Interplay between BDNF,TrkB signalling and GABAergic inhibition in the visual cortex of mice

Der visuelle Kortex ist eine der attraktivsten Modellsysteme zur Untersuchung der molekularen Mechanismen der synaptischen Plastizität im Gehirn. Es hat sich gezeigt, dass der Wachstumsfaktor brain-derived-neurotrophic-factor (BDNF) und die GABAerge Hemmung während der Entwicklung eine essentielle Funktion in der Regulierung der synaptischen Plastizität im visuellen Kortex besitzen. BDNF bindet u.a. an TrkB Rezeptoren, die das Signal intrazellular an unterschiedliche Effektormoleküle weiter vermitteln. Außer BDNF sind auch andere TrkB-Rezeptor Agonisten in der Literatur beschrieben. Einer davon ist das kürzlich identifizierte Flavonoid 7,8-Dihydroxyflavone (7,8-DHF), welchem eine neurotrophe Wirkung zugeschrieben wird. Im ersten Abschnitt der vorliegenden Doktorarbeit wurde der Effekt dieses Agonisten auf die synaptische Übertragung und intrinsischen Zelleigenschaften im visuellen Kortex der Maus untersucht. Dies wurde mit Hilfe der whole-cell patch clamp Methode durchgeführt, wobei die synaptischen Eingänge der Pyramidalzellen der kortikalen Schicht 2/3 von besonderem Interesse waren.rnEine 30 minütige Inkubationszeit der kortikalen Schnitte mit 7,8 DHF (20µM) erzielte eine signifikante Reduktion der GABAergen Hemmung, während die glutamaterge synaptische Übertragung unverändert blieb. Des weiteren konnte in Gegenwart von 7,8 DHF eine Veränderung der intrinsischen neuronalen Zellmembraneigenschaften beobachtet werden. Dies wurde deutlich in der Erhöhung des Eingangwiderstandes und der Frequenz der induzierten Aktionspotentiale. Die chronische Applikation von 7,8 DHF in vivo bestätigte die selektive Wirkung von 7,8 DHF auf das GABAerge System. rnDie Rolle des BDNF-TrkB-Signalweges in der GABAergen Hemmung nach kortikalen Verletzungen ist bisher wenig verstanden. Eine häufig beschriebene elektrophysiologische Veränderung nach kortikaler Verletzung ist eine Reduktion in der GABAergen Hemmung. Im zweiten Abschnitt dieser Doktorarbeit wurde hierzu die Funktion des BDNF-TrkB-Signalweges auf die GABAerge Hemmung nach kortikaler Verletzung untersucht. Es wurde ein "ex-vivo/in-vitro“ Laser-Läsions Modell verwendet, wobei mittels eines Lasers im visuellen Kortex von WT und heterozygoten BDNF (+/−) Mäusen eine definierte, reproduzierbare Läsion induziert wurde. Nachfolgende elektrophysiologische Messungen ergaben, dass die Auswirkung einer Verletzung des visuellen Kortex auf die GABAerge Funktion signifikant von der basalen BDNF Konzentration im Kortex abhängt. Des weiteren konnte beobachtet werden, dass nach kortikaler Verletzung in WT Mäusen sowohl die Frequenz der basalen inhibitorischen, postsynaptischen Potentiale (mIPSCs) reduziert war, als auch ein erhöhtes Paired-Pulse Verhältnis vorlag. Diese Ergebnisse deuten auf Veränderungen der präsynaptischen Funktion inhibitorischer Synapsen auf Pyramidalneurone hin. Im Gegensatz dazu konnte in BDNF (+/−) mice Mäusen eine erhöhte und gleichzeitig verlängerte mIPSC-Amplitude beobachtet werden, induziert durch Reizung afferenter Nervenfasern. Hieraus lässt sich schließen, dass kortikale Verletzungen in BDNF (+/−) mice Mäusen Auswirkungen auf die Eigenschaften von postsynaptischen GABAA-Rezeptoren haben. Die nachfolgende Gabe eines TrkB-Rezeptor Antagonisten bestätigte diese Ergebnisse für das GABAerge System post-Läsion. Dies zeigt auch, dass die Änderungen der synaptischen Hemmung nicht auf eine Reduktion der BDNF-Konzentration zurückzuführen sind. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass der BDNF-TrkB Signalweg eine wichtige Rolle in der Reorganisation der GABAergen Hemmung nach kortikalen Verletzungen spielt. So könnte ein TrkB-Rezeptor Agonist, wie das kürzlich entdeckte 7,8-DHF, über eine Modulation der BDNF-TrB Signalkaskade pharmakologisch die funktionelle Reorganisation des Kortex nach einer fokalen Gehirnverletzung fördern. rnrn

Spontaneous recovery of visually-triggered saccades after focal lesions of the frontal and parietal eye fields: A combined longitudinal oculomotor and fMRI study

To analyze oculomotor recovery in a patient with ischemic lesions restricted to the left frontal eye field (FEF) and the left parietal eye field (PEF).

Stimulus predictability reduces responses in primary visual cortex

In this functional magnetic resonance imaging study we tested whether the predictability of stimuli affects responses in primary visual cortex (V1). The results of this study indicate that visual stimuli evoke smaller responses in V1 when their onset or motion direction can be predicted from the dynamics of surrounding illusory motion. We conclude from this finding that the human brain anticipates forthcoming sensory input that allows predictable visual stimuli to be processed with less neural activation at early stages of cortical processing.

Elevated level of metabotropic glutamate receptor 2/3 in the prefrontal cortex in major depression

Clinical, postmortem and preclinical research strongly implicates dysregulation of glutamatergic neurotransmission in major depressive disorder (MDD). Recently, metabotropic glutamate receptors (mGluRs) have been proposed as attractive targets for the discovery of novel therapeutic approaches against depression. The aim of this study was to examine mGluR2/3 protein levels in the prefrontal cortex (PFC) from depressed subjects. In addition, to test whether antidepressants influence mGluR2/3 expression we also studied levels of mGluR2/3 in fluoxetine-treated monkeys. Postmortem human prefrontal samples containing Brodmann's area 10 (BA10) were obtained from 11 depressed and 11 psychiatrically healthy controls. Male rhesus monkeys were treated chronically with fluoxetine (dose escalated to 3mg/kg, p.o.; n=7) or placebo (n=6) for 39 weeks. The mGluR2/3 immunoreactivity was investigated using Western blot method. There was a robust (+67%) increase in the expression of the mGlu2/3 protein in the PFC of depressed subjects relative to healthy controls. The expression of mGlu2/3 was unchanged in the PFC of monkeys treated with fluoxetine. Our findings provide the first evidence that mGluR2/3 is elevated in the PFC in MDD. This observation is consistent with reports showing that mGluR2/3 antagonists exhibit antidepressant-like activity in animal models and demonstrates that these receptors are promising targets for the discovery of novel antidepressants.

Lesions to primary sensory and posterior parietal cortices impair recovery from hand paresis after stroke

Neuroanatomical determinants of motor skill recovery after stroke are still poorly understood. Although lesion load onto the corticospinal tract is known to affect recovery, less is known about the effect of lesions to cortical sensorimotor areas. Here, we test the hypothesis that lesions of somatosensory cortices interfere with the capacity to recover motor skills after stroke.

Common parietal activation in musical mental transformations across pitch and time

We previously observed that mental manipulation of the pitch level or temporal organization of melodies results in functional activation in the human intraparietal sulcus (IPS), a region also associated with visuospatial transformation and numerical calculation. Two outstanding questions about these musical transformations are whether pitch and time depend on separate or common processing in IPS, and whether IPS recruitment in melodic tasks varies depending upon the degree of transformation required (as it does in mental rotation). In the present study we sought to answer these questions by applying functional magnetic resonance imaging while musicians performed closely matched mental transposition (pitch transformation) and melody reversal (temporal transformation) tasks. A voxel-wise conjunction analysis showed that in individual subjects, both tasks activated overlapping regions in bilateral IPS, suggesting that a common neural substrate subserves both types of mental transformation. Varying the magnitude of mental pitch transposition resulted in variation of IPS BOLD signal in correlation with the musical key-distance of the transposition, but not with the pitch distance, indicating that the cognitive metric relevant for this type of operation is an abstract one, well described by music-theoretic concepts. These findings support a general role for the IPS in systematically transforming auditory stimulus representations in a nonspatial context. (C) 2013 Elsevier Inc. All rights reserved.

Hearing in the mind's ear: A PET investigation of musical imagery and perception

Neuropsychological studies have suggested that imagery processes may be mediated by neuronal mechanisms similar to those used in perception. To test this hypothesis, and to explore the neural basis for song imagery, 12 normal subjects were scanned using the water bolus method to measure cerebral blood flow (CBF) during the performance of three tasks. In the control condition subjects saw pairs of words on each trial and judged which word was longer. In the perceptual condition subjects also viewed pairs of words, this time drawn from a familiar song; simultaneously they heard the corresponding song, and their task was to judge the change in pitch of the two cued words within the song. In the imagery condition, subjects performed precisely the same judgment as in the perceptual condition, but with no auditory input. Thus, to perform the imagery task correctly an internal auditory representation must be accessed. Paired-image subtraction of the resulting pattern of CBF, together with matched MRI for anatomical localization, revealed that both perceptual and imagery. tasks produced similar patterns of CBF changes, as compared to the control condition, in keeping with the hypothesis. More specifically, both perceiving and imagining songs are associated with bilateral neuronal activity in the secondary auditory cortices, suggesting that processes within these regions underlie the phenomenological impression of imagined sounds. Other CBF foci elicited in both tasks include areas in the left and right frontal lobes and in the left parietal lobe, as well as the supplementary motor area. This latter region implicates covert vocalization as one component of musical imagery. Direct comparison of imagery and perceptual tasks revealed CBF increases in the inferior frontal polar cortex and right thalamus. We speculate that this network of regions may be specifically associated with retrieval and/or generation of auditory information from memory.