Interacciones inmuno-endócrinas: participación de tlr-4 y citoquinas pro-inflamatorias en la regulación de la proliferación de células lactotropas. Immuno-endocrine interactions: Contribution of tlr-4 and pro-inflammatory cytokines in the regulation of lactotroph cell proliferation.

El presente proyecto tiene como objetivo estudiar, a nivel celular y molecular, los mecanismos inmuno-endócrinos que participan en la proliferación de células lactotropas normales y tumorales frente a procesos inflamatorios inducidos experimentalmente. Una particular atención se pondrá al evaluar la contribución de IL-6 como citoquina intrahipofisaria durante el desarrollo tumoral y su rol como señal paracrina/autocrina en la senescencia hipofisaria. Debido a que agentes inflamatorios y anti-inflamatorios pueden inducir alteraciones en el crecimiento y la función hipofisaria, no se descartaría que, en el curso de una inflamación, como la inducida por el lipopolisacárido bacteriano LPS, puedan ocurrir modificaciones en el índice proliferativo de las células lactotropas y/o en la secreción de su producto hormonal, la prolactina. Dado el auge en las investigaciones referidas al campo de la modulación inmuno-endócrina, es que planteamos investigar la participación de TLR4, componente crucial del complejo proteico que inicia la señal LPS, en hipófisis normales y tumorales inducidas por estrógeno así como también en la línea celular somatolactotrópica GH3B6. Dentro de las vías de transducción de señales involucradas se determinará la participación de MAPK-ERK1/2 y de PI3K asi como la contribución de NF-kB en la regulación del crecimiento celular inducido por IL-6/LPS mediante el uso de inhibidores específicos. La microscopía electrónica y confocal, resultarán de fundamental importancia para valorar los procesos de translocación nuclear de NF-kB como así también para definir la localización ultraestructural de los mediadores mencionados. Además, se valorará el mecanismo de senescencia celular hipofisaria mediante parámetros morfológicos, bioquímicos y ultraestructurales durante el desarrollo de prolactinomas inducidos experimentalmente. Finalmente dilucidar las posibles vías de transducción de señales que se desencadenan frente a estímulos inflamatorios/proliferativos podría explicar algunos aspectos moleculares sobre la función de control del ciclo celular y las limitaciones de crecimiento en adenomas hipofisarios que subyacen en la falta de progresión de estos tumores a la malignidad. The aim of the present project is to study the immuno-endocrine mechanisms involved in the proliferation of normal and tumoral lactotrophs experimentally induced by inflammatory factors. Also, the contribution of IL-6 as a paracrine / autocrine signal in the pituitary senescence will be assessed along tumor development induced by estrogen treatment. Considering that both, inflammatory and anti-inflammatory agents can modify the pituitary function, it is possible that in the course of inflammation, as induced by bacterial lipopolysaccharide LPS, some alteration may occur in the proliferative index of lactotrophs and / or in the PRL secretion. Our main objective is to investigate the cellular and molecular mechanisms involved by the activation of TLR4, a crucial component of the protein complex initiated by LPS, in normal and pathological pituitaries induced by estrogen as well as in the GH3B6 cell line. The participation of MAPK-ERK1 / 2 and PI3K signaling pathway and the contribution of NF-kB in the proliferative responses triggered by IL-6/LPS will be analyzed by using specific inhibitors. Confocal microscopy analysis is essential to assess the process of nuclear translocation of NF-kB as well as the use of electron microscopy to define the ultrastructural localization of the above mentioned mediators. In addition, the mechanisms of pituitary cell senescence will be evaluated through morphological, biochemical and ultrastructural approaches during the development of experimental prolactinomas. Finally, the elucidation of possible signal transduction pathways which are triggered by inflammatory / proliferative stimuli, would explain some molecular aspects of cell cycle control and limitations in pituitary tumor growth that underlie the lack of progress in these pituitary tumors to malignancy.

Inibidor da ECA e concentrações do peptídeo natriurético do tipo B, em idosos com insuficiência cardíaca

FUNDAMENTO: Ensaios clínicos demonstraram os benefícios dos inibidores da ECA (IECA) na atividade neuro-hormonal e na capacidade funcional de pacientes com insuficiência cardíaca (IC), com a magnitude desses efeitos sendo proporcional à dose desses agentes. Entretanto, a sistemática exclusão dos idosos, observada na maioria desses estudos, tem questionado a validação e incorporação de tais resultados na população geriátrica. OBJETIVO: Avaliar os efeitos de diferentes doses de quinapril, um IECA com meia vida biológica >24 horas, nas concentrações plasmáticas do PNB, nas distâncias percorridas no teste da caminhada de 6 minutos (TC-6 min) e na incidência de reações adversas, em idosos com IC sistólica. MÉTODOS: Foram avaliados 30 pacientes (76,1 ± 5,3 anos; 15 mulheres), IC II-III (NYHA), FE ventricular esquerda < 40% (33,5 ± 4,5%), em uso de diuréticos (30), digoxina (24) e nitratos (13). As avaliações foram realizadas no momento da inclusão (basal) e a cada dois meses, com a adição de 10, 20, 30 e 40 mg de quinapril. RESULTADOS: Completados oito meses, as concentrações do PNB foram 67,4% menores e as distâncias percorridas no TC-6 min 64,9% maiores em relação à condição basal. Hipotensão arterial com sintomas de baixo débito cerebral e/ou disfunção renal não foram observadas, possibilitando o emprego da dose máxima de quinapril em todos os pacientes. CONCLUSÃO: Os resultados demonstraram os benefícios dos IECA no perfil neuro-hormonal e na capacidade funcional de idosos com IC sistólica, bem como a relação positiva entre a dose e o efeito desses fármacos.

Estradiol transdérmico e perfil lipídico: efeitos em um grupo específico de mulheres brasileiras pós-menopausadas

FUNDAMENTO: Em mulheres pós-menopausadas, mudanças significantes ocorrem, que podem induzir doenças cardiovasculares, tais como o perfil lipídico aterogênico devido a um aumento nos níveis de colesterol total e LDL, e uma diminuição nos níveis de HDL. A terapia de reposição hormonal (TRH) pode evitar essas mudanças no perfil lipídico. OBJETIVO: Determinar os efeitos da TRH constituída por estradiol transdérmico e acetato de medroxiprogesterona nos parâmetros bioquímicos e lipídicos de mulheres brasileiras pós-menopausadas. MÉTODOS: Este é um estudo prospectivo, longitudinal, aberto, no qual trinta mulheres pós-menopausadas receberam estradiol em gel transdérmico (1 mg/dia) de forma contínua, combinado com acetato de medroxiprogesterona (MPA) (5 mg/dia) por 12 dias/mês. Os seguintes parâmetros foram determinados: colesterol total, triglicérides, lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol), lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol), lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL-colesterol), glicose, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama-glutamil transferase (GGT) e hormônio folículo estimulante (FSH). RESULTADOS: Os parâmetros do perfil lipídico mostraram uma diminuição não-significante, enquanto os níveis de GGT e FSH apresentaram uma diminuição estatisticamente significante. CONCLUSÕES: O tratamento com estradiol em gel transdérmico não mostrou um impacto significante no perfil lipídico, de forma que não resultou em um efeito benéfico nos marcadores de doenças cardiovasculares, sugerindo que a dose, modo de administração e o tempo de tratamento foram importantes para esses resultados. Além disso, o tratamento com dose baixa e modo de administração transdérmico também demonstrou um significante efeito hepático nessa população. Dessa forma, esse tratamento pode fornecer efeitos interessantes sobre o perfil lipídico em mulheres brasileiras pós-menopausadas.

A dieta com baixo teor de sódio é de fato indicada para todos os pacientes com insuficiência cardíaca estável?

FUNDAMENTO: Embora uma dietahipossódica seja indicada para a insuficiência cardíaca IC, não há evidência de que esta restrição seja benéfica para todos os pacientes. OBJETIVO: Estudar prospectivamente os efeitos agudos de uma dieta hipossódica em pacientes (pcs) com insuficiência cardíaca (IC). Métodos: Cinqüenta pacientes ambulatoriais estáveis, com IC leve a moderada, que relataram consumir previamente 6,6 g sal/dia foram estudados. Na Fase 1, todos os pcs foram submetidos a uma dieta com 2 g de sal durante 7 dias, seguido por randomização em dois subgrupos (fase 2), para receber 6 g de sal/dia (subgrupo 1) ou 2 g de sal/dia, por 7 dias (subgrupo II). RESULTADOS: Fase 1: a dieta com 2 g de sal/dia reduziu o índice de massa corporal (IMC), sódio plasmático e sódio urinário, consumo de proteína, ferro, zinco, selênio e vitamina B12; aumentou os níveis plasmáticos de norepinefrina, nitrato, aldosterona sérica, e melhorou a qualidade de vida. Fase 2: para pcs com IMC baixo, o uso de 6 g de sal/dia diminuiu de forma aguda os níveis de norepinefrina, albumina e colesterol no plasma. Nenhuma diferença foi encontrada em pcs com IMC mais alto. CONCLUSÃO: A dieta com 2g de sal /dia para pcs com IC aumentou a ativação neuro-hormonal associada à progressão da IC. O IMC pode influenciar a resposta da ativação neurohormonal em uma dieta hipossódica na IC. Futuros estudos para testar a restrição à ingestão de sal por períodos mais longos são recomendados.

Variáveis biopsicossociais e atitudes frente ao tratamento influenciam a hipertensão complicada

FUNDAMENTO: A hipertensão complicada pode ser influenciada pelas características dos pacientes hipertensos. OBJETIVO: Associar a condição de hipertensão complicada com variáveis biossociais, tais como as atitudes e as crenças sobre a doença e o tratamento e o bem-estar subjetivo. MÉTODOS: Foram estudados 251 hipertensos não complicados (PAS > 140 mmHg e/ou 90 < PAD < 110 mmHg para pacientes sem tratamento e PAD < 110 mmHg para pacientes com tratamento, sem lesões em órgãos-alvo e outras doenças) e 260 hipertensos complicados (PAD > 110 mmHg com ou sem tratamento, com lesões em órgãos-alvo ou outras doenças). RESULTADOS: Os hipertensos complicados foram significativamente diferentes dos não complicados (p < 0,05) em relação a: 1 - Predomínio de homens, não brancos (53,0%), maior índice de massa corporal (29,5 ± 4,6 vs 28,5 ± 4,0 kg/m²), mais de 10 anos de doença (54,0%), realização de tratamento anterior (53,0%) e referência de tristeza em relação a sua vida como um todo (74,0%); 2 - Os hipertensos complicados nunca levam os remédios quando viajam (59,0%), nem os providenciam antes de acabarem (71,0%) e raramente seguem as orientações sobre alimentação (69,0%); 3 - Os hipertensos não complicados apontaram mais enxaqueca, dor articular e, entre as mulheres, presença de menopausa e tratamento de reposição hormonal; 4 - Dos que tinham a pressão controlada (< 140/90 mmHg), 61,9% eram hipertensos não complicados; e 5 - Os hipertensos complicados desconheciam que o tratamento pode evitar problemas renais e desconheciam ainda que a hipertensão também pode acometer pessoas jovens. CONCLUSÃO: Hipertensos complicados apresentaram mais características estruturais e psicossociais desfavoráveis, mais atitudes negativas frente ao tratamento e desconhecem a doença.

Relação entre depressão, nível de BNP e comprometimento ventricular na insuficiência cardíaca

FUNDAMENTO: A depressão é uma comorbidade frequente na insuficiência cardíaca (IC), mas os mecanismos relacionados a pior evolução de pacientes deprimidos com IC ainda não estão esclarecidos. OBJETIVO: Avaliar o papel da depressão grave na evolução dos pacientes com IC descompensada. MÉTODOS: Estudamos consecutivamente 43 pacientes com IC avançada e FE < 40,0%, hospitalizados para compensação cardíaca. Os pacientes, após história e exame físico, foram submetidos a exames laboratoriais, incluindo a dosagem de BNP. Após o diagnóstico de depressão, aplicou-se a escala de Hamilton-D. Depressão grave foi definida por escore igual ou maior que 18. As variáveis clínico-laboratoriais, segundo a presença ou não de depressão grave, foram analisadas pela regressão logística. A curva ROC definiu o ponto de corte para o BNP. RESULTADOS: Depressão grave ou muito grave foi identificada em 24 (55,8%) pacientes. Os pacientes deprimidos graves não diferiram dos não deprimidos quanto à idade, sexo e função renal, mas apresentaram menor comprometimento cardíaco (FE 23,4 ± 7,2% vs 19,5 ± 5,2%; p = 0,046) e valores mais elevados do BNP (2.582,8 ± 1.596,6 pg/ml vs 1.206,6 ± 587,0 pg/ml; p < 0,001). Entretanto, os pacientes com BNP maior que 1.100 pg/ml tiveram 12,0 (odds ratio [IC 95%] = 2,61 - 55,26) vezes mais chance de desenvolverem quadros de depressão grave. CONCLUSÃO: Os pacientes com depressão grave apresentaram maior grau de estimulação neuro-hormonal, apesar do grau de disfunção ventricular ser menor. As alterações fisiopatológicas relacionadas à depressão, aumentando a estimulação neuro-hormonal e as citocinas, provavelmente contribuíram para essa maior manifestação clínica, mesmo em presença de menor dano cardíaco.

Insuficiência cardíaca: comparação entre o teste de caminhada de seis minutos e o teste cardiopulmonar

FUNDAMENTO: A insuficiência cardíaca crônica (IC) é uma síndrome complexa caracterizada pela redução do débito cardíaco em relação às necessidades metabólicas do organismo, bem como alterações metabólicas e do eixo neuro-hormonal. Sintomas como fadiga muscular e dispneia são notórios e os testes de esforço são amplamente utilizados para a avaliação da capacidade funcional, prognóstico e eficácia das intervenções terapêuticas nessa síndrome. OBJETIVO: Avaliar a reprodutibilidade do teste de caminhada de seis minutos (TC6') em pacientes com IC e correlacionar a magnitude das variáveis atingidas no pico do esforço do TC6' com as de um teste cardiopulmonar (TCP). MÉTODOS: Foram estudados 16 pacientes (12 homens e 4 mulheres) com diagnóstico de IC CF I-II (NYHA). Os voluntários foram submetidos a dois testes TC6' (TC6'1 e TC6'2) com intervalo de 30 minutos entre eles; posteriormente realizaram um TCP máximo. RESULTADOS: Todas as variáveis obtidas nos dois TC6' mostraram-se significantes, com altas correlações: distância percorrida (DP) (r = 0,93; p < 0,0001), frequência cardíaca (FC) (r = 0,89; p < 0,0001), consumo de oxigênio (VO2) (r = 0,93; p < 0,0001) e escala de percepção de esforço (r = 0,85; p < 0,0001). Por sua vez, todas as variáveis analisadas no TC6' mostraram correlações moderadas e significantes com as variáveis obtidas no TCP, a saber: FC pico (r = 0,66; p = 0,005); VO2 (r = 0,57; p = 0,02) e VO2 no TCP e DP no TC6'2 (r = 0,70; p = 0,002). CONCLUSÃO: O TC6' foi reprodutível nesse grupo de pacientes com IC (NYHA - I-II) e se correlacionou com o TCP. Sendo assim, apresenta-se como ferramenta de avaliação fidedigna, constituindo-se numa alternativa adequada, segura e de baixo custo para a prescrição de exercícios físicos aeróbicos em pacientes com IC.

Caquexia associada à insuficiência cardíaca

Pacientes com insuficiência cardíaca frequentemente desenvolvem estado de caquexia, que constitui fator independente de redução da sobrevida. Caquexia pode ser diagnosticada quando ocorre perda de peso corporal maior que 6% do peso habitual, na ausência de outras doenças. Embora sua fisiopatologia não esteja completamente esclarecida, vários fatores parecem estar envolvidos, como diminuição da ingestão alimentar, anormalidades do trato gastrointestinal, ativação imunológica e neuro-hormonal e alteração da relação entre processos anabólicos e catabólicos. Como não há terapia específica para a caquexia associada à insuficiência cardíaca, o tratamento baseia-se no suporte nutricional, bloqueio neuro-hormonal, controle do edema e anemia e exercícios físicos. Fármacos com propriedades imunomodulatórias e anabólicas encontram-se em investigação clínica e experimental.

Tratamento otimizado e redução da frequência cardíaca na insuficiência cardíaca crônica

FUNDAMENTO: A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome que cursa com má evolução nas formas avançadas. O bloqueio neuro-hormonal modifica essa história natural; no entanto, ele com frequência é subotimizado. OBJETIVO: Neste estudo procuramos verificar em qual percentual médicos cardiologistas habituados no tratamento da IC conseguem prescrever as doses-alvo dos medicamentos de comprovada eficácia. MÉTODOS: Foram selecionados consecutivamente 104 pacientes ambulatoriais com disfunção sistólica, todos sob tratamento estabilizado. Avaliaram-se dados demográficos e o tratamento verificando-se as doses atingidas. Os achados são apresentados em percentual e fizeram-se correlações entre as diferentes variáveis. RESULTADOS: A idade média dos pac. foi de 64,1 ± 14,2 anos, com PAS 115,4 ± 15,3 mmHg, FC de 67,8 ± 9,4 bpm, peso 76,0 ± 17,0 kg e em ritmo sinusal (90,4%). Quanto ao tratamento, 93,3% estavam recebendo um bloqueador do SRA (52,9% IECA), todos recebiam betabloqueador (BB), sendo o carvedilol o mais prescrito (92,3%). Quanto às doses: 97,1% dos que recebiam um BRA estavam com dose abaixo da ideal; os que recebiam IECA 52,7% receberam dose otimizada. Quanto ao BB, em 76,0% foi possível prescrever as doses alvos. Nesse grupo de pac. a maioria com dose alvo do BB, pode-se observar que 36,5% apresentavam frequência cardíaca igual ou maior que 70 bpm em ritmo sinusal. CONCLUSÕES: Médicos cardiologistas habituados no tratamento da IC conseguem prescrever as doses-alvo de inibidores da ECA e BB para a maioria dos pac. Mesmo recebendo as doses preconizadas, cerca de um terço dos pac. persiste com FC acima de 70 bpm e deveria ter seu tratamento otimizado.

Variação Temporal no Prognóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca Avançada - Antes e Após 2000

Fundamento: O tratamento da insuficiência cardíaca evoluiu nas últimas décadas, sugerindo que sua sobrevida tem aumentado. Objetivo: Verificar se houve melhora na sobrevida dos pacientes com insuficiência cardíaca avançada. Métodos: Comparamos retrospectivamente os dados de seguimento e tratamento de duas coortes de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica admitidos para compensação até o ano 2000 (n = 353) e após 2000 (n = 279). Foram analisados: morte hospitalar, re-hospitalizações e morte no seguimento de 1 ano. Utilizamos os testes U de Mann-Whitney e qui-quadrado para comparação entre os grupos. Os preditores de mortalidade foram identificados pela análise de regressão por meio do método dos riscos proporcionais de Cox e análise de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier. Resultados: Os pacientes internados até o ano 2000 eram mais jovens, tinham menor comprometimento ventricular esquerdo e receberam menor proporção de betabloqueadores na alta. A sobrevida dos pacientes hospitalizados antes de 2000 foi menor do que a dos hospitalizados após 2000 (40,1% vs. 67,4%; p < 0,001). Os preditores independentes de mortalidade na análise de regressão foram: a etiologia chagásica (hazard ratio: 1,9; intervalo de confiança de 95%: 1,3-3,0), inibidores da enzima conversora da angiotensina (hazard ratio: 0,6; intervalo de confiança de 95%: 0,4-0,9), betabloqueador (hazard ratio: 0,3; intervalo de confiança de 95%: 0,2-0,5), creatinina ≥ 1,4 mg/dL (hazard ratio: 2,0; intervalo de confiança de 95%: 1,3-3,0), sódio sérico ≤ 135 mEq/L (hazard ratio: 1,8; intervalo de confiança de 95%: 1,2-2,7). Conclusões: Pacientes com insuficiência cardíaca avançada apresentaram melhora significativa na sobrevida e redução nas re-hospitalizações. O bloqueio neuro-hormonal, com inibidores da enzima conversora da angiotensina e betabloqueadores, teve papel importante no aumento da sobrevida desses pacientes com insuficiência cardíaca avançada.

Estudos sôbre a bartonelose: I. A bartonelose dos ratos esplenectomizados e a Penicilina

Os A. A., visando aplicar a bartonelose do rato albino esplenectomizado como teste para o estudo das funções do baço, uma vez que há evidência de um mecanismo de proteção de natureza hormonal, estudam a evolução da anemia nesse animal após a esplenectomia. Discutem aspectos e trabalhos sôbre o assunto. Comparam a anemia da bartonelose à da fenilhidrazina e discutem a influência dos traumatismos inespecíficos sôbre o desencadeiamento dessa infecção. Aproveitam o material para a verificação do efeito terapêutico da penicilina bárica, fabricada no Instituto Oswaldo Cruz, na bartonelose experimental do rato albino. Descrevem os métodos e concluem sôbre a extrema sensibilidade dos animais utilizados e da ineficácia da penicilina, pelo menos na dose empregada.

A refratariedade das aves ao "Trypanosoma (Schizotrypanum) cruzi" II - refratariedade das galinhas desde o nascimento; persistência da refratariedade após Bursectomia; infecções em ovos embrionados

"A refratariedade das galinhas ao T. (S.) cruzi, ocorre desde o nascimento e não é eliminada pela bursectomia hormonal. Noventa e oito pintos de 1 a 15 dias de vida (normais ou tratados com testosterona) inoculados com o T. (S.) cruzi foram negativos. Deste modo, dificilmente a refratariedade poderia ser interpretada como decorrência de um "anticorpo natural", uma vez que a bursectomia provoca uma queda na produção de anticorpos e das gamaglobulinas. Em cerca de 50% de ovos embrionados (normais ou tratados com o hormônio) foram vistos flagelados do 4º ao 12º dia de inoculação, observando-se ninhos de amastigotos em alguns embriões. Os pintos nascidos dos mesmos grupos dos ovos examinados e positivos, foram sistematicamente negativos pelo exame do sangue. Um deles sacrificado horas depois de nascido, mostrou amastigotos no coração, mas esses parasitos pareciam degenerados. Provavelmente, se alguns chegam a evoluir para tripomastigotos, estes são destruídos á medida que as células hospedeiras se rompem, e assim jamais são encontrados no sangue circulante.

Renal sodium handling and nighttime blood pressure.

Blood pressure follows a circadian rhythm with a physiologic 10% to 20% decrease during the night. There is now increasing evidence that a blunted decrease or an increase in nighttime blood pressure is associated with a greater prevalence of target organ damage and a faster disease progression in patients with chronic kidney diseases. Several factors contribute to the changes in nighttime blood pressure including changes in hormonal profiles such as variations in the activity of the renin-angiotensin and the sympathetic nervous systems. Recently, it was hypothesized that the absence of a blood pressure decrease during the nighttime (nondipping) is in fact a pressure-natriuresis mechanism enabling subjects with an impaired capacity to excrete sodium to remain in sodium balance. In this article, we review the clinical and epidemiologic data that tend to support this hypothesis. Moreover, we show that most, if not all, clinical conditions associated with an impaired dipping profile are diseases associated either with a low glomerular filtration rate and/or an impaired ability to excrete sodium. These observations would suggest that renal function, and most importantly the ability to eliminate sodium during the day, is indeed a key determinant of the circadian rhythm of blood pressure.

Long-term citalopram administration reduces responsiveness of HPA axis in patients with major depression: relationship with S-citalopram concentrations in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) and clinical response.

RATIONALE: A dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis is a well-documented neurobiological finding in major depression. Moreover, clinically effective therapy with antidepressant drugs may normalize the HPA axis activity. OBJECTIVE: The aim of this study was to test whether citalopram (R/S-CIT) affects the function of the HPA axis in patients with major depression (DSM IV). METHODS: Twenty depressed patients (11 women and 9 men) were challenged with a combined dexamethasone (DEX) suppression and corticotropin-releasing hormone (CRH) stimulation test (DEX/CRH test) following a placebo week and after 2, 4, and 16 weeks of 40 mg/day R/S-CIT treatment. RESULTS: The results show a time-dependent reduction of adrenocorticotrophic hormone (ACTH) and cortisol response during the DEX/CRH test both in treatment responders and nonresponders within 16 weeks. There was a significant relationship between post-DEX baseline cortisol levels (measured before administration of CRH) and severity of depression at pretreatment baseline. Multiple linear regression analyses were performed to identify the impact of psychopathology and hormonal stress responsiveness and R/S-CIT concentrations in plasma and cerebrospinal fluid (CSF). The magnitude of decrease in cortisol responsivity from pretreatment baseline to week 4 on drug [delta-area under the curve (AUC) cortisol] was a significant predictor (p<0.0001) of the degree of symptom improvement following 16 weeks on drug (i.e., decrease in HAM-D21 total score). The model demonstrated that the interaction of CSF S-CIT concentrations and clinical improvement was the most powerful predictor of AUC cortisol responsiveness. CONCLUSION: The present study shows that decreased AUC cortisol was highly associated with S-CIT concentrations in plasma and CSF. Therefore, our data suggest that the CSF or plasma S-CIT concentrations rather than the R/S-CIT dose should be considered as an indicator of the selective serotonergic reuptake inhibitors (SSRIs) effect on HPA axis responsiveness as measured by AUC cortisol response.

Quality assurance in the 22991 EORTC ROG trial in localized prostate cancer: dummy run and individual case review.

INTRODUCTION: EORTC trial 22991 was designed to evaluate the addition of concomitant and adjuvant short-term hormonal treatments to curative radiotherapy in terms of disease-free survival for patients with intermediate risk localized prostate cancer. In order to assess the compliance to the 3D conformal radiotherapy protocol guidelines, all participating centres were requested to participate in a dummy run procedure. An individual case review was performed for the largest recruiting centres as well. MATERIALS AND METHODS: CT-data of an eligible prostate cancer patient were sent to 30 centres including a description of the clinical case. The investigator was requested to delineate the volumes of interest and to perform treatment planning according to the protocol. Thereafter, the investigators of the 12 most actively recruiting centres were requested to provide data on five randomly selected patients for an individual case review. RESULTS: Volume delineation varied significantly between investigators. Dose constraints for organs at risk (rectum, bladder, hips) were difficult to meet. In the individual case review, no major protocol deviations were observed, but a number of dose reporting problems were documented for centres using IMRT. CONCLUSIONS: Overall, results of this quality assurance program were satisfactory. The efficacy of the combination of a dummy run procedure with an individual case review is confirmed in this study, as none of the evaluated patient files harboured a major protocol deviation. Quality assurance remains a very important tool in radiotherapy to increase the reliability of the trial results. Special attention should be given when designing quality assurance programs for more complex irradiation techniques.