants s'han utilitzat per sintetitzar els corresponents complexos de Pt(II): PtCl2(Hdap), PtCl2(Hdab), PtCl2(Etdap), PtCl2(Etdab), PtCl2(dap-Metala), PtCl2(dab-Metala), PtCl2(dap-ala), PtCl2(dab-ala), PtCl2(dap-phe), PtCl2(dab-phe), PtCl2(dap-Mettrp), PtCl2(dab-Mettrp), PtCl2(dap-ASTTTNYT-NH2). A través de diferents tècniques i assaigs biològics (dicroisme circular, electroforesi en gel d'agarosa, microscopia de forces atòmiques, citometria de flux, assaigs de proliferació cel·lular) s'ha pogut demostrar l'activitat antitumoral d'aquests compostos. A través de la tècnica de dicroisme circular (DC) s'ha pogut demostrar que els lligands lliures no interaccionen covalentment amb el DNA de Calf Thymus i no modifiquen l'estructura secundària de la doble hèlix. En canvi, els respectius complexos han demostrat tenir capacitat per interaccionar amb el DNA i modificar la seva estructura secundària. Els complexos PtCl2(Hdap), PtCl2(Hdab) i PtCl2(dab-phe) mostren un comportament similar al cisplatí, generant adductes cis-bifuncionals que distorcionen la doble hèlix de forma no desnaturalitzant amb obertura de la doble cadena. Els complexos PtCl2(Etdap), PtCl2(Etdab), PtCl2(dap-ala), PtCl2(dab-ala), PtCl2(dap-Metala), PtCl2(dab-Metala), PtCl2(dap-phe), PtCl2(dap-ASTTTNYT-NH2) quan interaccionen amb el DNA generen un canvi en la conformació del DNA de la forma B a la forma C, produint-se un augment de la curvatura de l'hèlix per rotació de les bases nitrogenades. En aquests estudis s'ha comprovat que l'estructura del complex influeix en l'efecte generat sobre l'estructura secundària de l'àcid nucleic. En primer lloc, existeix una diferència en el comportament en funció del tamany del lligand diaminoquelatant, de manera que els complexos amb el lligand (dab) provoquen un efecte més remarcable. També s'observa aquest canvi de comportament al passar dels complexos que tenen el grup funcional esterificat als que el tenen protonat. D'aquesta manera, s'observa un major efecte sobre l'estructura secundària del DNA en aquells complexos que tenen el lligand diaminoquelatant de tres metilens (dab) i amb el grup carboxilat terminal protonat. Per tal de modelitzar la interacció d'aquests complexos amb el DNA, s'ha estudiat la interacció d'aquests compostos de Pt(II) amb 5'-GMP a través de RMN-1H, observant la variació dels senyals corresponents al H8 de 5'-GMP. Així s'ha pogut demostrar que aquests compostos interaccionen amb la 5'-GMP a través d'un enllaç covalent Pt-N7, de la mateixa manera a com interacciona el cisplatí. A través d'electroforesi en gel d'agarosa i microscopia de forces atòmiques (AFM) s'ha pogut determinar l'efecte que generen els lligands lliures i els respectius complexos de Pt(II) sobre l'estructura terciària del plasmidi pBR322. Els lligands provoquen un augment de l'agregació de les molècules de DNA i un lleuger augment de la compactació de l'estructura terciària. Aquests resultats s'atribueixen a la capacitat d'aquests compostos a interaccionar per pont d'hidrogen amb el DNA. Els corresponents complexos de Pt(II) provoquen un augment de l'agregació i una important compactació, degut per una banda a la capacitat de l'àtom de Pt a interaccionar covalentment amb el DNA, i per altra banda, a la capacitat del lligand a interaccionar per pont d'hidrogen amb l'àcid nucleic. Finalment s'ha estudiat l'activitat citotòxica d'aquests complexos de Pt(II) en diferents línies cel·lulars: A431 (línia de carcinoma epidermoide), HeLa (línia de carcinoma de coll d'úter) i HL-60 (línia promielocítica de leucèmia). Els complexos moderadament solubles en aigua, PtCl2(Hdap), PtCl2(Hdab), PtCl2(dap-ala), PtCl2(dab-ala), PtCl2(dap-phe) i PtCl2(dab-phe), han demostrat ser actius. L'activitat depèn de la concentració de complex, del temps d'incubació i de la línia cel·lular. Per temps d'incubació alts i concentracions de complex elevades s'observa la màxima activitat. Els complexos de l'alanina, PtCl2(dap-ala) i PtCl2(dab-ala), són els que mostren més activitat, mentre que els compostos de la fenilalanina són els menys actius, degut probablement a la voluminositat del lligand, la qual pot impedir o dificultar el transport del compost a través de la membrana cel·lular. L'activitat citotòxica dels complexos insolubles en aigua, PtCl2(Etdap) i PtCl2(Etdab), queda bloquejada per l'elevada concentració de DMSO (12%) necessària per solubilitzar els compostos. Aquests resultats permeten deduir que la presència d'un 12% de DMSO anul·la l'activitat d'aquests complexos, ja que el DMSO pot coordinar-se amb el Pt ocupant les posicions làbils del complex i evitant que es pugui coordinar amb el DNA. Els assaigs de proliferació cel·lular del complex PtCl2(dap-ASTTTNYT-NH2) i del pèptid lliure ASTTTNYT-NH2 han demostrat que ambdós compostos són actius. Tot i això, l'activitat del complex és superior a la del pèptid lliure, ja que el Pt pot interaccionar covalentment amb el DNA i augmentar l'efecte citotòxic. Per tant, el complex presenta un lligand portador biològicament actiu que pot transportar el metall a través de la membrana cel·lular i facilitar així la seva interacció amb el DNA. A través de la tècnica de citometria de flux s'ha comprovat que en tots els casos la mort cel·lular produïda pels complexos ha estat per apoptosi. Per últim, s'ha sintetitzat i caracteritzat un complex trinuclear de Pt(II), {[Pt(Me2Bpy)2][PtCl2(Me2Bpy)]2}, essent Me2Bpy= 4,4'-dimetil-2,2'-dipiridil. La resolució de la seva estructura per difracció de Raig-X ha permès determinar l'existència d'una interacció intramolecular Pt-Pt de 3.474 Å.

Relevância:

20.00% 20.00%

Publicador:

Resumo:

· S'ha preparat i caracteritzat una família de complexos de Cu(III) contenint lligands triazamacrocíclics, estudiant-se les seves propietats estructurals, espectroscòpiques i redox. Aquesta àmplia família de complexos tenen un gran interès perquè permeten descriure les propietats dels complexos de Cu en un estat d'oxidació poc habitual i a més ens han permès mesurar de manera quantitativa l'efecte Meyerstein. · Una nova família de complexos de Cu(I) amb els lligands triazamacrocíclics es sintetitzada i caracteritzada per tècniques espectroscòpiques i estructurals, demostrant que aquests complexos presenten diferents estructures a l'estat sòlid i en dissolució. Així doncs, mentre que en dissolució es demostra per RMN que es tracta d'una espècie monomèrica, la determinació estructural per difracció de raigs X d'aquests complexos de Cu(I), ens confirma la formació d'espècies polimèriques. Per altra banda, s'ha estudiat la seva reactivitat; a) la seva implicació en la formació de lligands deuterats mitjançant l'intercanvi H/D en condicions suaus i b) la formació de complexos bisfenoxo a partir de la reactivitat entre els corresponents complexos de Cu(I) i oxigen molecular. De la mateixa manera, s'ha preparat el corresponent anàleg de Ag(I) en estat sòlid, obtenint la formació d'un polímer de Ag(I), el qual presenta a l'estat sòlid una estructura en forma de ziga-zaga, diferent a l'estructura del polímer de Cu(I), que és lineal. · S'ha determinat i proposat el mecanisme que té lloc en l'activació de l'enllaç C-H i posterior reacció de transferència per tal d'estabilitzar els productes finals mitjançant una reacció de desproporció. El seguiment de la reacció té lloc mitjançant tècniques espectroscòpiques com UV-vis. Dit seguiment, ens permet determinar les diferents influències electròniques sobre la reacció de formació dels complexos organometàl·lics de Cu(III). A més a més, el seguiment de la reacció a baixa temperatura ens permet determinar espectroscòpica i teòricament la formació d'un intermedi de Cu(II), i mitjançant la determinació dels paràmetres cinètics i termodinàmics es proposa un mecanisme de reacció. Posteriorment, s'ha assajat la reactivitat d'una sal de Cu(II) amb un lligand macrocíclic que conté un grup metil en el carboni orientat cap al centre del macrocicle, implicant la formació d'un intermedi agòstic. De la determinació estructural d'aquest intermedi de CuII i del lligand protonat, s'extreuen una sèrie de conclusions molt interessants, com són la demostració estructural de l'activació de l'enllaç C-C en la primera etapa de formació i de manera anàloga poder comparar-ho amb els sistemes macrocíclics HL2-HL6, demostrant la possible formació d'un intermedi agòstic, on es produeix l'activació de l'enllaç C-H. Aquesta similitud estaria d'acord amb els sistemes HL2-HL6, els quals espectroscòpica i teòricament s'havia detectat la presència d'un intermedi de característiques similars. Degut a l'acidesa d'aquest protó, i gràcies a la presència d'una base com és el propi lligand, aquest podia ésser extret donant lloc a la formació dels corresponents organometàl·lics de Cu(III). Dita estructura també representa un dels pocs exemples d'un organometàl·lic de CuII, un estat d'oxidació poc conegut dins d'aquest camp. · S'ha descrit la reactivitat dels nous complexos organometàl·lics de Cu(III), els quals sota medi pròtic i en condicions àcides o neutres són espècies totalment estables, però en condicions bàsiques o reductores aquestes espècies reaccionen donant lloc a la formació de noves espècies de tipus bisfenoxo, on el Cu es troba en estat d'oxidació +2. S'han caracteritzat mitjançant difracció de RX, on es s'observa l'entorn químic del Cu, la geometria del complex bisfenoxo i l'hidroxilació de l'anell aromàtic. · Finalment, s'ha descrit per primera vegada la síntesi i caracterització d'uns nous complexos organometàl·lics de Ni. Aquests són sintetitzats en base als càlculs teòrics realitzats sobre els nostres sistemes macrocíclics. Per aquests complexos hem investigat l'efecte del metall, canviant el coure per altres metalls de la primera sèrie de transició (Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn) i de la segona sèrie de transició (Ru, Rh, Pd, Ag). Els resultats demostren que el Ni(II), és el metall que presenta una major capacitat de l'activació de l'enllaç C-H en aquests sistemes aromàtics. Aquests compostos s'oxiden lentament cap a complexos de Ni(III). Per altra banda, l'addició d'una sal de clor sobre una solució d'un complex de Ni(II) permet aïllar el corresponent complex de Ni(III), caracteritzat per ressonància de spin electrònic

Relevância:

20.00% 20.00%

Publicador:

Resumo:

In the present PhD thesis we studied the solid-phase peptide synthesis of antimicrobial peptides derived from the lead peptides BP100 and BPC194. First, peptides derived from BP100 containing D-amino acids at different positions of the sequences were prepared. Moreover, peptidotriazoles derived from BP100 were also synthesized containing the triazole ring at the side-chain of different amino acids. Then, we proceeded to perform studies for the synthesis of multivalent peptides derived from BPC194. To achieve this objective, the synthesis of cyclic peptides containig a triazole ring at amino acids side-chain with different elongations was carried out. Finally, we prepared various carbopeptides containing 2 and 4 units of BP100 and/or its derivatives. The evaluation of the biological activity allowed the identification of active sequences against the economically important phytopathogenic bacteria and fungi and not toxic against eukaryotic cells.

Relevância:

20.00% 20.00%

Publicador:

Resumo:

The principle theme of this thesis was the synthesis of bioactive compounds. To this end, this work was focus on two main projects. The first one, which was carried out in the Department of Chemistry of the University of Girona under the supervision of Dr Montserrat Heras, concerned the synthesis of new unnatural amino acids bearing a pyrimidine ring within their side chain for incorporation into the antimicrobial peptide BP100 following a rational design in order to improve its biological profile. On the other hand, the second chapter of this thesis was developed in collaboration with the Laboratoire de Chimie Organique (ESPCI-ParisTech, Paris, France) under the guidance of Pr Janine Cossy and Dr Arseniyadis. This chapter was centered on the total synthesis of three marine natural products with complex structures and interesting biological activities: acremolide B, (–) bitungolide F and lyngbouilloside.

Relevância:

20.00% 20.00%

Publicador:

Resumo:

Esta tesis se orienta al análisis del poder tributario municipal, su reconocimiento en el marco de la Constitución Política de la República del Ecuador que define sus límites y efectos. En este contexto, tiene como propósito evidenciar a la luz de la actual Ley Orgánica de Régimen Municipal, el ejercicio del poder tributario, sus implicaciones y eventuales desbordamientos que derivan en el cuestionamiento de la constitucionalidad de ciertas disposiciones de esta ley, como la de poder modificar mediante ordenanza impuestos municipales. Modificación que implica bajo el justificativo de estimular actividades productivas, culturales, educativas, deportivas y de beneficencia, la reducción de hasta un 95 por ciento de los valores a pagar por tales impuestos. Se analiza los principios de reserva de ley y de legalidad al tenor de las prescripciones constitucionales vigentes, complementado con un desarrollo doctrinario que refleja la postura de estos principios frente al ejercicio del poder tributario municipal y a los elementos del tributo. Se enfoca igualmente la teoría de estímulos tributarios, el proceso político-jurídico que plasmó las reformas a la Ley Orgánica de Régimen Municipal y, finalmente el análisis de la constitucionalidad o no de la norma de la LORM antes referida, en tanto se verifique si excede o no los límites del poder tributario municipal reconocidos por nuestra Carta Política.

Relevância:

20.00% 20.00%

Publicador:

Resumo:

El propósito del presente trabajo es exponer un conjunto de argumentos que sustentan la tesis sobre la naturaleza de la crisis orgánica que atraviesa actualmente la sociedad venezolana. Para ello se partió de la tradición de un marxismo crítico, abierto y problematizador (en realidad, el único digno de ese nombre) que rescata algunos de los principales aportes teórico-metodológicos de autores como Marx, Gramsci, Thompson, Mészáros y otros. En la introducción, además de las motivaciones y alcances del ensayo, se encontrará un primer acercamiento a las principales categorías empleadas, así como su articulación al interior de la perspectiva marxista. Allí se definen los conceptos de Estado, hegemonía, crisis orgánica, entre otros. El primer capítulo incluye una breve revisión de los antecedentes, génesis y consolidación de un bloque histórico en Venezuela a partir de 1958, conocido como la “democracia de Punto Fijo”. Se intenta mostrar cómo la forma en que se logró articular un modelo de acumulación “rentista” con una sistema político sui generis, le permitió a esa configuración tener una vida más o menos estable; formación que si bien se prolongó hasta finales de los noventa, ya desde mediados de los setenta había comenzado a mostrar unos primeros síntomas de agotamiento. Lo que en un comienzo se manifestó como crisis del modelo de acumulación (crisis económica) poco a poco se fue transformando en crisis político-moral integral; es decir, en una crisis orgánica o crisis estatal, siguiendo el pensamiento de Gramsci. En el mismo capítulo se exponen algunos de los principales momentos de dicha crisis, como las revueltas populares de febrero de 1989 y los intentos de golpe de Estado de 1992. El segundo capítulo prolonga la exposición de la crisis orgánica, pero ahora bajo nuevas determinaciones y con una correlación de fuerzas políticas diferente. Allí se explica cómo un conjunto de fuerzas sociales (principalmente de los sectores subalternos) lograron llevar por primera vez en 40 años a una figura totalmente ajena a las élites dominantes del puntofijismo a la presidencia de la República: Hugo Chávez. Allí se describe el proceso de nacimiento de un nuevo bloque social bolivariano producto de la convergencia de dinámicas políticas “desde arriba” y “desde abajo”. En este capítulo también se da cuenta de un ciclo insurreccional de las clases dominantes y sus auxiliares para derrocar al Presidente Chávez y de las respuestas de éste y del bloque popular. Finalmente, en el tercer y último capítulo se hace una exposición de las principales líneas de reconstitución de los vínculos estatales en crisis, en los diferentes ámbitos de la vida social: material, institucional, simbólico, etc. Con ello se pretende mostrar cómo durante los últimos años de la presidencia de Chávez se están comenzando a consolidar nuevas formas de relación entre un nuevo tipo de Estado en gestación y las clases sociales venezolanas.

Relevância:

20.00% 20.00%

Publicador:

Resumo:

Si consideramos que el objetivo primordial del nuevo Sistema Nacional de Contratación Pública, según lo determina la Ley Orgánica del Sistema Nacional de Contratación Pública, es generar un cambio en la contratación aplicando entre otros los principios de transparencia y publicidad, adquiriendo bienes y servicios de mejor calidad, a menor precio y en el menor tiempo, fomentando la demanda interna de bienes y servicios para diversificar la producción nacional, impulsando la economía local, la libre ciencia, vigencia tecnológica, descentralización, desconcentración y simplificación administrativa, es importante analizar que incidencia tienen estos principios, particularmente en los procesos de licitación, puesto que éstos son los procesos de contratación que representan mayor inversión de fondos del Estado. Dentro de este contexto, los principios de transparencia y publicidad se constituyen en medios para proteger la integridad de las actuaciones de la Administración Pública, es decir, su aplicación se traduce en mecanismos para cumplir con los valores y bases de toda democracia y para evitar la temida corrupción. Por lo que, en el presente trabajo se ha realizado un análisis de la injerencia de estos principios de transparencia y publicidad en los procesos licitatorios, partiendo de un análisis histórico de las normas de contratación pública en el Ecuador, para posteriormente realizar un estudio comparativo con la ley vigente.

Relevância:

20.00% 20.00%

Publicador:

Resumo:

EL presente trabajo investigativo tiene como propósito analizar las reformas al sistema legal tributario municipal contempladas en la ley 2004-44, reformas fundamentales para los municipios del país por la actualización, racionalización del sistema tributario municipal, simplificación y derogatoria de impuestos, encaminada principalmente a facilitar la incorporación de procesos ágiles al momento de la recaudación. La tesis contiene una Introducción en donde se señala la problemática y sus posibles soluciones partiendo de la Constitución Política. El Capitulo I se refiere a aspectos básicos como el papel que cumple el municipio en la legislación ecuatoriana, en qué consiste la tributación municipal, y el análisis de la facultad legislativa concedida desde la Constitución Política a los gobiernos locales. En el Capitulo II se estudia las reformas sustanciales al sistema legal tributario municipal, compuesto por una diversidad de impuestos. En el Capitulo III se analiza la implementación de las reformas por medio de instrumentos necesarios como el catastro municipal y las ordenanzas municipales tributarias las cuales pueden ser de dos tipos: reglamentaria de impuestos y creadora de tributos (tasas y contribuciones especiales) con el respectivo análisis de los posibles efectos en la aplicación de la Ley. El trabajo concluye con las conclusiones, recomendaciones y bibliografía.

Relevância:

20.00% 20.00%

Publicador:

Resumo:

La administración pública para la consecución de sus fines, entre otras actividades debe efectuar actos contractuales a fin de contratar obras, bienes o servicios que aseguren el bienestar de la colectividad. Con ese propósito, los actos preparatorios y precontractuales deben ser los establecidos en las leyes y reglamentos vigentes a la época de la contratación. Nuestra Legislación en materia de contratación pública ha sufrido un cambio profundo con la expedición de la Ley Orgánica del Sistema Nacional de Contratación Pública, y la implementación del portal de compras públicas, lo que ha modernizado el sistema de compras públicas en el Ecuador. La licitación es un procedimiento precontractual previsto en la Ley Orgánica del Sistema Nacional de Contratación Pública, cuya finalidad es elegir al proponente que realice la oferta más ventajosa para el Estado. Es un procedimiento legal y técnico al que deben sujetarse tanto la entidad contratante, cuanto los interesados en participar con el propósito de relacionarse jurídicamente con el Estado. La licitación pública en la Ley Orgánica del Sistema Nacional de Contratación Pública, surge como una exigencia de la buena administración, como una condición de moralidad y también como una oportunidad para los administrados, que acrediten las mejores condiciones en la oferta para la entrega de prestaciones traducidas en obras, bienes o servicios de interés para la administración y a través de ella, del Estado, es decir, del interés general.