Subcellular distribution of FTY720 and FTY720-phosphate in immune cells - another aspect of Fingolimod action relevant for therapeutic application

FTY720 (Fingolimod; Gilenya®) is an immune-modulatory prodrug which, after intracellular phosphorylation by sphingosine kinase 2 (SphK2) and export, mimics effects of the endogenous lipid mediator sphingosine-1-phosphate. Fingolimod has been introduced to treat relapsing-remitting multiple sclerosis. However, little has been published about the immune cell membrane penetration and subcellular distribution of FTY720 and FTY720-P. Thus, we applied a newly established LC-MS/MS method to analyze the subcellular distribution of FTY720 and FTY720-P in subcellular compartments of spleen cells of wild type, SphK1- and SphK2-deficient mice. These studies demonstrated that, when normalized to the original cell volume and calculated on molar basis, FTY720 and FTY720-P dramatically accumulated several hundredfold within immune cells reaching micromolar concentrations. The amount and distribution of FTY720 was differentially affected by SphK1- and SphK2-deficiency. On the background of recently described relevant intracellular FTY720 effects in the nanomolar range and the prolonged application in multiple sclerosis, this data showing a substantial intracellular accumulation of FTY720, has to be considered for benefit/risk ratio estimates.

Percutaneous embolization of arteriovenous malformations at the plantar aspect of the foot

Peripheral arteriovenous malformations (AVM) remain most challenging among various congenital vascular malformations to be treated. Here we present three illustrative patients with Yakes type IIIb and type IV AVM at the plantar aspect of the foot who were successfully treated by minimally invasive embolization. The value of the Yakes AVM classification system to guide the therapeutic decision making by directing specific therapeutic procedures to specific AVM types defined by their angioarchitecture is demonstrated. Direct percutaneous AVM puncture with coiling of aneurysmal outflow vein and subsequent ethanol embolization is shown. Finally, the report illustrates that several AVM types can coexist.

Did Impending War in Europe Help Destroy the Gold Bloc in 1936? An Internal Inconsistency Hypothesis

This paper investigates the gold bloc operated between France, the Netherlands, Switzerland and Belgium, especially over the period after the USA left the gold standard in March 1933 to its end in September 1936. It enquires into the effect of military-political developments in Germany and Italy on the sustainability of the gold bloc between its members. Juxtaposed is the view of leading political scientists, such as Henry Kissinger, who see impending war in Europe as deeply and adversely affecting psychology in Europe, and what may be called the standard "economists' view" that sees the demise of the gold bloc as being caused almost exclusively by economic factors. Developing concepts of external and internal inconsistency of the gold bloc, this investigation concludes that both economic and military-political developments played important roles in destroying the last vestiges of the gold standard.

US Corporate Default Swap Valuation: The Market Liquidity Hypothesis and Autonomous Credit Risk

This paper develops a reduced form three-factor model which includes a liquidity proxy of market conditions which is then used to provide implicit prices. The model prices are then compared with observed market prices of credit default swaps to determine if swap rates adequately reflect market risks. The findings of the analysis illustrate the importance of liquidity in the valuation process. Moreover, market liquidity, a measure of investors. willingness to commit resources in the credit default swap (CDS) market, was also found to improve the valuation of investors. autonomous credit risk. Thus a failure to include a liquidity proxy could underestimate the implied autonomous credit risk. Autonomous credit risk is defined as the fractional credit risk which does not vary with changes in market risk and liquidity conditions.

Role of telomere dysfunction, DNA damage response and p53 mutations in tumorigenesis and aging

The ends of eukaryotic chromosomes are protected by specialized ribonucleoprotein structures termed telomeres. Telomeres protect chromosomes from end-to-end fusions, inappropriate repair and degradation. Disruption of this complex activates an ATM/ATR DNA damage response (DDR) pathway. One component of the complex is the Protection Of Telomeres 1 (POT1) protein, an evolutionarily conserved protein which binds single-stranded 3' overhang and is required for both chromosomal end protection and telomere length regulation. The mouse contains two POT1 orthologs, Pot1a and Pot1b. Here we show that both proteins colocalize with telomeres through interaction with the adapter protein TPP1. In addition, compared to Pot1a, the OB-folds of Pot1b possess less sequence specificity for telomeres. Disruption of POT1 proteins result in telomere dysfunction and activation of an ATR-dependent DDR at telomeres, suggesting that this response is normally suppressed by POT1 binding to the single-stranded G-overhang. ^ Telomeres are maintained by telomerase, and its absence in somatic cells results in telomere progressive loss that triggers the activation of p53. Telomere dysfunction initiates genomic instability and induces both p53-dependent replicative senescence and apoptosis to suppress tumorigenesis. In the absence of functional p53, this genomic instability promotes cancer. It was previously not known which aspect of the p53 dependent DNA damage response is important to suppress tumorigenesis initiated by dysfunctional telomeres. The p53R172P knock-in mouse, which is unable to induce apoptosis but retains intact cell cycle arrest/cellular senescence pathways, allowed us to examine whether p53-dependent apoptosis is a major tumor suppression pathway initiated in the setting of telomere dysfunction. Spontaneous tumorigenesis remains potently suppressed in late generation telomerase null mice possessing the p53P/P mutation. These results suggest that suppression of spontaneous tumorigenesis initiated by dysfunctional telomeres requires activation of a p53-dependent senescence pathway. In addition, we used another knock-in mouse model with a p53R172H (p53H) point mutation to test the hypothesis that telomere dysfunction promotes chromosomal instability and accelerates the onset of tumorigenesis in vivo in the setting of this most common gain-of-function mutation in the human Li Fraumeni cancer syndrome. We unexpectedly observed that telomerase null mice possessing dysfunctional telomeres in the setting of the p53H/+ mutation develop significantly fewer tumors, die prematurely and exhibit higher level of cellular senescence, apoptosis and elevated genomic instability compared to telomerase intact p53H/+ and telomerase null p53+/+ mice. These contrasting results thus link cancer and aging to the functional status of telomeres and the integrity of the p53 pathway. ^

Determinación del coeficiente de nascencia en coberturas cespitosas : oasis del Norte de Mendoza (Argentina)

Uno de los principales problemas que se presenta para la investigación en césped acerca de la adaptabilidad de diferentes especies y sus mezclas o la introducción de otras nuevas, consiste en la dificultad de calcular la densidad de plantas, en forma lo suficientemente aproximada a los resultados reales como para permitir comparaciones estadísticamente válidas de la calidad o usos del cultivo resultante. Se propone una nueva metodología para reemplazar aquella tradicional de cálculo de necesidades de semilla por peso, con densidades determinadas por prueba y error según el resultado final por aspecto y corrección de cantidad de mezcla sólo por valor cultural. La propuesta considera cálculos matemáticos para determinar la cantidad exacta de semillas a emplear para obtener una densidad final de siembra controlada, teniendo en cuenta peso específico de la semilla y valor cultural, afectando el dato resultante por un factor de corrección (CN) que relaciona el valor teórico obtenido con la respuesta a campo. Es decir que la cantidad de semilla a emplear debe calcularse en función de la densidad de plantas deseada. En el presente trabajo el factor CN se determina para diferentes especies. Se parte de la hipótesis que es posible mejorar las formas de selección de especies y preparación de mezclas a través del cálculo de la necesidad de semillas por cm2 y que algunas de las especies utilizadas poseen baja eficiencia en la relación semilla-planta, por lo que se debería ajustar su proporción en las mezclas comerciales locales según este factor de cultivo. Como metodología se propone: a. análisis de poder germinativo, pureza y peso específico de semillas comerciales; b. con cuatro repeticiones, en bloques al azar, realizar siembras individuales de las especies en condiciones ideales de sustrato, iluminación y humedad, y siembra en las mismas condiciones de campo que un cultivo tradicional en condiciones de especie pura y consociadas (mezclas); c. conteo del número de plántulas obtenidas en cada caso por método propuesto por Lush y Franz; d. con los resultados, estimar los coeficientes (CN) promedio y sus respectivos intervalos de confianza. Esta nueva manera de calcular las cantidades exactas de cada componente de una mezcla para césped abre un campo muy importante a la investigación de especies más adecuadas a cada ambiente, dado que el método tradicional conduce a resultados muy ambiguos y de difícil comparación.

Crecimiento económico, mercado inmobiliario y ausencia de política de suelo : un análisis de la expansión del espacio residencial de la Ciudad de Buenos Aires en los 2000

A pesar del crecimiento económico y del notable dinamismo que caracterizó al mercado inmobiliario y la construcción a partir de la recuperación económica de 2003 en Argentina, se restringieron las históricas condiciones para acceder a una vivienda en ámbitos urbanos bien servidos y ubicados. En la lógica actual del contexto macroeconómico y en la lógica del comportamiento territorial y de los agentes económicos del mercado inmobiliario pueden rastrearse algunos elementos para comprender este aspecto que tan caro le vale al derecho a la ciudad. Para atender esta hipótesis se pregunta lo siguiente: ¿Cuál fue la evolución territorial del precio del suelo entre 2001 y 2006 en la ciudad de Buenos Aires?, ¿cuáles fueron los principales factores que motivaron tal comportamiento y, específicamente, qué papel jugaron los agentes económicos del mercado inmobiliario en esa dinámica?, y ¿qué efectos viene teniendo el contexto macroeconómico actual el singular comportamiento de este mercado en el acceso a la vivienda?

Geochemisty at DSDP Hole 62-465A

Very significant enhancements of the element iridium have been observed in association with the Cretaceous/ Tertiary boundary in marine sediments laid down 65 m.y. ago and subsequently uplifted above the ocean's surface. If our hypothesis for the origin of the iridium and the cause of the Cretaceous/Tertiary life extinctions (the asteroid-impact theory) (Alvarez et al., 1980) is correct, the Ir anomaly should be associated with the Cretaceous/ Tertiary boundary region wherever it is intact. The present work was undertaken to search for the Ir anomaly in a deep-sea-drilling core, in order to check this aspect of the asteroid-impact theory.

Back to the future to revisit meanings

Tanto en los estudios sincrónicos como en los diacrónicos queda en evidencia que el español posee diferentes formas de expresar el tiempo futuro. Por ejemplo, la desinencia del futuro morfológico (-ré) alterna en el español actual con la perífrasis verbal ir+a+infinitivo tal y como se ve en los siguientes ejemplos de la variedad rioplatense: (1) CFK advirtió que "Vamos a sostener este modelo de crecimiento con todas las decisiones que haya que tomar" (Diario Digital 25-04-2012); (2) Rossi aseguró que votarán a favor de YPF unos doscientos diputados (La Nación 28-04-2012). Este hecho ha sido analizado por innumerables estudios y autores, muchos de los cuales se han aproximado a este tema desde la perspectiva variacionista que relaciona significados y contextos (Martínez 1987, Sedano 1994, Company 1999, Alaniz 2010); esta perspectiva explica dicha alternancia por medio de un continuum de factualidad el cual va desde la mayor factualidad de la perífrasis a la menor factualidad de la forma sintética. El análisis de los datos de acuerdo con dichos significados básicos postulados parecía confirmar la hipótesis, al menos en los contextos relacionados con la comunicación oral cotidiana (Martínez 1987). Sin embargo, un estudio más profundo sobre los usos de dichas formas en otros géneros discursivos (Mailhes 2010) nos lleva a replantearnos los significados básicos. En este sentido, la hipótesis que nos interesa confirmar es que las formas se encuentran vinculadas a la evaluación de los hechos por medio de la posibilidad de ejercer control sobre los mismos . Si existe control, se puede seleccionar la perífrasis; si no existe, la forma sintética será más apropiada. La ausencia de control puede dar lugar a una posibilidad más o menos remota así como a la profecía, dos esferas donde la variación es explotada

Desafíos en el proceso de investigación de la informalidad en hospitales públicos

En este trabajo se muestra la cocina de una investigación, es decir cómo se construyen los momentos que la componen y cómo se relacionan entre sí. Esta experiencia tuvo como objetivo analizar el proceso de construcción de políticas públicas en las organizaciones hospitalarias de la Provincia de Buenos Aires, haciendo foco en las acciones informales desarrolladas en su interior. Luego de una introducción para ubicar al lector en la temática, se explica la selección del marco teórico y la discusión acerca de los elementos conceptuales que aporta cada disciplina para repensar la informalidad. Luego se presentan los objetivos y la hipótesis de trabajo inicial, mostrando por qué la metodología cualitativa resultó el mejor abordaje para dar cuenta del fenómeno de estudio, dado que desde el sentido común, la informalidad en la administración pública tiende a ser confundida con prácticas discrecionales para satisfacer intereses propios. Se da cuenta de la estrategia analítica y cómo los lineamientos de la teoría fundamentada permitieron construir categorías que contribuyeran a redefinir algunos conceptos teóricos que explican el modo en que opera el aspecto informal de la organización. Como conclusión, se muestra la línea narrativa que integra y explica la articulación de los distintos componentes de dicho proceso, los cuales permitieron dar especificidad al concepto de informalidad a nivel teórico y empírico

L'aspect linguistique des fusions-acquisitions d'entreprises

In the business world, mergers can also be seen as the joining of two or more "company-speaks". Contrasts between different "speaks" are brought out when the communities are together and this can be observed in the spoken and written language. This situation can be compared to that of languages in contact from the sociolinguistic and dialectological points of view. Terminology offers an adapted perspective on descriptive, historical and cultural levels.

Desafíos en el proceso de investigación de la informalidad en hospitales públicos

En este trabajo se muestra la cocina de una investigación, es decir cómo se construyen los momentos que la componen y cómo se relacionan entre sí. Esta experiencia tuvo como objetivo analizar el proceso de construcción de políticas públicas en las organizaciones hospitalarias de la Provincia de Buenos Aires, haciendo foco en las acciones informales desarrolladas en su interior. Luego de una introducción para ubicar al lector en la temática, se explica la selección del marco teórico y la discusión acerca de los elementos conceptuales que aporta cada disciplina para repensar la informalidad. Luego se presentan los objetivos y la hipótesis de trabajo inicial, mostrando por qué la metodología cualitativa resultó el mejor abordaje para dar cuenta del fenómeno de estudio, dado que desde el sentido común, la informalidad en la administración pública tiende a ser confundida con prácticas discrecionales para satisfacer intereses propios. Se da cuenta de la estrategia analítica y cómo los lineamientos de la teoría fundamentada permitieron construir categorías que contribuyeran a redefinir algunos conceptos teóricos que explican el modo en que opera el aspecto informal de la organización. Como conclusión, se muestra la línea narrativa que integra y explica la articulación de los distintos componentes de dicho proceso, los cuales permitieron dar especificidad al concepto de informalidad a nivel teórico y empírico

El fin del yermo : La emergencia de un nuevo mercado inmobiliario rural y los precios de la tierra en las colonias agrícolas de la provincia de Santa Fe, Argentina (1860-1895)

A pesar de los excelentes avances historiográficos sobre la expansión agrícola santafesina decimonónica, faltan aún datos clave sobre este fenómeno, entre ellos, el comportamiento de los precios de la tierra por lo menos en el mediano y largo plazo. El artículo buscará analizar la emergencia y la evolución del mercado inmobiliario rural en la provincia y, a la vez, presentar series de precios de la tierra entre 1860 y 1895, realizadas a partir de información provista por protocolos notariales. Buscamos así que dicha evidencia no sólo pueda ser de utilidad para investigaciones paralelas, sino que también aporte nuevas hipótesis al conocimiento sobre la formación de los mercados inmobiliarios en la región pampeana

Desafíos en el proceso de investigación de la informalidad en hospitales públicos

En este trabajo se muestra la cocina de una investigación, es decir cómo se construyen los momentos que la componen y cómo se relacionan entre sí. Esta experiencia tuvo como objetivo analizar el proceso de construcción de políticas públicas en las organizaciones hospitalarias de la Provincia de Buenos Aires, haciendo foco en las acciones informales desarrolladas en su interior. Luego de una introducción para ubicar al lector en la temática, se explica la selección del marco teórico y la discusión acerca de los elementos conceptuales que aporta cada disciplina para repensar la informalidad. Luego se presentan los objetivos y la hipótesis de trabajo inicial, mostrando por qué la metodología cualitativa resultó el mejor abordaje para dar cuenta del fenómeno de estudio, dado que desde el sentido común, la informalidad en la administración pública tiende a ser confundida con prácticas discrecionales para satisfacer intereses propios. Se da cuenta de la estrategia analítica y cómo los lineamientos de la teoría fundamentada permitieron construir categorías que contribuyeran a redefinir algunos conceptos teóricos que explican el modo en que opera el aspecto informal de la organización. Como conclusión, se muestra la línea narrativa que integra y explica la articulación de los distintos componentes de dicho proceso, los cuales permitieron dar especificidad al concepto de informalidad a nivel teórico y empírico