Photocontrolled DNA Binding of a Receptor-Targeted Organometallic Ruthenium(II) Complex

A photoactivated ruthenium(II) arene complex has been conjugated to two receptor-binding peptides, a dicarba analogue of octreotide and the Arg-Gly-Asp (RGD) tripeptide. These peptides can act as"tumor-targeting devices" since their receptors are overexpressed on the membranes of tumor cells. Both ruthenium-peptide conjugates are stable in aqueous solution in the dark, but upon irradiation with visible light, the pyridyl-derivatized peptides were selectively photodissociated from the ruthenium complex, as inferred by UV-vis and NMR spectroscopy. Importantly, the reactive aqua species generated from the conjugates, [(η6-p-cym)Ru(bpm)(H2O)]2+, reacted with the model DNA nucleobase 9-ethylguanine as well as with guanines of two DNA sequences, 5′dCATGGCT and 5′dAGCCATG. Interestingly, when irradiation was performed in the presence of the oligonucleotides, a new ruthenium adduct involving both guanines was formed as a consequence of the photodriven loss of p-cymene from the two monofunctional adducts. The release of the arene ligand and the formation of a ruthenated product with a multidentate binding mode might have important implications for the biological activity of such photoactivated ruthenium(II) arene complexes. Finally, photoreactions with the peptide-oligonucleotide hybrid, Phac-His-Gly-Met-linker-p5′dCATGGCT, also led to arene release and to guanine adducts, including a GG chelate. The lack of interaction with the peptide fragment confirms the preference of such organometallic ruthenium(II) complexes for guanine over other potential biological ligands, such as histidine or methionine amino acids.

Conjugation of a Ru(II) Arene Complex to Neomycin or to Guanidinoneomycin Leads to Compounds with Differential Cytotoxicities and Accumulation between Cancer and Normal Cells

A straightforward methodology for the synthesis of conjugates between a cytotoxic organometallic ruthenium(II) complex and amino- and guanidinoglycosides, as potential RNA-targeted anticancer compounds, is described. Under microwave irradiation, the imidazole ligand incorporated on the aminoglycoside moiety (neamine or neomycin) was found to replace one triphenylphosphine ligand from the ruthenium precursor [(η6-p-cym)RuCl(PPh3)2]+, allowing the assembly of the target conjugates. The guanidinylated analogue was easily prepared from the neomycin-ruthenium conjugate by reaction with N,N′-di-Boc-N″-triflylguanidine, a powerful guanidinylating reagent that was compatible with the integrity of the metal complex. All conjugates were purified by semipreparative high-performance liquid chromatography (HPLC) and characterized by electrospray ionization (ESI) and matrix-assisted laser desorption-ionization time-of-flight (MALDI-TOF) mass spectrometry (MS) and NMR spectroscopy. The cytotoxicity of the compounds was tested in MCF-7 (breast) and DU-145 (prostate) human cancer cells, as well as in the normal HEK293 (Human Embryonic Kidney) cell line, revealing a dependence on the nature of the glycoside moiety and the type of cell (cancer or healthy). Indeed, the neomycin-ruthenium conjugate (2) displayed moderate antiproliferative activity in both cancer cell lines (IC50 ≈ 80 μM), whereas the neamine conjugate (4) was inactive (IC50 ≈ 200 μM). However, the guanidinylated analogue of the neomycin-ruthenium conjugate (3) required much lower concentrations than the parent conjugate for equal effect (IC50 = 7.17 μM in DU-145 and IC50 = 11.33 μM in MCF-7). Although the same ranking in antiproliferative activity was found in the nontumorigenic cell line (3 2 > 4), IC50 values indicate that aminoglycoside-containing conjugates are about 2-fold more cytotoxic in normal cells (e.g., IC50 = 49.4 μM for 2) than in cancer cells, whereas an opposite tendency was found with the guanidinylated conjugate, since its cytotoxicity in the normal cell line (IC50 = 12.75 μM for 3) was similar or even lower than that found in MCF-7 and DU-145 cancer cell lines, respectively. Cell uptake studies performed by ICP-MS with conjugates 2 and 3 revealed that guanidinylation of the neomycin moiety had a positive effect on accumulation (about 3-fold higher in DU-145 and 4-fold higher in HEK293), which correlates well with the higher antiproliferative activity of 3. Interestingly, despite the slightly higher accumulation in the normal cell than in the cancer cell line (about 1.4-fold), guanidinoneomycin-ruthenium conjugate (3) was more cytotoxic to cancer cells (about 1.8-fold), whereas the opposite tendency applied for neomycin-ruthenium conjugate (2). Such differences in cytotoxic activity and cellular accumulation between cancer and normal cells open the way to the creation of more selective, less toxic anticancer metallodrugs by conjugating cytotoxic metal-based complexes such as ruthenium(II) arene derivatives to guanidinoglycosides.

Gouvernance locale et trajectoires de developpement touristique : comparaison des cas de Finhaut, Montreux et Zermatt entre 1850 et 2012

La performance que constitue pour une station le fait de connaître le succès touristique, parfois sur plusieurs décennies, n'est de loin pas anodine, surtout si l'on observe que certains lieux traversent des phases de crise plus ou moins longues et plus ou moins marquées et que d'autres encore parviennent à se reconvertir avec succès en diversifiant leurs activités économiques. C'est du point de vue du système de gouvernance locale et de la gestion des ressources foncières, immobilières et infrastructurelles que nous nous sommes intéressés à cette problématique. Notre questionnement était double : d'une part, comprendre comment ces deux dimensions s'articulaient entre elles via la proposition d'un cadre conceptuel que nous avons nommé l'Arrangement Politique Local et, d'autre part, étudier comment elles influençaient les différentes phases comme le démarrage du tourisme, le succès, la crise ou la sortie du tourisme, que peut expérimenter un lieu touristique au cours de son évolution. Le travail empirique a porté sur les trajectoires de développement de trois lieux ou anciens lieux touristiques. Finhaut, après une période de succès qui a fait de la station la deuxième du Valais au début du XXe siècle, a vu après la première guerre mondiale son activité touristique décliner puis péricliter, le tourisme ayant à l'heure actuelle quasiment disparu. Montreux, de station touristique importante dès les années 1880, a ensuite évolué vers une ville grâce à un processus d'urbanisation ainsi qu'à une diversification des activités économiques. Enfin, Zermatt représente une économie touristique en constante croissance depuis plus de 100 ans. L'analyse de ces trois trajectoires touristiques entre 1850 et 2012 a permis de montrer que la création et la gestion des ressources foncières, immobilières et infrastructurelles à des fins touristiques étaient liées aux caractéristiques du système de gouvernance locale, en particulier à la possession ou non par les acteurs locaux des moyens d'action principaux que sont l'argent, l'organisation, le consensus, le soutien politique et les connaissances. Notre étude a également mis en évidence de fortes différences entre les Arrangements Politiques Locaux lors des phases de succès et ceux durant les moments de crise, ces différences portant sur l'importance de l'implication des autorités politiques locales dans le développement touristique, l'existence d'un leadership touristique, la capacité des acteurs locaux à être actifs à des positions politiques et touristiques aux échelons institutionnels supérieurs, l'importance de la collaboration publique/privés, la capacité d'adaptation et de réaction des acteurs locaux face aux événements, la réussite ou non des stratégies permettant la création et l'utilisation des ressources dans un but touristique ainsi que la capacité de mobilisation des moyens d'action nécessaires.

Diagnosis by imaging : the case of textbooks of diseases of the nervous system (1850-1920)

Les traités scientifiques ne font que depuis peu d'années l'objet d'études en histoire des sciences. Pourtant, ces traités ont énormément à apporter car ils renseignent sur la manière de raisonner des auteurs, ainsi que sur le développement d'une discipline. Dans ce travail de doctorat, différents traités des maladies du système nerveux ont été dépouillés, notamment le traité de Sémiologie des affections du système nerveux (1914) de Jules Dejerine (1849-1917). Ce traité a été analysé de trois manières différentes. Il a tout d'abord été comparé à une édition précédente publiée sous forme de chapitre (1901), révélant un large remodelage du contenu du traité, suggérant une évolution rapide de la discipline neurologique en l'espace de quelques années. Deuxièmement, l'analyse de la Sémiologie a permis de recréer un réseau de professionnels avec qui Jules Dejerine était en contact et, en parcourant les livres publiés par ces auteurs, il a été possible de décrire de quelle manière ces auteurs se citent mutuellement. Finalement, ces livres contiennent de nombreuses illustrations, qui sont associées à la notion de « preuve » : les auteurs utilisent des images sous forme de dessins, de photographies ou de schémas qui illustrent des patients ou des pièces anatomiques pour « montrer » la maladie ou la lésion. Chaque illustration a un rôle à jouer pour décrire la lésion, montrer la progression de la maladie et elle aide le médecin à poser le diagnostic. Grâce à ces trois axes de recherche, un traité devient un outil de travail dynamique, qui évolue au fil des rééditions, influencé par les critiques et commentaires retrouvés dans d'autres traités et articles, et par les progrès accomplis dans la discipline traitée. Des, passages et certaines images de l'ouvrage circulent également de traité en traité et véhiculent l'autorité de l'auteur de ces passages et images qui en viennent à représenter la maladie. Ce transfert d'images joue également un rôle dans la standardisation du diagnostic et dans l'unification de la neurologie à travers le monde occidental au début du XXe siècle, une période charnière pour l'histoire de la médecine. -- Au début du XXe siècle, la neurologie est une jeune spécialité médicale qui se développe rapidement. Les différents médecins publient des traités, communiquent entre eux et échangent leurs données. Un traité scientifique est un outil de travail dynamique qui évolue avec les rééditions et le développement d'une discipline. Ces ouvrages recèlent toutes sortes d'informations et leur analyse ne fait que depuis peu de temps l'objet d'études en histoire des sciences. Ces traités regorgent notamment d'illustrations qui sont associées à la notion de « preuve » : les auteurs utilisent des images sous forme de dessins, de photographies ou de schémas qui représentent des patients ou des pièces anatomiques afin de « montrer » la maladie ou la lésion. Chaque illustration a un rôle à jouer pour décrire la pathologie, montrer la progression de la maladie et elle aide le médecin à poser le diagnostic. Les auteurs des traités, qui viennent d'Europe et d'Amérique du Nord, se citent mutuellement, permettant au lecteur de recréer leur réseau de professionnels au niveau international. De plus, comme ces auteurs réutilisent les observations et les illustrations des autres, celles-ci circulent de traité en traité et en viennent à représenter la maladie. Ce transfert d'images joue également un rôle dans la standardisation du diagnostic et dans l'unification de la neurologie à travers le monde occidental au début du XXe siècle, une période charnière pour l'histoire de la médecine. -- Until recently, the study of textbooks has been neglected in the history of the sciences. However, textbooks can provide fruitful sources of information regarding the way authors work and the development of a particular discipline. This dissertation reviews editions of a single textbook, the Sémiologie des affections du système nerveux (1914) by Jules Dejerine (1849-1917). This textbook enabled the description of three axes of research. Firstly, by comparing the book to a first edition published as a chapter, one can acknowledge an extensive remodeling of the content of the book, suggesting a vast increase in knowledge over time. Secondly, by looking at the authors that Dejerine quotes repeatedly, it becomes possible to recreate his professional network, to review the works of these authors and to determine how they cross-reference each other. Thirdly, these textbooks contain numerous medical illustrations, which are linked with the concept of "proof;" the authors demonstrate a willingness to "show" the lesion or the pathology by publishing an image. Drawings, schematic representations, radiographies, or photographs of patients or of anatomical preparations all have their own purpose in describing the lesion and the progression of the disease. They assist in the diagnosis of the pathology. By looking at all of these aspects, it is therefore possible to conclude that a neurological textbook is a dynamic object that evolves through re-editions, comments and references found in other textbooks and by the circulations of parts of these books, such as the images. The illustrations also carry the author's authority, since their ongoing use claims that the work by the owner of the image has been endorsed by others. At the same time, it validates the borrowers' arguments. By using medical illustrations from different authors worldwide, the authors are also making a claim to a common language, to a similar way of examining patients, and about how much they depend on medical imagery to prove their points. In that sense, by focusing upon these textbooks, one can affirm that neurology already existed as a worldwide specialty at the turn of the twentieth century. Much more than mere accompaniments to the text, images were of paramount importance to the unification of neurology.

Railroad Impact in Backward Economies: Spain, 1850-1913

This article reassesses the economic impact of Spanish railroads in 1850-1913, which has been usually considered to be substantially higher than in the most developed countries on the basis of the social saving methodology. The application of growth accounting techniques shows, by contrast, that the direct contribution of railroads to economic growth was lower in Spain than in the UK, mainly due to the low importance that railroad transport had within Spanish GDP before 1913.

Orofacial pain of cardiac origin: review literature and clinical cases

The most common types of orofacial pain originate at the dental or periodontal level or in the musculoskeletal structures. However, the patient may present pain in this region even though the source is located elsewhere in the body. One possible source of heterotopic pain is of cardiac origin. Objectives: Report two cases of orofacial pain of cardiac origin and review the clinical cases described in the literature. Study Design: Description of clinical cases and review of clinical cases. Results and conclusions: Nine cases of atypical pain of cardiac origin are recorded, which include 5 females and 4 males. In craniofacial structures, pain of cardiac origin is usually bilateral. At the craniofacial level, the most frequent location described is in the throat and jaw. Pain of cardiac origin is considered atypical due to its location, although roughly 10% of the cases of cardiac ischemia manifest primarily in craniofacial structures. Finally, the differential diagnosis of pain of odontogenic origin must be taken into account with pain of non-odontogenic origin (muscle, psychogenic, neuronal, cardiac, sinus and neurovascular pain) in order to avoid diagnostic errors in the dental practice as well as unnecessary treatments.

Sistemas agrarios sustentables y transiciones en el metabolismo agrario: desigualdad social, cambios institucionales y transformaciones del paisaje en Catalunya (1850-2010)

How did farmers maintain soil fertility as they cultivated the same land over decades and centuries? How did they transfer energy and nutrients (nitrogen, potassium, phosphorous) across the landscape to fertilize crops? How did farmers structure landscapes (field, pasture, woodland) to sustain communities, ensure long-term productivity, and produce profits? We summarize in this article the results of the ongoing research on the last stage of organic agriculture in Catalonia carried out by our project. We also outline the forthcoming steps to continue our research.

Estudio clínico comparativo de la eficacia de azitromicina frente a amoxicilina/Ac. Clavulánico en el tratamiento de infecciones orales.

Fundamentos: el objetivo de este estudio fue comparar la eficacia. seguridad y tolerancia de la azitromicina frente a amoxicilina/ac. clavulánico en el tratamiento de pacientes con infecciones bucales agudas de origen odontogénico. Pacientes y Método: en este estudio abierto, comparativo y multicéntrico, se incluyeron 208 pacientes con infección bucal aguda de origen odontogénico, asignados aleatoriamente a dos grupos; 102 pacientes recibieron azitromicina, y 106 pacientes recibieron amoxicilina/ac. clavulánico. Se realizaron una historia clínica y una exploración física, y se tomaron muestras de sangre y orina. En cada una de las visitas, se recogieron los signos y síntomas característicos de la infección. Resultados: el nivel de respuesta fue similar en ambos grupos terapéuticos, obteniéndose un porcentaje de curación o mejoría superior al 90%. Azitromicina fue mejor tolerada y tuvo mejor cumplimiento que amoxicilina/ac. clavulánico. Los efectos adversos fueron en su mayoría gastrointestinales. Conclusión: Azitromicina y amoxicilina/clavulánico fueron igualmente efectivos en el tratamiento de infecciones agudas de origen odontogénico.

Infrastructure Investment and Spanish Economic Growth, 1850-1935

This paper analyzes the impact of infrastructure investment on Spanish economic growth between 1850 and 1935. Using new infrastructure data and VAR techniques, this paper shows that the growth impact of local-scope infrastructure investment was positive, but returns to investment in large nation-wide networks were not significantly different from zero. Two complementary explanations are suggested for the last result. On the one hand, public intervention and the application of non-efficiency investment criteria were very intense in large network construction. On the other hand, returns to new investment in large networks might have decreased dramatically once the basic links were constructed.

Le pouvoir e(s)t l'eau. Une géo-histoire foucauldienne de l'eau urbaine en Suisse entre 1850 et aujourd'hui.

S'inscrivant dans le sous-domaine interdisciplinaire de l'Urban Political Ecology (UPE), cette thèse dresse une géo-histoire foucauldienne de l'eau urbaine, particulièrement l'eau en réseau, en Suisse entre 1850 et nos jours. Plus précisément, il s'agit d'une étude des modes d'exercice du pouvoir (les formes de gouvernementalité) et de leurs outils (les technologies de pouvoir), focalisée sur l'eau en réseau et menée à l'aide d'une méthode archéogénéalogique. Cette recherche apporte des contributions théoriques et empiriques à l'UPE. Du côté théorique, elle propose l'adoption d'une approche foucauldienne dans le domaine de l'UPE, elle définit le potentiel et les implications de son éthique de la recherche et elle décrit certains parmi les principaux concepts, théories et méthodes foucauldiens mobilisables au sein de l'UPE de l'eau. Du côté empirique, elle applique l'approche proposée à une série d'études de cas, permettant de dresser la géo-histoire mentionnée plus haut mais aussi de nuancer le cadre théorique et méthodologique, de l'enrichir et d'en pointer les limites. A travers l'étude d'archives de la presse locale, les trois premières études de cas montrent que deux formes de gouvernementalité ont coexisté en Suisse pendant la période étudiée, à savoir le biopouvoir et la gouvernementalité néolibérale. Cependant, ces deux formes de gouvernementalité dévient considérablement des modèles proposés par Michel Foucault. Par exemple, des technologies de pouvoir permettant le gouvernement à distance relatives à la santé de la population ont fait leur apparition dès la deuxième moitié du dix-neuvième siècle, ce qui interroge la définition du biopouvoir telle qu'elle avait initialement été proposée par Michel Foucault. La dernière étude de cas est centrée sur l'époque contemporaine. Elle indique qu'à l'heure actuelle une production centralisée d'argumentaires destinés aux citoyens-consommateurs a lieu dans des espaces non-statutaires d'inspiration néolibérale (les soft spaces). Cette production discursive centralisée se révèle efficace et contribue, paradoxalement, au maintien d'un modèle helvétique décentralisé et démocratique en matière d'eau du robinet. Des recherches ultérieures pourraient permettre de tester la pertinence de l'approche foucauldienne adoptée ici dans d'autres cas d'étude, de nuancer et enrichir ultérieurement le cadre théorique et d'améliorer la méthode utilisée.

El lugar y el trayecto del discurso (Resenya de Análisis del discurso, de Covagonda López Alonso)

El libro de Covadonga López Alonso, Análisis del discurso, expone el historial y la actualidad de la disciplina del análisis del discurso. Describe los modelos que estudian los usos de la lengua según los contextos y finalidades de la interacción social. Analiza los principios metodológicos e ilustra con ejemplos su aplicación. La obra considera los conceptos de la situación enunciativa, los contextos, la oralidad, la escritura, los formatos digitales. Y proyecta estos términos en la bóveda teorética de los géneros y las tipologías. Responde de un modo preciso, claro y relevante a las pregunta de cómo es el análisis del discurso y de hacia dónde se encamina la disciplina.

Níveis de radioatividade natural decorrente do radônio no complexo rochoso da Serra de São Vicente, SP

OBJETIVO: Realizar monitoração passiva e integrada do radônio em várias amostras de águas, solos e locais fechados do complexo rochoso da Serra de São Vicente, SP, com o intuito de avaliar a distribuição de ocorrência deste gás radioativo naquele local. MATERIAIS E MÉTODOS: A técnica utilizada consistiu em expor detectores plásticos policarbonatos (SSNTD) do tipo Makrofol E, na geometria de copo fechado, ao radônio emanado das amostras de águas coletadas dos solos e ao acumulado em ambientes internos (residências e cavidades nas rochas) existentes no complexo rochoso de São Vicente. RESULTADOS: Os valores obtidos para os teores de radônio variaram entre 8,1 e 36 Bq/l para as fontes de água natural, entre 68 e 610 Bq/m³ nas residências, entre 0,41 e 3,46 kBq/m³nos solos e entre 0,72 e 5,85 kBq/m³ nas cavidades do Maciço de São Vicente. CONCLUSÃO: Para algumas residências e na maioria das fontes de água estudadas, os teores de radônio encontrados neste trabalho estiveram acima dos limites máximos propostos por organismos internacionais. Recomenda-se, portanto, que ações de intervenção sejam implementadas para a dissipação do radônio, tanto nessas residências como durante a coleta das águas para fins de consumo.

Orofacial pain of cardiac origin, serial of clinical cases

Objective: To determine the clinical characteristics of the orofacial pain of cardiac origin in patients visited when doing a treadmill exercise test, at the cardiology service of the Can Ruti Hospital in Badalona (Barcelona, Spain). Study design: The sample of that study included thirty patients visiteding when doing a treadmill exercise test, at the cardiology service. The questionnaire has been asked to a sample of 30 patients. Results: Eleven of the 30 patients included in this study presented craniofacial pain before or during the cardiac seizure. The location of the pain was bilateral, non-irradiated at the mandible in all cases. The intensity of the pain was from slight to severe. The frequency of the appearance of the pain was paroxysmal in 8 cases and constant in three cases, and the duration was from a few hours to a maximum of 14 days. Discussion: The cardiac pain in craniofacial structures is usually bilateral, compared to odontogenic pain which is always unilateral. The pain of cardiac origin is considered atypical because of its location, but about the 10 % of the cases, the cardiac ischemia has its primary manifestation in orofacial structures. Conclusions: Eleven patients referred a bilateral non-irradiated mandibular pain, with intensity from slight to severe, and with a paroxystic frequency in eight cases and a constant frequency in three cases. Just one patient referred pain during the treadmill exercise test. In all cases the pain disappeared after the cardiac surgery or the administration of vasodilators.

"A Hard Battle to Fight": Natural Theology and the Dismal Science, 1820-1850

William Whewell's and Richard Jones's criticism of Jeremy Bentham's and David Ricardo's "dismal" views on the relation of theory and evidence in political economy was motivated by the former's views on the structuring role of natural theology for questions of method and evidence in the sciences, including political economy. In comparison, natural theology was for Richard Whately as structuring on these issues as it was for the Cambridge men. Whately's view on natural theology, however, conformed with the Ricardian predilection for theory over facts. The differences between the Cambridge men and Whately became manifest after (or better: during) the publication of Jones's book on rent in 1831 and led to a somewhat acerbic exchange of views on the role of definitions in science and the use of history for establishing scientific evidence. As far as political economy was concerned, Whately's stance carried the day in Victorian England.