964 resultados para Mécanisme enzymatique
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La relation entre lobsit et le cancer, bien qutablie par des tudes pidmiologiques, est peu connue. Pourtant, environ 25 % des cancers pourraient y tre attribuables. Parmi les cancers relis lobsit, les cancers du clon, du sein chez les femmes mnopauses et de la prostate sont les plus frquents. Des tudes sur modles animaux ont suggr une association positive entre une dite riche en gras et le dveloppement du cancer mammaire et de la prostate. Nous avons tudi les mécanismes molculaires par lesquels les acides gras influencent le devenir de lignes de cellules cancreuses du sein et de la prostate. Ces travaux ont montr que les acides gras insaturs, dont lolate, induisent la prolifration cellulaire tandis que les acides gras saturs, dont le palmitate, diminuent la prolifration. Un traitement lolate stimule la formation de gouttelettes lipidiques dans le cytoplasme des cellules de cancer du sein MDA-MB-231 et de la prostate DU145 alors quun traitement au palmitate entrane lapoptose. Le mécanisme daction de lolate sur la prolifration a t tudi de faon plus approfondie. Lutilisation dinhibiteurs pharmacologiques nous a permis de dterminer que leffet prolifratif de lolate implique la voie PI3K/Akt, la voie ERK1/2 et lactivation dun ou de plusieurs rcepteur(s) coupl(s) aux protines G (GPCR). Lolate induit la phosphorylation rapide des protines Akt et ERK1/2 dans les cellules de cancer du sein MDA-MB-231 et de la prostate DU145. Au cours des dernires annes, deux GPCRs ont t identifis comme tant activables par des acides gras moyennes et longues chanes, GPR40 et GPR120. GPR40 tant exprim dans plusieurs lignes cellulaires de cancer du sein et de la prostate contrairement lexpression de GPR120 qui tait inexistante dans la plupart des lignes, nous avons tudi limplication de GPR40 dans leffet prolifratif de lolate. Ces deux rcepteurs ntant pas exprims dans les cellules pithliales mammaires humaines en culture primaire, ces cellules ne rpondent pas aux effets de lolate sur la prolifration et lactivation des voies de signalisation. Lactivation des voies Akt et ERK1/2 par lolate dans les cellules MDA-MB-231 et DU145 est potentialise par la surexpression du rcepteur GPR40 et inhibe par lutilisation dun siRNA dirig contre ce rcepteur. Cependant, la prolifration induite par lolate ne semble pas affecte par la prsence dun siRNA dirig contre GPR40. Lolate tant un acide gras, il est capable dentrer librement dans les cellules et une partie de ses effets sur la prolifration pourrait tre attribue sa mtabolisation. Un agoniste de GPR40, le GW9508, est en mesure dactiver GPR40 sans toutefois entrer dans les cellules ni activer le mtabolisme de lolate. Le GW9508 stimule la phosphorylation des protines Akt et ERK1/2 dans les cellules du cancer du sein MDA-MB-231 et de la prostate DU145, mais il nest pas en mesure dinduire la prolifration cellulaire comme le fait lolate. Ces rsultats nous permettent de mieux comprendre le mécanisme daction de lolate sur les cellules de cancer du sein et de la prostate. Lolate induit la signalisation de GPR40 qui est implique dans lactivation rapide des voies de signalisation Akt et ERK1/2. De son ct, leffet prolifratif induit par lolate seffectue par un mécanisme GPR40-indpendant, possiblement li au mtabolisme de lolate.
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Le dveloppement hmatopotique est rgul par laction combine de facteurs de transcription ligne spcifiques et de la machinerie transcriptionnelle de base, permettant ainsi lexpression de gnes en temps et lieu appropris. Les travaux prsents dans cette thse portent sur ltude structurale et fonctionnelle dinteractions dcisives pour la rgulation de lexpression de gnes et impliquant des domaines de transactivation (TAD). En effet, les interactions faisant intervenir les TAD dactivateurs permettent de rguler lactivation de la transcription de faon spcifique. La premire tude prsente dans cette thse relate l'identification et la caractrisation d'une nouvelle interaction entre deux facteurs de transcription : le facteur hmatopotique GATA-1 et la protine suppresseur de tumeur p53. En combinant des tudes in vitro par titrage calorimtrique en condition isotherme (ITC) et par spectroscopie RMN et des tudes in vivo, nous avons identifi et caractris cette nouvelle interaction. Il s'avre que le TAD de p53 et le domaine de liaison lADN de GATA-1 sont les domaines minimaux requis pour la formation de ce complexe. L'inhibition de la voie p53 par GATA-1 sest avre tre la consquence majeure de cette interaction, permettant ainsi le maintien en vie des prcurseurs rythrocytaires via linhibition de lapoptose. Un deuxime type dinteraction a fait lobjet dtudes : linteraction entre divers TAD et la machinerie transcriptionnelle de base, plus spcifiquement avec le Facteur gnral de Transcription IIH (TFIIH). La structure des complexes constitus par la sous-unit Tfb1/p62 du facteur TFIIH en interaction avec le TAD viral de VP16 dune part, et avec le TAD humain du facteur rythrocytaire Erythroid Krppel-like factor (EKLF) dautre part, ont t rsolues par spectroscopie RMN. La structure du complexe Tfb1/VP16 a rvle que le mode de liaison de VP16 Tfb1 est similaire au mode de liaison du TAD de p53 avec le mme partenaire. En effet, les TAD de VP16 et de p53 forment tous deux une hlice de 9 rsidus en interaction avec Tfb1. En dpit de partager avec p53 et VP16 le mme site de liaison sur Tfb1/p62, la structure RMN du complexe EKLF/Tfb1 dmontre que le mode dinteraction de ce TAD se distingue du mode de liaison canonique des activeurs transcriptionnels. Etonnamment, EKLF adopte un mécanisme de liaison semblable au mécanisme de liaison du facteur gnral de transcription TFIIE avec p62, leurs conformations demeurent tendues en interaction avec Tfb1/p62. En se basant sur nos donnes structurales, nous avons identifi un rsidu dans le TAD d'EKLF dcisif pour la formation du complexe EKLF/p62 : le Trp73. La mutation de cet acide amin perturbe son interaction avec Tfb1PH/p62PH et rduit significativement l'activit transcriptionnelle d'EKLF dans les rythrocytes.
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Les donnes manquantes sont frquentes dans les enqutes et peuvent entraner dimportantes erreurs destimation de paramtres. Ce mmoire mthodologique en sociologie porte sur linfluence des donnes manquantes sur lestimation de leffet dun programme de prvention. Les deux premires sections exposent les possibilits de biais engendres par les donnes manquantes et prsentent les approches thoriques permettant de les dcrire. La troisime section porte sur les mthodes de traitement des donnes manquantes. Les mthodes classiques sont dcrites ainsi que trois mthodes rcentes. La quatrime section contient une prsentation de lEnqute longitudinale et exprimentale de Montral (ELEM) et une description des donnes utilises. La cinquime expose les analyses effectues, elle contient : la mthode danalyse de leffet dune intervention partir de donnes longitudinales, une description approfondie des donnes manquantes de lELEM ainsi quun diagnostic des schmas et du mécanisme. La sixime section contient les rsultats de lestimation de leffet du programme selon diffrents postulats concernant le mécanisme des donnes manquantes et selon quatre mthodes : lanalyse des cas complets, le maximum de vraisemblance, la pondration et limputation multiple. Ils indiquent (I) que le postulat sur le type de mécanisme MAR des donnes manquantes semble influencer lestimation de leffet du programme et que (II) les estimations obtenues par diffrentes mthodes destimation mnent des conclusions similaires sur leffet de lintervention.
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Le transporteur de Na+/ acide monocarboxylique sensible libuprofne (SMCT1) est exprim dans la membrane apicale de plusieurs pithlia. Son rle physiologique dans la glande thyrode reste cependant obscur mais on prsume quil pourrait agir comme un transporteur apical diode ncessaire pour la synthse des hormones thyrodiennes. Rcemment, on a montr que SMCT1 possde un courant de fuite anionique sensible [Na+]e qui permettrait de transporter liode de faon lectrognique. Cependant, un efflux diode sensible libuprofne, mais indpendant de la [Na+]e a t aussi observ sur des cultures primaires des thyrocytes porcins, suggrant un autre mécanisme de transport diode par SMCT1. Ce travail vise comprendre les caractristiques de ce genre de transport en utilisant comme modle dexpression les ovocytes de Xenopus laevis. Les rsultats obtenus des essais de captation diode radioactif montrent que SMCT1 prsente un transport diode sensible libuprofne de lordre de 30nmol/ovocyte/h. Si ce transport est non saturable en iode (0-100 mM), il ncessite du Na+ dans la solution externe. En effet, le remplacement du Na+ extracellulaire par le NMDG inhibe compltement le transport. En outre, on sest intress exclure la possibilit de diffrents artefacts. En ayant trouv que la grande majorit de liode radioactif se trouve dans la partie soluble de lovocyte, on exclut une liaison non spcifique de liode la membrane cellulaire. Cependant, une bonne proportion de liode transport pourrait tre lie des protines lintrieur de l`ovocyte. En effet, on observe une rduction du transport diode dans les ovocytes exprimant SMCT1 de 81,6 2 % en prsence de 2 % BSA dans la solution extracellulaire. galement, on carte la possibilit que le transport diode soit le rsultat de la surexpression de protines de transport endognes dont les canaux chlore. Le transport diode semble spcifique lexpression de SMCT1 et de manire intressante lexpression dun autre transporteur de monocarboxylates, MCT1. Lanalyse de lensemble des essais, y compris le fait que lamplitude du transport observ est 20 fois plus grande que celle du courant de fuite nous mne proposer que SMCT1 puisse transporter liode de faon lectroneutre. Cependant, le mécanisme par lequel ceci est accompli nest pas vident identifier. Lutilisation dun autre modle cellulaire serait surement utile pour rpondre cette question.
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La cartographie peptidique est une mthode qui permet entre autre didentifier les modifications post-traductionnelles des protines. Elle comprend trois tapes : 1) la protolyse enzymatique, 2) la sparation par lectrophorse capillaire (CE) ou chromatographie en phase liquide haute performance (HPLC) des fragments peptidiques et 3) lidentification de ces derniers. Cette dernire tape peut se faire par des mthodes photomtriques ou par spectromtrie de masse (MS). Au cours de la dernire dcennie, les enzymes protolytiques immobilises ont acquis une grande popularit parce quelles peuvent tre rutilises et permettent une digestion rapide des protines due un rapport lev denzyme/substrat. Pour tudier les nouvelles techniques dimmobilisation qui ont t dveloppes dans le laboratoire du Professeur Waldron, la cartographie peptidique par CE est souvent utilise pour dterminer le nombre total de peptides dtects et leurs abondances. La CE nous permet davoir des sparations trs efficaces et lorsque couple la fluorescence induite par laser (LIF), elle donne des limites de dtection qui sont 1000 fois plus basses que celles obtenues avec labsorbance UV-Vis. Dans la mthode typique, les peptides venant de ltape 1) sont marqus avec un fluorophore avant lanalyse par CE-LIF. Bien que la sensibilit de dtection LIF puisse approcher 10-12 M pour un fluorophore, la raction de marquage ncessite un analyte dont la concentration est dau moins 10-7 M, ce qui reprsente son principal dsavantage. Donc, il nest pas facile dtudier les enzymes des peptides drivs aprs la protolyse en utilisant la technique CE-LIF si la concentration du substrat protique initial est infrieure 10-7 M. Ceci est attribu la dilution supplmentaire lors de la protolyse. Alors, afin dutiliser le CE-LIF pour valuer lefficacit de la digestion par enzyme immobilise faible concentration de substrat,nous proposons dutiliser des substrats protiques marqus de fluorophores pouvant tre purifis et dilus. Trois mthodes de marquage fluorescent de protine sont dcrites dans ce mmoire pour tudier les enzymes solubles et immobilises. Les fluorophores tudis pour le marquage de protine standard incluent le naphtalne-2,3-dicarboxaldhyde (NDA), la fluorescine-5-isothiocyanate (FITC) et lester de 6-carboxyfluorescine N-succinimidyl (FAMSE). Le FAMSE est un excellent ractif puisquil se conjugue rapidement avec les amines primaires des peptides. Aussi, le substrat marqu est stable dans le temps. Les protines tudies taient l-lactalbumine (LACT), lanhydrase carbonique (CA) et linsuline chane B (INB). Les protines sont digres laide de la trypsine (T), la chymotrypsine (CT) ou la pepsine (PEP) dans leurs formes solubles ou insolubles. La forme soluble est plus active que celle immobilise. Cela nous a permis de vrifier que les protines marques sont encore reconnues par chaque enzyme. Nous avons compar les digestions des protines par diffrentes enzymes telles la chymotrypsine libre (i.e., soluble), la chymotrypsine immobilise (i.e., insoluble) par rticulation avec le glutaraldhyde (GACT) et la chymotrypsine immobilise sur billes dagarose en gel (GELCT). Cette dernire tait disponible sur le march. Selon la chymotrypsine utilise, nos tudes ont dmontr que les cartes peptidiques avaient des diffrences significatives selon le nombre de pics et leurs intensits correspondantes. De plus, ces tudes nous ont permis de constater que les digestions effectues avec lenzyme immobilise avaient une bonne reproductibilit. Plusieurs paramtres quantitatifs ont t tudis afin dvaluer lefficacit des mthodes dveloppes. La limite de dtection par CE-LIF obtenue tait de 3,010-10 M (S/N = 2,7) pour la CA-FAM digre par GACT et de 2,010-10 M (S/N = 4,3) pour la CA-FAM digre par la chymotrypsine libre. Nos tudes ont aussi dmontres que la courbe dtalonnage tait linaire dans la rgion de travail (1,010-9-1,010-6 M) avec un coefficient de corrlation (R2) de 0,9991.
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Streptococcus suis de type 2 est un microorganisme pathogne dimportance chez le porc. Il est la cause de diffrentes pathologies ayant comme caractristique commune la mningite. Cest galement un agent mergeant de zoonose : des cas cliniques humains ont rcemment t rapports en Asie. Cependant, la pathognse de S. suis nest pas encore compltement lucide. Jusqu prsent, la rponse pro-inflammatoire initie par S. suis na t tudie quin vitro. Ltude du choc septique et de la mningite requiert toujours des modles exprimentaux appropris. Au cours de cette tude, nous avons dvelopp un modle in vivo dinfection chez la souris qui utilise la voie dinoculation intra-pritonale. Ce modle a servi ltude de la rponse pro-inflammatoire associe ce pathogne, tant au niveau systmique quau niveau du systme nerveux central (SNC). Il nous a galement permis de dterminer si la sensibilit aux infections S. suis pouvait tre influence par des prdispositions gntiques de lhte. Le modle dinfection par S. suis a t mis au point sur des souris de ligne CD1. Les rsultats ont dmontr une bactrimie leve pendant les trois jours suivant linfection. Celle-ci tait accompagne dune libration rapide et importante de diffrentes cytokines pro-inflammatoires (TNF-, IL-6, IL-12p40/p70, IFN-) et de chmokines (KC, MCP-1 and RANTES), qui ont entran un choc septique et la mort de 20 % des animaux. Ensuite, pour confirmer le rle de linflammation sur la mortalit et pour dterminer si les caractristiques gntiques de lhte pouvaient influencer la rponse inflammatoire et lissue de la maladie, le modle dinfection a t tendu deux lignes murines consanguines diffrentes considres comme rsistante : la ligne C57BL/6 (B6), et sensible : la ligne A/J. Les rsultats ont dmontr une importante diffrence de sensibilit entre les souris A/J et les souris B6, avec un taux de mortalit atteignant 100 % 20 h post-infection (p.i.) pour la premire ligne et de seulement 16 % 36 h p.i. pour la seconde. La quantit de bactries dans le sang et dans les organes internes tait similaire pour les deux lignes. Donc, tout comme dans la ligne CD1, la bactrimie ne semblait pas tre lie la mort des souris. La diffrence entre les taux de mortalit a t attribue un choc septique non contrl chez les souris A/J infectes par S. suis. Les souris A/J prsentaient des taux exceptionnellement levs de TNF-, IL-12p40/p70, IL-1 and IFN- , significativement suprieurs ceux retrouvs dans la ligne B6. Par contre, les niveaux de chmokines taient similaires entre les lignes, ce qui suggre que leur influence est limite dans le dveloppement du choc septique d S. suis. Les souris B6 avaient une production plus leve dIL-10, une cytokine anti-inflammatoire, ce qui suppose que la cascade cytokinaire pro-inflammatoire tait mieux contrle, entranant un meilleur taux de survie. Le rle bnfique potentiel de lIL-10 chez les souris infectes par S. suis a t confirm par deux approches : dune part en bloquant chez les souris B6 le rcepteur cellulaire lIL-10 (IL-10R) par un anticorps monoclonal anti-IL-10R de souris et dautre part en complmentant les souris A/J avec de lIL-10 de souris recombinante. Les souris B6 ayant reu le anticorps monoclonal anti-IL-10R avant dtre infectes par S. suis ont dvelopp des signes cliniques aigus similaires ceux observs chez les souris A/J, avec une mortalit rapide et leve et des taux de TNF- plus levs que les souris infectes non traites. Chez les souris A/J infectes par S. suis, le traitement avec lIL-10 de souris recombinante a significativement retard lapparition du choc septique. Ces rsultats montrent que la survie au choc septique d S. suis implique un contrle trs prcis des mécanismes pro- et anti-inflammatoires et que la rponse anti-inflammatoire doit tre active simultanment ou trs rapidement aprs le dbut de la rponse pro-inflammatoire. Grce ces expriences, nous avons donc fait un premier pas dans lidentification de gnes associs la rsistance envers S. suis chez lhte. Une des russites les plus importantes du modle dinfection de la souris dcrit dans ce projet est le fait que les souris CD1 ayant survcu la septicmie prsentaient ds 4 jours p.i. des signes cliniques neurologiques clairs et un syndrome vestibulaire relativement similaires ceux observs lors de mningite S. suis chez le porc et chez lhomme. Lanalyse par hybridation in situ combine de limmunohistochimie des cerveaux des souris CD1 infectes a montr que la rponse inflammatoire du SNC dbutait avec une augmentation significative de la transcription du Toll-like receptor (TLR)2 et du CD14 dans les microvaisseaux crbraux et dans les plexus chorodes, ce qui suggre que S. suis pourrait se servir de ces structures comme portes dentre vers le cerveau. Aussi, le NF-B (suivi par le systme rapporteur de lactivation transcriptionnelle de IB), le TNF-, lIL-1 et le MCP-1 ont t activs, principalement dans des cellules identifies comme de la microglie et dans une moindre mesure comme des astrocytes. Cette activation a galement t observe dans diffrentes structures du cerveau, principalement le cortex crbral, le corps calleux, lhippocampe, les plexus chorodes, le thalamus, lhypothalamus et les mninges. Partout, cette raction pro-inflammatoire tait accompagne de zones extensives dinflammation et de ncrose, de dmylinisation svre et de la prsence dantignes de S. suis dans la microglie. Nous avons men ensuite des tudes in vitro pour mieux comprendre linteraction entre S. suis et la microglie. Pour cela, nous avons infect des cellules microgliales de souris avec la souche sauvage virulente (WT) de S. suis, ainsi quavec deux mutants isogniques, un pour la capsule (CPS) et un autre pour la production dhmolysine (suilysine). Nos rsultats ont montr que la capsule tait un important mécanisme de rsistance la phagocytose pour S. suis et quelle modulait la rponse inflammatoire, en dissimulant les composants pro-inflammatoires de la paroi bactrienne. Par contre, labsence dhmolysine, qui est un facteur cytotoxique potentiel, na pas eu dimpact majeur sur linteraction de S. suis avec la microglie. Ces tudes sur les cellules microgliales ont permis de confirmer les rsultats obtenus prcdemment in vivo. La souche WT a induit une rgulation la hausse du TLR2 ainsi que la production de plusieurs mdiateurs pro-inflammatoires, dont le TNF- et le MCP-1. S. suis a induit la translocation du NF-kB. Cet effet tait plus rapide dans les cellules stimules par le mutant dficient en CPS, ce qui suggre que les composants de la paroi cellulaire reprsentent de puissants inducteurs du NF-kB. De plus, la souche S. suis WT a stimul lexpression de la phosphotyrosine, de la PKC et de diffrentes cascades lies lenzyme mitogen-activated protein kinase (MAPK). Cependant, les cellules microgliales infectes par le mutant dficient en CPS ont montr des profils de phosphorylation plus forts et plus soutenus que celles infectes par le WT. Finalement, la capsule a aussi modul lexpression de loxyde nitrique synthtase inductible (iNOS) induite par S. suis et par la production subsquente doxyde nitrique par la microglie. Ceci pourrait tre li in vivo la neurotoxicit et la vasodilatation. Nous pensons que ces rsultats contribueront une meilleure comprhension des mécanismes sous-tendant linduction de linflammation par S. suis, ce qui devrait permettre, dtablir ventuellement des stratgies plus efficaces de lutte contre la septicmie et la mningite. Enfin, nous pensons que ce modle exprimental dinfection chez la souris pourra tre utilis dans ltude de la pathognse dautres bactries ayant le SNC pour cible.
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L'htrognit de rponses dans un groupe de patients soumis un mme rgime thrapeutique doit tre rduite au cours d'un traitement ou d'un essai clinique. Deux approches sont habituellement utilises pour atteindre cet objectif. L'une vise essentiellement construire une observance active. Cette approche se veut interactive et fonde sur l'change ``mdecin-patient '', ``pharmacien-patient'' ou ``vtrinaire-leveurs''. L'autre plutt passive et base sur les caractristiques du mdicament, vise contrler en amont cette irrgularit. L'objectif principal de cette thse tait de dvelopper de nouvelles stratgies d'valuation et de contrle de l'impact de l'irrgularit de la prise du mdicament sur l'issue thrapeutique. Plus spcifiquement, le premier volet de cette recherche consistait proposer des algorithmes mathmatiques permettant d'estimer efficacement l'effet des mdicaments dans un contexte de variabilit interindividuelle de profils pharmacocintiques (PK). Cette nouvelle mthode est fonde sur l'utilisation concommitante de donnes \textit{in vitro} et \textit{in vivo}. Il s'agit de quantifier l'efficience ( c--dire efficacit plus fluctuation de concentrations \textit{in vivo}) de chaque profil PK en incorporant dans les modles actuels d'estimation de l'efficacit \textit{in vivo}, la fonction qui relie la concentration du mdicament de faon \textit{in vitro} l'effet pharmacodynamique. Comparativement aux approches traditionnelles, cette combinaison de fonction capte de manire explicite la fluctuation des concentrations plasmatiques \textit{in vivo} due la fonction dynamique de prise mdicamenteuse. De plus, elle soulve, travers quelques exemples, des questions sur la pertinence de l'utilisation des indices statiques traditionnels ($C_{max}$, $AUC$, etc.) d'efficacit comme outil de contrle de l'antibiorsistance. Le deuxime volet de ce travail de doctorat tait d'estimer les meilleurs temps d'chantillonnage sanguin dans une thrapie collective initie chez les porcs. Pour ce faire, nous avons dvelopp un modle du comportement alimentaire collectif qui a t par la suite coupl un modle classique PK. l'aide de ce modle combin, il a t possible de gnrer un profil PK typique chaque stratgie alimentaire particulire. Les donnes ainsi gnres, ont t utilises pour estimer les temps d'chantillonnage appropris afin de rduire les incertitudes dues l'irrgularit de la prise mdicamenteuse dans l'estimation des paramtres PK et PD . Parmi les algorithmes proposs cet effet, la mthode des mdianes semble donner des temps d'chantillonnage convenables la fois pour l'employ et pour les animaux. Enfin, le dernier volet du projet de recherche a consist proposer une approche rationnelle de caractrisation et de classification des mdicaments selon leur capacit tolrer des oublis sporadiques. Mthodologiquement, nous avons, travers une analyse globale de sensibilit, quantifi la corrlation entre les paramtres PK/PD d'un mdicament et l'effet d'irrgularit de la prise mdicamenteuse. Cette approche a consist valuer de faon concomitante l'influence de tous les paramtres PK/PD et prendre en compte, par la mme occasion, les relations complexes pouvant exister entre ces diffrents paramtres. Cette tude a t ralise pour les inhibiteurs calciques qui sont des antihypertenseurs agissant selon un modle indirect d'effet. En prenant en compte les valeurs des corrlations ainsi calcules, nous avons estim et propos un indice comparatif propre chaque mdicament. Cet indice est apte caractriser et classer les mdicaments agissant par un mme mécanisme pharmacodynamique en terme d'indulgence des oublis de prises mdicamenteuses. Il a t appliqu quatre inhibiteurs calciques. Les rsultats obtenus taient en accord avec les donnes exprimentales, traduisant ainsi la pertinence et la robustesse de cette nouvelle approche. Les stratgies dveloppes dans ce projet de doctorat sont essentiellement fondes sur l'analyse des relations complexes entre l'histoire de la prise mdicamenteuse, la pharmacocintique et la pharmacodynamique. De cette analyse, elles sont capables d'valuer et de contrler l'impact de l'irrgularit de la prise mdicamenteuse avec une prcision acceptable. De faon gnrale, les algorithmes qui sous-tendent ces dmarches constitueront sans aucun doute, des outils efficients dans le suivi et le traitement des patients. En outre, ils contribueront contrler les effets nfastes de la non-observance au traitement par la mise au point de mdicaments indulgents aux oublis
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Le Virus Herps Simplex de type 1 (HSV-1) est un agent infectieux qui cause lherps chez une grande proportion de la population mondiale. Lherps est gnralement considr comme une maladie bnigne dont la forme la plus commune est l'herps labial (communment appel bouton de fivre ), mais elle peut se rvler trs srieuse et causer la ccit et lencphalite, voir ltale dans certain cas. Le virus persiste toute la vie dans le corps de son hte. Jusqu' prsent, aucun traitement ne peut liminer le virus et aucun vaccin na t prouv efficace pour contrler linfection herptique. HSV-1 est un virus avec un gnome dADN bicatnaire contenu dans une capside icosadrale entoure dune enveloppe lipidique. Treize glycoprotines virales se trouvent dans cette enveloppe et sont connues ou supposes jouer des rles distincts dans diffrentes tapes du cycle de rplication viral, incluant l'attachement, l'entre, lassemblage, et la propagation des virus. La glycoprotine M (gM) qui figure parmi ces glycoprotines denveloppe, est la seule glycoprotine non essentielle mais est conserve dans toute la famille herpesviridae. Rcemment, lhomologue de gM dans le Pseudorabies virus (PRV), un autre herpesvirus, a t impliqu dans la phase finale de lassemblage (i.e. lenveloppement cytoplasmique) au niveau du rseau trans-Golgi (TGN) en reconnaissant spcifiquement des protines tgumentaires et dautres glycoprotines denveloppe ([1]). Toutefois, il a t propos que cette hypothse ne sapplique pas pour le HSV-1 ([2]). De plus, contrairement la localisation au TGN dans les cellules transfectes, HSV-1 gM se localise dans la membrane nuclaire et sur les virions prinuclaires durant une infection. Lobjectif du projet prsent ici tait dclaircir la relation de la localisation et la fonction de HSV-1 gM dans le contexte dune infection. Dans les rsultats rapports ici, nous dcrivons tout abord un mécanisme spcifique de ciblage nuclaire de HSV-1 gM. En phase prcoce dune infection, gM est cible la membrane nuclaire d'une manire virus ii dpendante. Cela se produit avant la rorganisation du TGN normalement induite par linfection et avant que gM nentre dans la voie de scrtion. Ce ciblage nuclaire actif et spcifique de gM ne semble pas dpendre des plusieurs des partenaires dinteraction proposs dans la littrature. Ces donnes suggrent que la forme nuclaire de gM pourrait avoir un nouveau rle indpendant de lenveloppement final dans le cytoplasme. Dans la deuxime partie du travail prsent ici, nous avons concentr nos efforts sur le rle de gM dans lassemblage du virus en phase tardive de linfection et en identifiant un domaine critique de gM. Nos rsultats mettent en valeur limportance du domaine carboxyl-terminal cytoplasmique de gM dans le transport de gM du rticulum endoplasmique (RE) lappareil de Golgi, dans lenveloppement cytoplasmique et la propagation intercellulaire du virus. Ainsi, lexport du RE de gM a t compltement compromis dans les cellules transfectes exprimant un mutant de gM dpourvu de sa rgion C-terminale. La dltion la queue cytoplasmique de gM cause une rduction lgre du titre viral et de la taille des plaques. L'analyse de ces mutants par microscopie lectronique a dmontr une accumulation des nuclocapsides sans enveloppe dans le cytoplasme par rapport aux virus de type sauvage. trangement, ce phnotype tait apparent dans les cellules BHK mais absent dans les cellules 143B, suggrant que la fonction de gM dpende du type cellulaire. Finalement, le criblage de partenaires dinteraction du domaine C-terminal de gM identifis par le systme de double-hybride nous a permis de proposer plusieurs candidats susceptibles de rguler la fonction de gM dans la morphognse et la propagation de virus.
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This work aims at studing the role of tachykinin NK-3 receptor (R) and kinin B1R in central autonomic regulation of blood pressure (BP) and to determine whether the B1R is overexpressed and functional in rat models of hypertension by measuring the effect of a B1R agonist on behavioural activity. Assumptions: (1) NK-3R located in the ventral tegmental area (VTA) modulates the mesolimbic dopaminergic system and has a tonic activity in hypertension; (2) B1R is overexpressed in the brain of hypertensive rats and has a tonic activity, which contributes to hypertension via a dopamine mechanism; (3) the inhibition of NK-3R and B1R with selective antagonists, reduces central dopaminergic hyperactivity and reverses hypertension. A model of genetic hypertension and a model of experimental hypertension were used: spontaneously hypertensive rats (SHR, 16 weeks) and Wistar-Kyoto (WKY) rats infused for 14 days with angiotensin II (Ang II) (200 ng / kg / min, subcutaneous (s.c.) with Alzet mini pump). The age-matched untreated WKY rats served as common controls. In the first study (article # 1), the cardiovascular response in SHR was evaluated following intracebroventricular (i.c.v.) and/or intra-VTA injection of an agonist (senktide) and antagonists (SB222200 and R-820) of NK-3R. These responses have also been characterized using selective dopamine antagonists DA-D1R (SCH23390), DA-D2R (raclopride) or non-selective dopamine DA-D2R (haloperidol). Also the VTA has been destroyed by ibotenic acid. The pressor response induced by senktide and the anti-hypertensive response induced by SB222200 or R-820 were more pronounced by intra-VTA. These responses were prevented by pre-treatment with raclopride and haloperidol. The lesion of the VTA has prevented the pressor response relayed by senktide (i.c.v.) and the anti-hypertensive effect of R-820 (i.c.v.). In addition, SB222200 (intra-VTA) prevented the pressor response of senktide (i.c.v.) and conversely, senktide (i.c.v.) prevented the antihypertensive effect of SB222200 (intra-VTA). The second study (article # 2) showed that the B1R antagonist (SSR240612) administered by gavage or i.c.v. reverses hypertension in both models. This anti-hypertensive effect was prevented by raclopride and haloperidol. In contrast, the two B1R antagonists (R-715 and R-954) injected s.c., which do not cross the blood-brain barrier reduced weakly blood pressure in hypertensive rats. In the third study (article # 3), the i.c.v. injection of a selective kinin B1R agonist Sar[DPhe8][des-Arg9]BK caused behavioural responses in SHR and Ang II-treated rats and had no effect in control WKY rats . The responses elicited by B1R agonist were blocked by an antagonist of NK-1 (RP67580), an antagonist of NMDA glutamate receptor (DL-AP5), an inhibitor of nitric oxide synthase (NOS) (L -NNA) as well as raclopride and SCH23390.The responses were modestly affected by the inhibitor of inducible NOS (iNOS). The B1R mRNA (measured by RT-PCR) was significantly increased in the hypothalamus, the VTA and the nucleus accumbens of hypertensive animals (SHR and treated with Ang II) compared with control rats. These neuropharmacological studies suggest that: (1) the NK-3R from the VTA is involved in the maintenance of hypertension in SHR by increasing DA transmission in the midbrain; (2) the B1R in SHR and Ang II-treated rats contributes to hypertension via a central mechanism involving DA-D2R; (3) the central B1R increases locomotor activity and nocifensive behaviours via the release of substance P (NK-1), DA and nitric oxide in both rat models of hypertension. Thus, the brain tachykinin NK-3R and kinin B1R represent potential therapeutic targets for the treatment of hypertension. The modulation of the mesolimbic/mesocortical dopaminergic pathway by these receptors suggests their involvement in other physiological functions (pleasure, motor activity, coordination of the response to stress) and pathophysiology (anxiety, depression).
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Une mort cellulaire par apoptose impliquant un processus inflammatoire est observe dans le systme limbique, suite un infarctus du myocarde. Les omga-3 et ses mtabolites, en plus de leurs proprits bnfiques pour le systme cardiovasculaire, rduisent linflammation, contrairement aux omga-6 qui sont plus pro-inflammatoires. Comme le mtabolisme de ces deux acides gras essentiels impliquent les mmes enzymes, le ratio alimentaire omga-3/6 aurait donc des impacts importants sur l'tat inflammatoire et ainsi indirectement sur l'apoptose. Consquemment, cette tude a pour but d'valuer l'effet de diffrents ratios omga-3/6 sur la taille de linfarctus, linflammation et lapoptose dans le systme limbique suite un infarctus du myocarde. Des rats Sprague-Dawley ont t alatoirement distribus dans trois groupes contenant des ratios 1:1, 1:5 et 5:1 omga-3/6. Ils ont t nourris pendant 2 semaines, suivie dune occlusion de lartre coronaire gauche descendante pendant 40 minutes et dune priode de reperfusion (15 min et 24 h). De hauts ratios domga-3 (5:1 et 1:1) diminuent significativement la taille de linfarctus de 32 % et augmentent lactivit dAkt, implique dans la voie cardioprotectrice RISK, comparativement au ratio 1:5. Ils diminuent aussi la concentration plasmatique de TNF-D. Dans le systme limbique, lactivit de la caspase-3 est augmente dans la rgion CA1, aprs 15 min, et dans les rgions du CA1 et du gyrus dentel (Gd), aprs 24 h, avec la dite 1:5 en comparaison aux dites 1:1 et 5:1. Lactivit enzymatique de la caspase-8 est augmente dans le Gd, alors que dans le CA1, il y a une activit plus importante de la caspase-9 aux temps de reperfusion tudis. Conclusion: Les dites leves en omga-3/omga-6 rduisent la taille de l'infarctus, linflammation et diminuent lapoptose dans le systme limbique aprs un infarctus du myocarde.
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Depuis quelques annes, la recherche dans le domaine des rseaux maills sans fil ("Wireless Mesh Network (WMN)" en anglais) suscite un grand intrt auprs de la communaut des chercheurs en tlcommunications. Ceci est d aux nombreux avantages que la technologie WMN offre, telles que l'installation facile et peu coteuse, la connectivit fiable et l'interoprabilit flexible avec d'autres rseaux existants (rseaux Wi-Fi, rseaux WiMax, rseaux cellulaires, rseaux de capteurs, etc.). Cependant, plusieurs problmes restent encore rsoudre comme le passage l'chelle, la scurit, la qualit de service (QdS), la gestion des ressources, etc. Ces problmes persistent pour les WMNs, d'autant plus que le nombre des utilisateurs va en se multipliant. Il faut donc penser amliorer les protocoles existants ou en concevoir de nouveaux. L'objectif de notre recherche est de rsoudre certaines des limitations rencontres l'heure actuelle dans les WMNs et d'amliorer la QdS des applications multimdia temps-rel (par exemple, la voix). Le travail de recherche de cette thse sera divis essentiellement en trois principaux volets: le contrle dadmission du trafic, la diffrentiation du trafic et la raffectation adaptative des canaux lors de la prsence du trafic en relve ("handoff" en anglais). Dans le premier volet, nous proposons un mécanisme distribu de contrle d'admission se basant sur le concept des cliques (une clique correspond un sous-ensemble de liens logiques qui interfrent les uns avec les autres) dans un rseau multiples-sauts, multiples-radios et multiples-canaux, appel RCAC. Nous proposons en particulier un modle analytique qui calcule le ratio appropri d'admission du trafic et qui garantit une probabilit de perte de paquets dans le rseau n'excdant pas un seuil prdfini. Le mécanisme RCAC permet dassurer la QdS requise pour les flux entrants, sans dgrader la QdS des flux existants. Il permet aussi dassurer la QdS en termes de longueur du dlai de bout en bout pour les divers flux. Le deuxime volet traite de la diffrentiation de services dans le protocole IEEE 802.11s afin de permettre une meilleure QdS, notamment pour les applications avec des contraintes temporelles (par exemple, voix, visioconfrence). cet gard, nous proposons un mécanisme d'ajustement de tranches de temps ("time-slots"), selon la classe de service, ED-MDA (Enhanced Differentiated-Mesh Deterministic Access), combin un algorithme efficace de contrle d'admission EAC (Efficient Admission Control), afin de permettre une utilisation leve et efficace des ressources. Le mécanisme EAC prend en compte le trafic en relve et lui attribue une priorit suprieure par rapport au nouveau trafic pour minimiser les interruptions de communications en cours. Dans le troisime volet, nous nous intressons minimiser le surcot et le dlai de re-routage des utilisateurs mobiles et/ou des applications multimdia en raffectant les canaux dans les WMNs Multiples-Radios (MR-WMNs). En premier lieu, nous proposons un modle d'optimisation qui maximise le dbit, amliore l'quit entre utilisateurs et minimise le surcot d la relve des appels. Ce modle a t rsolu par le logiciel CPLEX pour un nombre limit de noeuds. En second lieu, nous laborons des heuristiques/mta-heuristiques centralises pour permettre de rsoudre ce modle pour des rseaux de taille relle. Finalement, nous proposons un algorithme pour raffecter en temps-rel et de faon prudente les canaux aux interfaces. Cet algorithme a pour objectif de minimiser le surcot et le dlai du re-routage spcialement du trafic dynamique gnr par les appels en relve. Ensuite, ce mécanisme est amlior en prenant en compte lquilibrage de la charge entre cliques.
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Lasthme est une maladie multifactorielle htrogne qui engendre une inflammation pulmonaire associe une varit de manifestations cliniques, dont des difficults respiratoires graves. Globalement, lasthme touche environ une personne sur 6 et prsente actuellement un srieux problme de sant publique. Bien que de nombreux traitements soient disponibles pour soulager les symptmes de la maladie, aucun traitement curatif nest actuellement disponible. La comprhension des mécanismes qui rgissent ltat inflammatoire au cours de la maladie est primordiale la dcouverte de nouvelles cibles thrapeutiques efficaces. Les cellules dendritiques captent les allergnes dans les poumons et migrent vers les ganglions drainants pour les prsenter aux cellules T et engendrer la rponse inflammatoire pathognique chez les asthmatiques. Nous avons contribu lavancement des connaissances mcanistiques de lasthme en identifiant chez la souris la sous-population de cellules dendritiques responsable de linitiation et du maintien de la rponse inflammatoire locale et systmique associe lasthme. En effet, nous avons dmontr que le SIRP, rcepteur extracellulaire impliqu dans la rgulation de la rponse immune, est slectivement exprim la surface des cellules dendritiques immunogniques. Linterruption de la liaison entre le SIRP et son ligand, le CD47, interfre avec la migration des cellules dendritiques SIRP+ et renverse la rponse inflammatoire allergique. Ce mécanisme constitue une avenue thrapeutique prometteuse. Dailleurs, les molcules de fusion CD47-Fc et SIRP-Fc se sont avres efficaces pour inhiber lasthme allergique dans le modle murin. Nous avons galement dmontr limplication des cellules dendritiques SIRP dans un modle dinflammation pulmonaire svre. Ladministration rpte de ces cellules, localement par la voie intra-trachale et systmiquement par la voie intra-veineuse, mne au dveloppement dune rponse inflammatoire mixte, de type Th2-Th17, similaire celle observe chez les patients atteints dasthme svre. La prsence de cellules T exprimant la fois lIL-17, lIL-4, lIL-13 et le GATA3 a t mise en vidence pour la premire fois in vitro et in vivo dans les poumons et les ganglions mdiastinaux grce ce modle. Nos expriences suggrent que ces cellules Th2-Th17 exploitent la plasticit des cellules T et sont gnres partir de la conversion de cellules Th17 qui acquirent un phnotype Th2, et non linverse. Ces rsultats approfondissent la comprhension des mécanismes impliqus dans linitiation et le maintien de lasthme allergique et non allergique, en plus douvrir la voie llaboration dun traitement spcifique pour les patients asthmatiques, particulirement ceux pour qui aucun traitement efficace nest actuellement disponible.
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Lintrt pour les hlicnes sest accru au fur et mesure que de nouvelles applications pour ce genre de molcules ont t dcouvertes. Par contre, la recherche dans ce domaine a t limite par le petit nombre de voies de synthse de ces molcules, la plupart ncessitant une tape de rsolution ou de sparation des nantiomres par HPLC la fin de la synthse. Le prsent projet de recherche propose dutiliser la raction de fermeture de cycle asymtrique par mtathse dolfines (asymmetric ring closing metathesis, ARCM) pour effectuer une synthse dhlicne la fois catalytique et nantioslective. La synthse nantioslective du [7]hlicne a t effectue laide dune rsolution cintique du prcurseur racmique. Au cours de cette synthse, nous avons t en mesure de dmontrer lefficacit de diffrents catalyseurs de mtathse chiraux en plus de dmontrer leffet de lajout de simples olfines comme additifs la raction. De plus, nous avons formul une hypothse expliquant cet effet laide du mécanisme de la raction. Finalement, nous avons aussi montr leffet du changement de solvant sur la slectivit de la raction. Au cours de ces travaux, nous avons galement dvelopp une nouvelle mthode de synthse de binaphtols laide dune raction de couplage oxydatif impliquant un catalyseur de cuivre. laide dtudes de ractivit, nous avons t en mesure de dmontrer que le mtal portait deux ligands N-htrocycliques (NHC). Nous avons aussi observ que le catalyseur favorisait la formation de binaphtol non symtrique avec un groupement naphtol avec une densit lectronique leve et un autre groupement naphtol avec une faible densit lectronique.
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Rsum Dans la prsente thse, nous avons tudi la dformation anisotrope par bombardement ionique de nanoparticules d'or intgres dans une matrice de silice amorphe ou d'arsniure daluminium cristallin. On sest intress la comprhension du mécanisme responsable de cette dformation pour lever toute ambigit quant lexplication de ce phnomne et pour avoir une interprtation consistante et unique. Un procd hybride combinant la pulvrisation et le dpt chimique en phase vapeur assist par plasma a t utilis pour la fabrication de couches nanocomposites Au/SiO2 sur des substrats de silice fondue. Des structures couches simples et multiples ont t obtenues. Le chauffage pendant ou aprs le dpt active lagglomration des atomes dAu et par consquent favorise la croissance des nanoparticules. Les nanocomposites Au/AlAs ont t obtenus par implantation ionique de couches dAlAs suivie de recuit thermique rapide. Les chantillons des deux nanocomposites refroidis avec de lazote liquide ont t irradis avec des faisceaux de Cu, de Si, dAu ou dIn dnergie allant de 2 40 MeV, aux fluences s'tendant de 11013 41015 ions/cm2, en utilisant le Tandem ou le Tandetron. Les proprits structurales et morphologiques du nanocomposite Au/SiO2 sont extraites en utilisant des techniques optiques car la frquence et la largeur de la rsonance plasmon de surface dpendent de la forme et de la taille des nanoparticules, de leur concentration et de la distance qui les sparent ainsi que des proprits dilectriques du matriau dans lequel les particules sont intgres. La cristallinit de larsniure daluminium est tudie par deux techniques: spectroscopie Raman et spectromtrie de rtrodiffusion Rutherford en mode canalisation (RBS/canalisation). La quantit dAu dans les couches nanocomposites est dduite des rsultats RBS. La distribution de taille et ltude de la transformation de forme des nanoparticules mtalliques dans les deux nanocomposites sont dtermines par microscopie lectronique en transmission. Les rsultats obtenus dans le cadre de ce travail ont fait lobjet de trois articles de revue. La premire publication montre la possibilit de manipuler la position spectrale et la largeur de la bande dabsorption des nanoparticules dor dans les nanocomposites Au/SiO2 en modifiant leur structure (forme, taille et distance entre particules). Les nanoparticules dAu obtenues sont presque sphriques. La bande dabsorption plasmon de surface (PS) correspondante aux particules distantes est situe 520 nm. Lorsque la distance entre les particules est rduite, linteraction dipolaire augmente ce qui largit la bande de PS et la dplace vers le rouge (602 nm). Aprs irradiation ionique, les nanoparticules sphriques se transforment en ellipsodes aligns suivant la direction du faisceau. La bande dabsorption se divise en deux bandes : transversale et longitudinale. La bande correspondante au petit axe (transversale) est dcale vers le bleu et celle correspondante au grand axe (longitudinale) est dcale vers le rouge indiquant llongation des particules dAu dans la direction du faisceau. Le deuxime article est consacr au rle crucial de la dformation plastique de la matrice et limportance de la mobilit des atomes mtalliques dans la dformation anisotrope des nanoparticules dAu dans les nanocomposites Au/SiO2. Nos mesures montrent qu'une valeur seuil de 2 keV/nm (dans le pouvoir d'arrt lectronique) est ncessaire pour la dformation des nanoparticules d'or. Cette valeur est proche de celle requise pour la dformation de la silice. La mobilit des atomes dAu lors du passage dions est confirme par le calcul de la temprature dans les traces ioniques. Le troisime papier traite la tentative de formation et de dformation des nanoparticules dAu dans une matrice darsniure daluminium cristallin connue pour sa haute rsistance lamorphisation et la dformation sous bombardement ionique. Le rsultat principal de ce dernier article confirme le rle essentiel de la matrice. Il s'avre que la dformation anisotrope du matriau environnant est indispensable pour la dformation des nanoparticules dor. Les rsultats exprimentaux mentionns ci-haut et les calculs de tempratures dans les traces ioniques nous ont permis de proposer le scnario de dformation anisotrope des nanoparticules dAu dans le nanocomposite Au/SiO2 suivant: - Chaque ion traversant la silice fait fondre brivement un cylindre troit autour de sa trajectoire formant ainsi une trace latente. Ceci a t confirm par la valeur seuil du pouvoir darrt lectronique. - Leffet cumulatif des impacts de plusieurs ions conduit la croissance anisotrope de la silice qui se contracte dans la direction du faisceau et sallonge dans la direction perpendiculaire. Le modle de chevauchement des traces ioniques (overlap en anglais) a t utilis pour valider ce phnomne. - La dformation de la silice gnre des contraintes qui agissent sur les nanoparticules dans les plans perpendiculaires la trajectoire de lion. Afin daccommoder ces contraintes les nanoparticules dAu se dforment dans la direction du faisceau. - La dformation de lor se produit lorsquil est travers par un ion induisant la fusion dun cylindre autour de sa trajectoire. La mobilit des atomes dor a t confirme par le calcul de la temprature quivalente lnergie dpose dans le matriau par les ions incidents. Le scnario ci-haut est compatible avec nos donnes exprimentales obtenues dans le cas du nanocomposite Au/SiO2. Il est appuy par le fait que les nanoparticules dAu ne se dforment pas lorsquelles sont intgres dans lAlAs rsistant la dformation.
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Le rcepteur X des farnsodes (FXR) fait partie de la superfamille des rcepteurs nuclaires et agit comme un facteur de transcription suite la liaison dun ligand spcifique. Le rcepteur FXR, activ par les acides biliaires, joue un rle essentiel dans le mtabolisme des lipides et du glucose en plus de rguler lhomostasie des acides biliaires. Notre laboratoire a rcemment mis en vidence une nouvelle voie de rgulation du rcepteur PPAR en rponse au rcepteur de la ghrline. En effet, la ghrline induit lactivation transcriptionnelle de PPAR via une cascade de signalisation impliquant les kinases Erk1/2 et Akt, supportant un rle priphrique de la ghrline dans les pathologies associes au syndrome mtabolique. Il est de plus en plus reconnu que la cascade mtabolique impliquant PPAR fait galement intervenir un autre rcepteur nuclaire, FXR. Dans ce travail, nous montrons que la ghrline induit lactivation transcriptionnelle de FXR de manire dose-dpendante et induit galement la phosphorylation du rcepteur sur ses rsidus srine. En utilisant des constructions tronques ABC et CDEF de FXR, nous avons dmontr que la ghrline rgule lactivit de FXR via les domaines dactivation AF-1 et AF-2. Leffet de la ghrline et du ligand slectif GW4064 sur linduction de FXR est additif. De plus, nous avons dmontr que FXR est la cible dune autre modification post-traductionnelle, soit la sumoylation. En effet, FXR est un substrat cellulaire des protines SUMO-1 et SUMO-3 et la sumoylation du rcepteur est ligand-indpendante. SUMO-1 et SUMO-3 induisent lactivation transcriptionnelle de FXR de faon dose-dpendante. Nos rsultats indiquent que la lysine 122 est le site prdominant de sumoylation par SUMO-1, quoiquun mécanisme de coopration semble exister entre les diffrents sites de sumoylation de FXR. Avec son rle mergeant dans plusieurs voies du mtabolisme lipidique, lidentification de modulateurs de FXR savre tre une approche fort prometteuse pour faire face plusieurs pathologies associes au syndrome mtabolique et au diabte de type 2.
