Pulmonary Artery-Vein Segmentation in Real and Synthetic CT Images = Segmentación Arteria-Vena Pulmonares en Imágenes de CT Reales y Sintéticas

La tomografía axial computerizada (TAC) es la modalidad de imagen médica preferente para el estudio de enfermedades pulmonares y el análisis de su vasculatura. La segmentación general de vasos en pulmón ha sido abordada en profundidad a lo largo de los últimos años por la comunidad científica que trabaja en el campo de procesamiento de imagen; sin embargo, la diferenciación entre irrigaciones arterial y venosa es aún un problema abierto. De hecho, la separación automática de arterias y venas está considerado como uno de los grandes retos futuros del procesamiento de imágenes biomédicas. La segmentación arteria-vena (AV) permitiría el estudio de ambas irrigaciones por separado, lo cual tendría importantes consecuencias en diferentes escenarios médicos y múltiples enfermedades pulmonares o estados patológicos. Características como la densidad, geometría, topología y tamaño de los vasos sanguíneos podrían ser analizados en enfermedades que conllevan remodelación de la vasculatura pulmonar, haciendo incluso posible el descubrimiento de nuevos biomarcadores específicos que aún hoy en dípermanecen ocultos. Esta diferenciación entre arterias y venas también podría ayudar a la mejora y el desarrollo de métodos de procesamiento de las distintas estructuras pulmonares. Sin embargo, el estudio del efecto de las enfermedades en los árboles arterial y venoso ha sido inviable hasta ahora a pesar de su indudable utilidad. La extrema complejidad de los árboles vasculares del pulmón hace inabordable una separación manual de ambas estructuras en un tiempo realista, fomentando aún más la necesidad de diseñar herramientas automáticas o semiautomáticas para tal objetivo. Pero la ausencia de casos correctamente segmentados y etiquetados conlleva múltiples limitaciones en el desarrollo de sistemas de separación AV, en los cuales son necesarias imágenes de referencia tanto para entrenar como para validar los algoritmos. Por ello, el diseño de imágenes sintéticas de TAC pulmonar podría superar estas dificultades ofreciendo la posibilidad de acceso a una base de datos de casos pseudoreales bajo un entorno restringido y controlado donde cada parte de la imagen (incluyendo arterias y venas) está unívocamente diferenciada. En esta Tesis Doctoral abordamos ambos problemas, los cuales están fuertemente interrelacionados. Primero se describe el diseño de una estrategia para generar, automáticamente, fantomas computacionales de TAC de pulmón en humanos. Partiendo de conocimientos a priori, tanto biológicos como de características de imagen de CT, acerca de la topología y relación entre las distintas estructuras pulmonares, el sistema desarrollado es capaz de generar vías aéreas, arterias y venas pulmonares sintéticas usando métodos de crecimiento iterativo, que posteriormente se unen para formar un pulmón simulado con características realistas. Estos casos sintéticos, junto a imágenes reales de TAC sin contraste, han sido usados en el desarrollo de un método completamente automático de segmentación/separación AV. La estrategia comprende una primera extracción genérica de vasos pulmonares usando partículas espacio-escala, y una posterior clasificación AV de tales partículas mediante el uso de Graph-Cuts (GC) basados en la similitud con arteria o vena (obtenida con algoritmos de aprendizaje automático) y la inclusión de información de conectividad entre partículas. La validación de los fantomas pulmonares se ha llevado a cabo mediante inspección visual y medidas cuantitativas relacionadas con las distribuciones de intensidad, dispersión de estructuras y relación entre arterias y vías aéreas, los cuales muestran una buena correspondencia entre los pulmones reales y los generados sintéticamente. La evaluación del algoritmo de segmentación AV está basada en distintas estrategias de comprobación de la exactitud en la clasificación de vasos, las cuales revelan una adecuada diferenciación entre arterias y venas tanto en los casos reales como en los sintéticos, abriendo así un amplio abanico de posibilidades en el estudio clínico de enfermedades cardiopulmonares y en el desarrollo de metodologías y nuevos algoritmos para el análisis de imágenes pulmonares. ABSTRACT Computed tomography (CT) is the reference image modality for the study of lung diseases and pulmonary vasculature. Lung vessel segmentation has been widely explored by the biomedical image processing community, however, differentiation of arterial from venous irrigations is still an open problem. Indeed, automatic separation of arterial and venous trees has been considered during last years as one of the main future challenges in the field. Artery-Vein (AV) segmentation would be useful in different medical scenarios and multiple pulmonary diseases or pathological states, allowing the study of arterial and venous irrigations separately. Features such as density, geometry, topology and size of vessels could be analyzed in diseases that imply vasculature remodeling, making even possible the discovery of new specific biomarkers that remain hidden nowadays. Differentiation between arteries and veins could also enhance or improve methods processing pulmonary structures. Nevertheless, AV segmentation has been unfeasible until now in clinical routine despite its objective usefulness. The huge complexity of pulmonary vascular trees makes a manual segmentation of both structures unfeasible in realistic time, encouraging the design of automatic or semiautomatic tools to perform the task. However, this lack of proper labeled cases seriously limits in the development of AV segmentation systems, where reference standards are necessary in both algorithm training and validation stages. For that reason, the design of synthetic CT images of the lung could overcome these difficulties by providing a database of pseudorealistic cases in a constrained and controlled scenario where each part of the image (including arteries and veins) is differentiated unequivocally. In this Ph.D. Thesis we address both interrelated problems. First, the design of a complete framework to automatically generate computational CT phantoms of the human lung is described. Starting from biological and imagebased knowledge about the topology and relationships between structures, the system is able to generate synthetic pulmonary arteries, veins, and airways using iterative growth methods that can be merged into a final simulated lung with realistic features. These synthetic cases, together with labeled real CT datasets, have been used as reference for the development of a fully automatic pulmonary AV segmentation/separation method. The approach comprises a vessel extraction stage using scale-space particles and their posterior artery-vein classification using Graph-Cuts (GC) based on arterial/venous similarity scores obtained with a Machine Learning (ML) pre-classification step and particle connectivity information. Validation of pulmonary phantoms from visual examination and quantitative measurements of intensity distributions, dispersion of structures and relationships between pulmonary air and blood flow systems, show good correspondence between real and synthetic lungs. The evaluation of the Artery-Vein (AV) segmentation algorithm, based on different strategies to assess the accuracy of vessel particles classification, reveal accurate differentiation between arteries and vein in both real and synthetic cases that open a huge range of possibilities in the clinical study of cardiopulmonary diseases and the development of methodological approaches for the analysis of pulmonary images.

Trust-ware: A Methodology to Analyze, Design, and Secure Trust and Reputation Systems

Entendemos por inteligencia colectiva una forma de inteligencia que surge de la colaboración y la participación de varios individuos o, siendo más estrictos, varias entidades. En base a esta sencilla definición podemos observar que este concepto es campo de estudio de las más diversas disciplinas como pueden ser la sociología, las tecnologías de la información o la biología, atendiendo cada una de ellas a un tipo de entidades diferentes: seres humanos, elementos de computación o animales. Como elemento común podríamos indicar que la inteligencia colectiva ha tenido como objetivo el ser capaz de fomentar una inteligencia de grupo que supere a la inteligencia individual de las entidades que lo forman a través de mecanismos de coordinación, cooperación, competencia, integración, diferenciación, etc. Sin embargo, aunque históricamente la inteligencia colectiva se ha podido desarrollar de forma paralela e independiente en las distintas disciplinas que la tratan, en la actualidad, los avances en las tecnologías de la información han provocado que esto ya no sea suficiente. Hoy en día seres humanos y máquinas a través de todo tipo de redes de comunicación e interfaces, conviven en un entorno en el que la inteligencia colectiva ha cobrado una nueva dimensión: ya no sólo puede intentar obtener un comportamiento superior al de sus entidades constituyentes sino que ahora, además, estas inteligencias individuales son completamente diferentes unas de otras y aparece por lo tanto el doble reto de ser capaces de gestionar esta gran heterogeneidad y al mismo tiempo ser capaces de obtener comportamientos aún más inteligentes gracias a las sinergias que los distintos tipos de inteligencias pueden generar. Dentro de las áreas de trabajo de la inteligencia colectiva existen varios campos abiertos en los que siempre se intenta obtener unas prestaciones superiores a las de los individuos. Por ejemplo: consciencia colectiva, memoria colectiva o sabiduría colectiva. Entre todos estos campos nosotros nos centraremos en uno que tiene presencia en la práctica totalidad de posibles comportamientos inteligentes: la toma de decisiones. El campo de estudio de la toma de decisiones es realmente amplio y dentro del mismo la evolución ha sido completamente paralela a la que citábamos anteriormente en referencia a la inteligencia colectiva. En primer lugar se centró en el individuo como entidad decisoria para posteriormente desarrollarse desde un punto de vista social, institucional, etc. La primera fase dentro del estudio de la toma de decisiones se basó en la utilización de paradigmas muy sencillos: análisis de ventajas e inconvenientes, priorización basada en la maximización de algún parámetro del resultado, capacidad para satisfacer los requisitos de forma mínima por parte de las alternativas, consultas a expertos o entidades autorizadas o incluso el azar. Sin embargo, al igual que el paso del estudio del individuo al grupo supone una nueva dimensión dentro la inteligencia colectiva la toma de decisiones colectiva supone un nuevo reto en todas las disciplinas relacionadas. Además, dentro de la decisión colectiva aparecen dos nuevos frentes: los sistemas de decisión centralizados y descentralizados. En el presente proyecto de tesis nos centraremos en este segundo, que es el que supone una mayor atractivo tanto por las posibilidades de generar nuevo conocimiento y trabajar con problemas abiertos actualmente así como en lo que respecta a la aplicabilidad de los resultados que puedan obtenerse. Ya por último, dentro del campo de los sistemas de decisión descentralizados existen varios mecanismos fundamentales que dan lugar a distintas aproximaciones a la problemática propia de este campo. Por ejemplo el liderazgo, la imitación, la prescripción o el miedo. Nosotros nos centraremos en uno de los más multidisciplinares y con mayor capacidad de aplicación en todo tipo de disciplinas y que, históricamente, ha demostrado que puede dar lugar a prestaciones muy superiores a otros tipos de mecanismos de decisión descentralizados: la confianza y la reputación. Resumidamente podríamos indicar que confianza es la creencia por parte de una entidad que otra va a realizar una determinada actividad de una forma concreta. En principio es algo subjetivo, ya que la confianza de dos entidades diferentes sobre una tercera no tiene porqué ser la misma. Por otro lado, la reputación es la idea colectiva (o evaluación social) que distintas entidades de un sistema tiene sobre otra entidad del mismo en lo que respecta a un determinado criterio. Es por tanto una información de carácter colectivo pero única dentro de un sistema, no asociada a cada una de las entidades del sistema sino por igual a todas ellas. En estas dos sencillas definiciones se basan la inmensa mayoría de sistemas colectivos. De hecho muchas disertaciones indican que ningún tipo de organización podría ser viable de no ser por la existencia y la utilización de los conceptos de confianza y reputación. A partir de ahora, a todo sistema que utilice de una u otra forma estos conceptos lo denominaremos como sistema de confianza y reputación (o TRS, Trust and Reputation System). Sin embargo, aunque los TRS son uno de los aspectos de nuestras vidas más cotidianos y con un mayor campo de aplicación, el conocimiento que existe actualmente sobre ellos no podría ser más disperso. Existen un gran número de trabajos científicos en todo tipo de áreas de conocimiento: filosofía, psicología, sociología, economía, política, tecnologías de la información, etc. Pero el principal problema es que no existe una visión completa de la confianza y reputación en su sentido más amplio. Cada disciplina focaliza sus estudios en unos aspectos u otros dentro de los TRS, pero ninguna de ellas trata de explotar el conocimiento generado en el resto para mejorar sus prestaciones en su campo de aplicación concreto. Aspectos muy detallados en algunas áreas de conocimiento son completamente obviados por otras, o incluso aspectos tratados por distintas disciplinas, al ser estudiados desde distintos puntos de vista arrojan resultados complementarios que, sin embargo, no son aprovechados fuera de dichas áreas de conocimiento. Esto nos lleva a una dispersión de conocimiento muy elevada y a una falta de reutilización de metodologías, políticas de actuación y técnicas de una disciplina a otra. Debido su vital importancia, esta alta dispersión de conocimiento se trata de uno de los principales problemas que se pretenden resolver con el presente trabajo de tesis. Por otro lado, cuando se trabaja con TRS, todos los aspectos relacionados con la seguridad están muy presentes ya que muy este es un tema vital dentro del campo de la toma de decisiones. Además también es habitual que los TRS se utilicen para desempeñar responsabilidades que aportan algún tipo de funcionalidad relacionada con el mundo de la seguridad. Por último no podemos olvidar que el acto de confiar está indefectiblemente unido al de delegar una determinada responsabilidad, y que al tratar estos conceptos siempre aparece la idea de riesgo, riesgo de que las expectativas generadas por el acto de la delegación no se cumplan o se cumplan de forma diferente. Podemos ver por lo tanto que cualquier sistema que utiliza la confianza para mejorar o posibilitar su funcionamiento, por su propia naturaleza, es especialmente vulnerable si las premisas en las que se basa son atacadas. En este sentido podemos comprobar (tal y como analizaremos en más detalle a lo largo del presente documento) que las aproximaciones que realizan las distintas disciplinas que tratan la violación de los sistemas de confianza es de lo más variado. únicamente dentro del área de las tecnologías de la información se ha intentado utilizar alguno de los enfoques de otras disciplinas de cara a afrontar problemas relacionados con la seguridad de TRS. Sin embargo se trata de una aproximación incompleta y, normalmente, realizada para cumplir requisitos de aplicaciones concretas y no con la idea de afianzar una base de conocimiento más general y reutilizable en otros entornos. Con todo esto en cuenta, podemos resumir contribuciones del presente trabajo de tesis en las siguientes. • La realización de un completo análisis del estado del arte dentro del mundo de la confianza y la reputación que nos permite comparar las ventajas e inconvenientes de las diferentes aproximación que se realizan a estos conceptos en distintas áreas de conocimiento. • La definición de una arquitectura de referencia para TRS que contempla todas las entidades y procesos que intervienen en este tipo de sistemas. • La definición de un marco de referencia para analizar la seguridad de TRS. Esto implica tanto identificar los principales activos de un TRS en lo que respecta a la seguridad, así como el crear una tipología de posibles ataques y contramedidas en base a dichos activos. • La propuesta de una metodología para el análisis, el diseño, el aseguramiento y el despliegue de un TRS en entornos reales. Adicionalmente se exponen los principales tipos de aplicaciones que pueden obtenerse de los TRS y los medios para maximizar sus prestaciones en cada una de ellas. • La generación de un software que permite simular cualquier tipo de TRS en base a la arquitectura propuesta previamente. Esto permite evaluar las prestaciones de un TRS bajo una determinada configuración en un entorno controlado previamente a su despliegue en un entorno real. Igualmente es de gran utilidad para evaluar la resistencia a distintos tipos de ataques o mal-funcionamientos del sistema. Además de las contribuciones realizadas directamente en el campo de los TRS, hemos realizado aportaciones originales a distintas áreas de conocimiento gracias a la aplicación de las metodologías de análisis y diseño citadas con anterioridad. • Detección de anomalías térmicas en Data Centers. Hemos implementado con éxito un sistema de deteción de anomalías térmicas basado en un TRS. Comparamos la detección de prestaciones de algoritmos de tipo Self-Organized Maps (SOM) y Growing Neural Gas (GNG). Mostramos como SOM ofrece mejores resultados para anomalías en los sistemas de refrigeración de la sala mientras que GNG es una opción más adecuada debido a sus tasas de detección y aislamiento para casos de anomalías provocadas por una carga de trabajo excesiva. • Mejora de las prestaciones de recolección de un sistema basado en swarm computing y odometría social. Gracias a la implementación de un TRS conseguimos mejorar las capacidades de coordinación de una red de robots autónomos distribuidos. La principal contribución reside en el análisis y la validación de las mejoras increméntales que pueden conseguirse con la utilización apropiada de la información existente en el sistema y que puede ser relevante desde el punto de vista de un TRS, y con la implementación de algoritmos de cálculo de confianza basados en dicha información. • Mejora de la seguridad de Wireless Mesh Networks contra ataques contra la integridad, la confidencialidad o la disponibilidad de los datos y / o comunicaciones soportadas por dichas redes. • Mejora de la seguridad de Wireless Sensor Networks contra ataques avanzamos, como insider attacks, ataques desconocidos, etc. Gracias a las metodologías presentadas implementamos contramedidas contra este tipo de ataques en entornos complejos. En base a los experimentos realizados, hemos demostrado que nuestra aproximación es capaz de detectar y confinar varios tipos de ataques que afectan a los protocoles esenciales de la red. La propuesta ofrece unas velocidades de detección muy altas así como demuestra que la inclusión de estos mecanismos de actuación temprana incrementa significativamente el esfuerzo que un atacante tiene que introducir para comprometer la red. Finalmente podríamos concluir que el presente trabajo de tesis supone la generación de un conocimiento útil y aplicable a entornos reales, que nos permite la maximización de las prestaciones resultantes de la utilización de TRS en cualquier tipo de campo de aplicación. De esta forma cubrimos la principal carencia existente actualmente en este campo, que es la falta de una base de conocimiento común y agregada y la inexistencia de una metodología para el desarrollo de TRS que nos permita analizar, diseñar, asegurar y desplegar TRS de una forma sistemática y no artesanal y ad-hoc como se hace en la actualidad. ABSTRACT By collective intelligence we understand a form of intelligence that emerges from the collaboration and competition of many individuals, or strictly speaking, many entities. Based on this simple definition, we can see how this concept is the field of study of a wide range of disciplines, such as sociology, information science or biology, each of them focused in different kinds of entities: human beings, computational resources, or animals. As a common factor, we can point that collective intelligence has always had the goal of being able of promoting a group intelligence that overcomes the individual intelligence of the basic entities that constitute it. This can be accomplished through different mechanisms such as coordination, cooperation, competence, integration, differentiation, etc. Collective intelligence has historically been developed in a parallel and independent way among the different disciplines that deal with it. However, this is not enough anymore due to the advances in information technologies. Nowadays, human beings and machines coexist in environments where collective intelligence has taken a new dimension: we yet have to achieve a better collective behavior than the individual one, but now we also have to deal with completely different kinds of individual intelligences. Therefore, we have a double goal: being able to deal with this heterogeneity and being able to get even more intelligent behaviors thanks to the synergies that the different kinds of intelligence can generate. Within the areas of collective intelligence there are several open topics where they always try to get better performances from groups than from the individuals. For example: collective consciousness, collective memory, or collective wisdom. Among all these topics we will focus on collective decision making, that has influence in most of the collective intelligent behaviors. The field of study of decision making is really wide, and its evolution has been completely parallel to the aforementioned collective intelligence. Firstly, it was focused on the individual as the main decision-making entity, but later it became involved in studying social and institutional groups as basic decision-making entities. The first studies within the decision-making discipline were based on simple paradigms, such as pros and cons analysis, criteria prioritization, fulfillment, following orders, or even chance. However, in the same way that studying the community instead of the individual meant a paradigm shift within collective intelligence, collective decision-making means a new challenge for all the related disciplines. Besides, two new main topics come up when dealing with collective decision-making: centralized and decentralized decision-making systems. In this thesis project we focus in the second one, because it is the most interesting based on the opportunities to generate new knowledge and deal with open issues in this area, as well as these results can be put into practice in a wider set of real-life environments. Finally, within the decentralized collective decision-making systems discipline, there are several basic mechanisms that lead to different approaches to the specific problems of this field, for example: leadership, imitation, prescription, or fear. We will focus on trust and reputation. They are one of the most multidisciplinary concepts and with more potential for applying them in every kind of environments. Besides, they have historically shown that they can generate better performance than other decentralized decision-making mechanisms. Shortly, we say trust is the belief of one entity that the outcome of other entities’ actions is going to be in a specific way. It is a subjective concept because the trust of two different entities in another one does not have to be the same. Reputation is the collective idea (or social evaluation) that a group of entities within a system have about another entity based on a specific criterion. Thus, it is a collective concept in its origin. It is important to say that the behavior of most of the collective systems are based on these two simple definitions. In fact, a lot of articles and essays describe how any organization would not be viable if the ideas of trust and reputation did not exist. From now on, we call Trust an Reputation System (TRS) to any kind of system that uses these concepts. Even though TRSs are one of the most common everyday aspects in our lives, the existing knowledge about them could not be more dispersed. There are thousands of scientific works in every field of study related to trust and reputation: philosophy, psychology, sociology, economics, politics, information sciences, etc. But the main issue is that a comprehensive vision of trust and reputation for all these disciplines does not exist. Every discipline focuses its studies on a specific set of topics but none of them tries to take advantage of the knowledge generated in the other disciplines to improve its behavior or performance. Detailed topics in some fields are completely obviated in others, and even though the study of some topics within several disciplines produces complementary results, these results are not used outside the discipline where they were generated. This leads us to a very high knowledge dispersion and to a lack in the reuse of methodologies, policies and techniques among disciplines. Due to its great importance, this high dispersion of trust and reputation knowledge is one of the main problems this thesis contributes to solve. When we work with TRSs, all the aspects related to security are a constant since it is a vital aspect within the decision-making systems. Besides, TRS are often used to perform some responsibilities related to security. Finally, we cannot forget that the act of trusting is invariably attached to the act of delegating a specific responsibility and, when we deal with these concepts, the idea of risk is always present. This refers to the risk of generated expectations not being accomplished or being accomplished in a different way we anticipated. Thus, we can see that any system using trust to improve or enable its behavior, because of its own nature, is especially vulnerable if the premises it is based on are attacked. Related to this topic, we can see that the approaches of the different disciplines that study attacks of trust and reputation are very diverse. Some attempts of using approaches of other disciplines have been made within the information science area of knowledge, but these approaches are usually incomplete, not systematic and oriented to achieve specific requirements of specific applications. They never try to consolidate a common base of knowledge that could be reusable in other context. Based on all these ideas, this work makes the following direct contributions to the field of TRS: • The compilation of the most relevant existing knowledge related to trust and reputation management systems focusing on their advantages and disadvantages. • We define a generic architecture for TRS, identifying the main entities and processes involved. • We define a generic security framework for TRS. We identify the main security assets and propose a complete taxonomy of attacks for TRS. • We propose and validate a methodology to analyze, design, secure and deploy TRS in real-life environments. Additionally we identify the principal kind of applications we can implement with TRS and how TRS can provide a specific functionality. • We develop a software component to validate and optimize the behavior of a TRS in order to achieve a specific functionality or performance. In addition to the contributions made directly to the field of the TRS, we have made original contributions to different areas of knowledge thanks to the application of the analysis, design and security methodologies previously presented: • Detection of thermal anomalies in Data Centers. Thanks to the application of the TRS analysis and design methodologies, we successfully implemented a thermal anomaly detection system based on a TRS.We compare the detection performance of Self-Organized- Maps and Growing Neural Gas algorithms. We show how SOM provides better results for Computer Room Air Conditioning anomaly detection, yielding detection rates of 100%, in training data with malfunctioning sensors. We also show that GNG yields better detection and isolation rates for workload anomaly detection, reducing the false positive rate when compared to SOM. • Improving the performance of a harvesting system based on swarm computing and social odometry. Through the implementation of a TRS, we achieved to improve the ability of coordinating a distributed network of autonomous robots. The main contribution lies in the analysis and validation of the incremental improvements that can be achieved with proper use information that exist in the system and that are relevant for the TRS, and the implementation of the appropriated trust algorithms based on such information. • Improving Wireless Mesh Networks security against attacks against the integrity, confidentiality or availability of data and communications supported by these networks. Thanks to the implementation of a TRS we improved the detection time rate against these kind of attacks and we limited their potential impact over the system. • We improved the security of Wireless Sensor Networks against advanced attacks, such as insider attacks, unknown attacks, etc. Thanks to the TRS analysis and design methodologies previously described, we implemented countermeasures against such attacks in a complex environment. In our experiments we have demonstrated that our system is capable of detecting and confining various attacks that affect the core network protocols. We have also demonstrated that our approach is capable of rapid attack detection. Also, it has been proven that the inclusion of the proposed detection mechanisms significantly increases the effort the attacker has to introduce in order to compromise the network. Finally we can conclude that, to all intents and purposes, this thesis offers a useful and applicable knowledge in real-life environments that allows us to maximize the performance of any system based on a TRS. Thus, we deal with the main deficiency of this discipline: the lack of a common and complete base of knowledge and the lack of a methodology for the development of TRS that allow us to analyze, design, secure and deploy TRS in a systematic way.

El recorrido: evaluación de las cualidades sensoriales y formales del medio urbano como parte de los criterios de caminabilidad. La ciudad de Taipei como caso de estudio

La presente investigación aborda el análisis de las cualidades del entorno urbano que inciden en la experiencia perceptiva de su recorrido. Los intereses que la motivan tienen que ver con la recuperación de la ciudad para el viandante y se sitúa dentro de un marco de intereses más amplio como es el de la ciudad sostenible. En primer lugar, se contextualiza el tema de la experiencia del recorrido a través de disciplinas diferentes como son el cine, la literatura, la arquitectura, el urbanismo, la arquitectura del paisaje, la psicología y la estética ambiental. De este modo, se refuerza el argumento en torno al papel que desempeñan la forma y otros estímulos sensoriales en la experiencia del espacio, ya sea éste urbano, arquitectónico o natural. La experiencia que las personas viven al desplazarse por un entorno viene definida por infinitos factores que van desde la configuración física del entorno recorrido, hasta el aprendizaje cultural de la persona que camina; desde los estímulos sensoriales que se reciben, hasta las condiciones físicas que posibilitan la funcionalidad del recorrido; desde las sutilezas de índole secuencial que se desvelan a medida que avanzamos, hasta las condiciones higrotérmicas en el momento en que se lleva a cabo el desplazamiento. Sin embargo, factores como las motivaciones y atenciones personales del que anda, así como sus recuerdos de experiencias anteriores, deseos, imaginación y estado de ánimo, también definen nuestra experiencia al caminar que, indudablemente, se encuentra ligada a nuestra personalidad y, por lo tanto, no puede ser exacta a la de otra persona. Conscientes de que todos estos factores se funden en un fenómeno global, y que no se dan en la vida por separado, nos hemos esforzado por independizar las cualidades sensoriales y formales, únicamente a efectos de investigación. La importancia del tema a investigar reside en las conexiones que existen entre las cualidades del medio construido y la experiencia cotidiana de su recorrido, en la medida en que dicha vinculación establece relaciones con la calidad de vida, la salud de los ciudadanos y sus sentimientos de identidad. En este sentido, el problema clave encontrado es que si la definición de la experiencia del recorrido urbano es demasiado amplia, se vuelve nebulosa e inoperativa, pero si se precisa demasiado, se pueden excluir variables importantes. Hemos concentrado nuestros esfuerzos en buscar un medio que permita hacer operativo el estudio de aspectos que, por su propia naturaleza, son difíciles de controlar y aplicar en la práctica. En este sentido, el campo de estudio que aúna interés en el tema, producción científica y vocación práctica, es el de la caminabilidad de las ciudades. Por esta razón, hemos situado nuestro trabajo dentro del marco de criterios que este campo establece para valorar un entorno caminable. Sin embargo, hemos detectado que los trabajos sobre caminabilidad tienden a desarrollarse dentro de la disciplina del planeamiento de transporte y, con frecuencia, siguiendo las mismas pautas que la investigación sobre el transporte motorizado. Además, la tendencia a proporcionar datos numéricos producto de la medición controlada de variables, para respaldar iniciativas dentro de los ámbitos de toma de decisiones, lleva consigo un progresivo alejamiento de los aspectos más sutiles y próximos de la experiencia de las personas y la especificidad de los lugares. Por estas razones, hemos estimado necesario profundizar en la experiencia peatonal explorando otras líneas de trabajo como son la habitabilidad de las ciudades, políticas llevadas a cabo para mejorar la calidad del espacio público o las certificaciones de sostenibilidad en el ámbito del urbanismo. También se han estudiado las aproximaciones gráficas a la representación y simulación de recorridos urbanos por su importancia en la comunicación y promoción de caminar. Para detectar las problemáticas implicadas en la definición de una herramienta que permita valorar, de manera operativa, la calidad de la experiencia del recorrido urbano, la metodología de valoración propuesta se ha basado en la combinación de distintos métodos y en la conjugación de tres aproximaciones: valoración por parte del investigador en calidad de experto, valoración realizada por el investigador en el papel de usuario y valoración por el ciudadano. El desarrollo de esta investigación se ha visto condicionado por la intención de aplicar lo estudiado en un caso práctico. El marco de criterios que los trabajos sobre caminabilidad de las ciudades establecen para que se dé un entorno caminable, se puede resumir en que concurran los siguientes factores: mezcla de usos, densidad de población y edificación relativamente altas, destinos públicos accesibles a pie, un alto grado de seguridad con respecto al tráfico y actos delictivos, alta funcionalidad (dimensiones, pendientes, etc.) y atractivo. Una vez definido el modelo de ciudad en que es pertinente realizar una investigación sobre las cualidades del entorno urbano responsables de que éste se perciba como atractivo, se escogió la ciudad de Taipei, entre otras razones, por cumplir con los requisitos restantes. Con respecto al caso práctico, el objetivo es detectar fortalezas y debilidades del área central de la ciudad de Taipei en cuanto a la experiencia perceptiva que proporciona a los viandantes. ABSTRACT This research addresses the analysis of the qualities of the urban environment that affect the perceptual experience of walking. The interests lying behind it are related to the recovery of the city for pedestrians, and is framed within the sustainable city framework of interests. Firstly, the issue of the experience of walking is contextualized through different disciplines such as film, literature, architecture, urban planning, landscape architecture, environmental psychology and aesthetics. This way, the argument about the role that form and other sensory stimuli play in the experience of space, whether it is urban, architectural or natural, is strengthened. The walking experience of people is defined by factors ranging from the physical configuration of the environment to the cultural background of the person who walks, from the sensory stimuli that are perceived to the physical conditions that enable the functionality of the walk, from the subtleties of sequential nature that are revealed as we move around to hygrothermal conditions at the specific time of walking. Nevertheless, factors such as personal motivations and attentions of the walker, as well as memories of past experiences, desires, imagination and mood, also define our walking experience that is undoubtedly linked to our personality and, therefore, it cannot be exactly the same as other people's experience. Being aware that all these factors come together in a total phenomenon and that, in real life, they do not exist separately, we focused on separating sensory and formal qualities only for research purposes. The importance of the research topic lies in the connections between the qualities of the built environment and the quotidian experience of walking through it, to the extent that such link establishes relationships with the quality of life, health and feelings of identity of citizens. In this sense, the key problem encountered is that, if the definition of urban walking experience is too broad, it becomes nebulous and non‐operational, but if it is too precise, important variables can be excluded. We concentrated our efforts on finding a way to operationalize the study of questions that, by their very nature, are difficult to control and apply in practice. In this regard, the field of study that combines interest in the topic, scientific production and practical purpose, is the walkability of cities. For this reason, we placed our work within the framework of the set of criteria that this field establishes for assessing an environment as walkable. However, we found that works on walkability tend to be developed within the discipline of transportation planning and often following the same guidelines that research on motorized transport. Furthermore, the tendency to provide numerical data as a result of the controlled measurement of variables in order to support initiatives in decision making areas, involves a progressive distancing from the proximity and the most subtle aspects of the experience of people, and from the specificity of places. For these reasons, we considered it was necessary to deepen into the study of pedestrians experience, by exploring other lines of work such as the livability of cities, implemented policies to improve the quality of the public space or sustainability certifications in urbanism. Graphic representation and simulation of urban walks are also studied due to their important role in communication and promotion of walking. In order to find the issues involved in defining a tool to assess, in an operational way, the quality of urban walking experience, the proposed assessment methodology is based on the combination of different methods and the synthesis of three approaches: assessment by the researcher as expert, assessment by the researcher playing the role of user and assessment by the citizens. The development of this research has been conditioned by our intention of applying it in a case study. The framework of criteria that works on walkability of cities set to define a walkable environment, can be summarized in the following factors: mix of uses, population and building density rather high, public destinations accessible on foot, high levels of safety in terms of traffic and crime, high functionality (dimensions, slopes, etc.) and attractiveness. After defining the model of city in which it is relevant to conduct an investigation on the qualities that are responsible of the attractiveness of the environment; Taipei City was selected because it meets the remaining requirements, among other reasons. Regarding the case study, the goal is to identify strengths and weaknesses in the central area of Taipei City in terms of the perceptual experience of pedestrians.

Explanation of changes in real estate stock market

The aim of this study is to explain the changes in the real estate prices as well as in the real estate stock market prices, using some macro-economic explanatory variables, such as the gross domestic product (GDP), the real interest rate and the unemployment rate. Several regressions have been carried out in order to express some types of incremental and absolute deflated real estate lock market indexes in terms of the macro-economic variables. The analyses are applied to the Swedish economy. The period under study is 1984-1994. Time series on monthly data are used. i.e. the number of data-points is 132. If time leads/lags are introduced in the e regressions, significant improvements in the already high correlations are achieved. The signs of the coefficients for IR, UE and GDP are all what one would expect to see from an economic point of view: those for GDP are all positive, those for both IR and UE are negative. All the regressions have high R2 values. Both markets anticipate change in the unemployment rate by 6 to 9 months, which seems reasonable because such change can be forecast quite reliably. But, on the contrary, there is no reason why they should anticipate by 3-6 months changes in the interest rate that can hardly be reliably forecast so far in advance.

Maternal Obesity During Pregnancy Associates With Premature Mortality and Major Cardiovascular Events in Later Life

Acknowledgements We thank Ms Katie Wilde, Data Management Team, University of Aberdeen and Lynsey Waugh, Information and Services Division of NHS Scotland for their help with data extraction and linkage. Funding sources This work was supported by funding from the Chief Scientist Office, Scotland. We also acknowledge support from Tommy’s and the British Heart Foundation. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript. None of the authors are related to any of the funders

Characteristics of patients making serious inhaler errors with a dry powder inhaler and association with asthma-related events in a primary care setting

Acknowledgements The iHARP database was funded by unrestricted grants from Mundipharma International Ltd and Research in Real-Life Ltd; these analyses were funded by an unrestricted grant from Teva Pharmaceuticals. Mundipharma and Teva played no role in study conduct or analysis and did not modify or approve the manuscript. The authors wish to direct a special appreciation to all the participants of the iHARP group who contributed data to this study and to Mundipharma, sponsors of the iHARP group. In addition, we thank Julie von Ziegenweidt for assistance with data extraction and Anna Gilchrist and Valerie L. Ashton, PhD, for editorial assistance. Elizabeth V. Hillyer, DVM, provided editorial and writing support, funded by Research in Real-Life, Ltd.

Spontaneous heterosis in larval life-history traits of hemiclonal frog hybrids

European water frog hybrids Rana esculenta (Rana ridibunda × Rana lessonae) reproduce hemiclonally, transmitting only their ridibunda genome to gametes. We compared fitness-related larval life-history traits of natural R. esculenta from Poland with those of the two sympatric parental species and of newly generated F1 hybrids. Compared with either parental species, F1 hybrid offspring had higher survival, higher early growth rates, a more advanced developmental stage by day 49, and earlier metamorphosis, but similar mass at metamorphosis. R. esculenta from natural lineages had trait values intermediate between those of F1 offspring and of the two parental species. The data support earlier observations on natural R. esculenta that had faster larval growth, earlier metamorphosis, and higher resistance to hypoxic conditions compared with either parental species. Observing larval heterosis in F1 hybrids in survival, growth rate, and time to metamorphosis, however, at an even higher degree than in hybrids from natural lineages, demonstrates that heterosis is spontaneous and results from hybridity per se rather than from subsequent interclonal selection; in natural lineages the effects of hybridity and of clonal history are confounded. This is compelling evidence for spontaneous heterosis in hybrid clonals. Results on hemiclonal fish hybrids (Poeciliopsis) showed no spontaneous heterosis; thus, our frog data are not applicable to all hybrid clonals. Our data do show, however, that heterosis is an important potential source for the extensively observed ecological success of hybrid clonals. We suggest that heterosis and interclonal selection together shape fitness of natural R. esculenta lineages.

Why are patients prescribed proton pump inhibitors? Retrospective analysis of link between morbidity and prescribing in the General Practice Research Database

Objectives: To establish the relation between new prescriptions for proton pump inhibitors and recorded upper gastrointestinal morbidity within a large computerised general practitioner database.

Monitoring the GAP catalyzed H-Ras GTPase reaction at atomic resolution in real time

The molecular reaction mechanism of the GTPase-activating protein (GAP)-catalyzed GTP hydrolysis by Ras was investigated by time resolved Fourier transform infrared (FTIR) difference spectroscopy using caged GTP (P3-1-(2-nitro)phenylethyl guanosine 5′-O-triphosphate) as photolabile trigger. This approach provides the complete GTPase reaction pathway with time resolution of milliseconds at the atomic level. Up to now, one structural model of the GAP⋅Ras⋅GDP⋅AlFx transition state analog is known, which represents a “snap shot” along the reaction-pathway. As now revealed, binding of GAP to Ras⋅GTP shifts negative charge from the γ to β phosphate. Such a shift was already identified by FTIR in GTP because of Ras binding and is now shown to be enhanced by GAP binding. Because the charge distribution of the GAP⋅Ras⋅GTP complex thus resembles a more dissociative-like transition state and is more like that in GDP, the activation free energy is reduced. An intermediate is observed on the reaction pathway that appears when the bond between β and γ phosphate is cleaved. In the intermediate, the released Pi is strongly bound to the protein and surprisingly shows bands typical of those seen for phosphorylated enzyme intermediates. All these results provide a mechanistic picture that is different from the intrinsic GTPase reaction of Ras. FTIR analysis reveals the release of Pi from the protein complex as the rate-limiting step for the GAP-catalyzed reaction. The approach presented allows the study not only of single proteins but of protein–protein interactions without intrinsic chromophores, in the non-crystalline state, in real time at the atomic level.

Incorporating global positioning data in real time P2P audio/video streams for mobile devices

We propose an original method to geoposition an audio/video stream with multiple emitters that are at the same time receivers of the mixed signal. The achieved method is suitable for those comes where a list of positions within a designated area is encoded with a degree of precision adjusted to the visualization capabilities; and is also easily extensible to support new requirements. This method extends a previously proposed protocol, without incurring in any performance penalty.

P2P audio/video protocol with global positioning data in real time for mobile devices

In this paper, we propose an original method to geoposition an audio/video stream with multiple emitters that are at the same time receivers of the mixed signal. The obtained method is suitable when a list of positions within a known area is encoded with precision tailored to the visualization capabilities of the target device. Nevertheless, it is easily adaptable to new precision requirements, as well as parameterized data precision. This method extends a previously proposed protocol, without incurring in any performance penalty.

NHC-Ligand Effectiveness in the Fluorine-Free Hiyama Reaction of Aryl Halides

1-Benzyl-3-(2-hydroxy-2-phenylethyl)imidazolium chloride (5), which is a precursor of an N-heterocyclic carbene ligand, in combination with palladium acetate, has been employed as an effective catalyst for the fluorine-free Hiyama reaction. A systematic study of the catalytic mixture, by a 32 factorial design, has revealed that both the amount of palladium and the Pd/NHC precursor ratio are important factors for obtaining good yields of the coupling products, indicating an interaction between them. The best catalytic system involves mixing 0.1 mol-% palladium acetate in a 1:5 ratio (Pd/salt 5), which allows the effective coupling of a range of aryl bromides and chlorides with trimethoxy(phenyl)silane. The Hiyama reactions are carried out in NaOH solution (50 % H2O w/w), at 120 °C under microwave irradiation during 60 min.