Macroeconomics: Science or Faith Based Discipline?

Whether or not macroeconomics is a science depends on the scientific nature of macroeconomic theories and how the discipline responds when the empirical evidence fails to match the underlying assumptions and predictions of the theories. By way of an example, four conditions for macroeconomics to be a science are developed and used to examine the 'modern' theories of the Phillips curve. It is found that while the discipline in general maintains one condition it routinely violates the other three. This suggests the macroeconomics discipline has some way to go before it can call itself a 'pure science.'

An Empirical Assessment of Optimal Monetary Policy Delegation in the Euro Area

We estimate a New Keynesian DSGE model for the Euro area under alternative descriptions of monetary policy (discretion, commitment or a simple rule) after allowing for Markov switching in policy maker preferences and shock volatilities. This reveals that there have been several changes in Euro area policy making, with a strengthening of the anti-inflation stance in the early years of the ERM, which was then lost around the time of German reunification and only recovered following the turnoil in the ERM in 1992. The ECB does not appear to have been as conservative as aggregate Euro-area policy was under Bundesbank leadership, and its response to the financial crisis has been muted. The estimates also suggest that the most appropriate description of policy is that of discretion, with no evidence of commitment in the Euro-area. As a result although both ‘good luck’ and ‘good policy’ played a role in the moderation of inflation and output volatility in the Euro-area, the welfare gains would have been substantially higher had policy makers been able to commit. We consider a range of delegation schemes as devices to improve upon the discretionary outcome, and conclude that price level targeting would have achieved welfare levels close to those attained under commitment, even after accounting for the existence of the Zero Lower Bound on nominal interest rates.

An Empirical Assessment of Optimal Monetary Policy Delegation in the Euro Area

We estimate a New Keynesian DSGE model for the Euro area under alternative descriptions of monetary policy (discretion, commitment or a simple rule) after allowing for Markov switching in policy maker preferences and shock volatilities. This reveals that there have been several changes in Euro area policy making, with a strengthening of the anti-inflation stance in the early years of the ERM, which was then lost around the time of German reunification and only recovered following the turnoil in the ERM in 1992. The ECB does not appear to have been as conservative as aggregate Euro-area policy was under Bundesbank leadership, and its response to the financial crisis has been muted. The estimates also suggest that the most appropriate description of policy is that of discretion, with no evidence of commitment in the Euro-area. As a result although both ‘good luck’ and ‘good policy’ played a role in the moderation of inflation and output volatility in the Euro-area, the welfare gains would have been substantially higher had policy makers been able to commit. We consider a range of delegation schemes as devices to improve upon the discretionary outcome, and conclude that price level targeting would have achieved welfare levels close to those attained under commitment, even after accounting for the existence of the Zero Lower Bound on nominal interest rates.

Money Cycles

Operating overheads are widespread and lead to concentrated bursts of activity. To transfer resources between active and idle spells, agents demand financial assets. Futures contracts and lotteries are unsuitable, as they have substantial overheads of their own.We show that money – under efficient monetary policy – is a liquid asset that leads to efficient allocations. Under all other policies, agents follow inefficient “money cycle” patterns of saving, activity, and inactivity. Agents spend their money too quickly – a “hot potato effect of inflation”. We show that inflation can stimulate inefficiently high aggregate output.

Multiple Objectives in Monetary Policy: A de Facto Analysis for ‘Advanced’ Countries

A statistical methodology is developed by which realised outcomes can be used to identify, for calendar years between 1974 and 2012, when policy makers in ‘advanced’ economies have successfully pursued single objectives of different kinds, or multiple objectives. A simple criterion is then used to distinguish between multiple objectives pure and simple and multiple objectives subject to a price stability constraint. The overall and individual country results which this methodology produces seem broadly plausible. Unconditional and conditional analyses of the inflation and growth associated with different types of objectives reveal that multiple objectives subject to a price stability constraint are associated with roughly as good economic performance as the single objective of inflation. A proposal is then made as to how the remit of an inflation-targeting central bank could be adjusted to allow it to pursue other objectives in extremis without losing the credibility effects associated with inflation targeting.

A Multiple Break Panel Approach to Estimating United States Phillips Curves

Phillips curves are often estimated without due attention being paid to the underlying time series properties of the data. In particular, the consequences of inflation having discrete breaks in mean have not been studied adequately. We show by means of simulations and a detailed empirical example based on United States data that not taking account of breaks may lead to biased, and therefore spurious, estimates of Phillips curves. We suggest a method to account for the breaks in mean inflation and obtain meaningful and unbiased estimates of the short- and long-run Phillips curves in the United States.

Time Varying Dimension Models

Time varying parameter (TVP) models have enjoyed an increasing popularity in empirical macroeconomics. However, TVP models are parameter-rich and risk over-fitting unless the dimension of the model is small. Motivated by this worry, this paper proposes several Time Varying dimension (TVD) models where the dimension of the model can change over time, allowing for the model to automatically choose a more parsimonious TVP representation, or to switch between different parsimonious representations. Our TVD models all fall in the category of dynamic mixture models. We discuss the properties of these models and present methods for Bayesian inference. An application involving US inflation forecasting illustrates and compares the different TVD models. We find our TVD approaches exhibit better forecasting performance than several standard benchmarks and shrink towards parsimonious specifications.

Monetary policy strategies, financial institutions and financial markets in the Middle East and North Africa: an overview

Three polar types of monetary architecture are identified together with the institutional and market infrastructure required for each type and the kinds of monetary policy feasible in each case: a ‘basic’ architecture where there is little or no financial system as such but an elementary central bank which is able to fix the exchange rate, as a substitute for a proper monetary policy; a ‘modern’ monetary architecture with developed banks, financial markets and central bank where policy choices include types of inflation targeting; and an ‘intermediate’ monetary architecture where less market-based monetary policies involving less discretion are feasible. A range of data is used to locate the various MENA countries with respect to these polar types. Five countries (Iran, Libya, Sudan, Syria and Yemen) are identified as those with the least developed monetary architecture, while Bahrain and Jordan are identified as the group at the other end of the spectrum, reaching beyond the intermediate polar type in some dimensions but not others. The countries in between vary on different dimensions but all lie between basic and intermediate architectures. The key general findings are that the MENA countries are both less differentiated and less ‘developed’ than might have been expected. The paper ends by calling for research on the costs and benefits of different types of monetary architecture.

Hierarchical Shrinkage in Time-Varying Parameter Models

In this paper, we forecast EU-area inflation with many predictors using time-varying parameter models. The facts that time-varying parameter models are parameter-rich and the time span of our data is relatively short motivate a desire for shrinkage. In constant coefficient regression models, the Bayesian Lasso is gaining increasing popularity as an effective tool for achieving such shrinkage. In this paper, we develop econometric methods for using the Bayesian Lasso with time-varying parameter models. Our approach allows for the coefficient on each predictor to be: i) time varying, ii) constant over time or iii) shrunk to zero. The econometric methodology decides automatically which category each coefficient belongs in. Our empirical results indicate the benefits of such an approach.

The Optimal Degree of Monetary-Discretion in a New Keynesian Model with Private Information

This paper considers the optimal degree of discretion in monetary policy when the central bank conducts policy based on its private information about the state of the economy and is unable to commit. Society seeks to maximize social welfare by imposing restrictions on the central bank's actions over time, and the central bank takes these restrictions and the New Keynesian Phillips curve as constraints. By solving a dynamic mechanism design problem we find that it is optimal to grant "constrained discretion" to the central bank by imposing both upper and lower bounds on permissible inflation, and that these bounds must be set in a history-dependent way. The optimal degree of discretion varies over time with the severity of the time-inconsistency problem, and, although no discretion is optimal when the time-inconsistency problem is very severe, our numerical experiment suggests that no-discretion is a transient phenomenon, and that some discretion is granted eventually.

Optimisation of antiretroviral therapy : pharmacokinetic and pharmacogenetic approaches

Les progrès de la thérapie antirétrovirale ont transformé l'infection par le VIH d'une condition inévitablement fatale à une maladie chronique. En dépit de ce succès, l'échec thérapeutique et la toxicité médicamenteuse restent fréquents. Une réponse inadéquate au traitement est clairement multifactorielle et une individualisation de la posologie des médicaments qui se baserait sur les facteurs démographiques et génétiques des patients et sur les taux sanguins totaux, libres et/ou cellulaires des médicaments pourrait améliorer à la fois l'efficacité et la tolérance de la thérapie, cette dernière étant certainement un enjeu majeur pour un traitement qui se prend à vie.L'objectif global de cette thèse était de mieux comprendre les facteurs pharmacocinétiques (PK) et pharmacogénétiques (PG) influençant l'exposition aux médicaments antirétroviraux (ARVs) nous offrant ainsi une base rationnelle pour l'optimisation du traitement antiviral et pour l'ajustement posologique des médicaments chez les patients VIH-positifs. Une thérapie antirétrovirale adaptée au patient est susceptible d'augmenter la probabilité d'efficacité et de tolérance à ce traitement, permettant ainsi une meilleure compliance à long terme, et réduisant le risque d'émergence de résistance et d'échec thérapeutique.A cet effet, des méthodes de quantification des concentrations plasmatiques totales, libres et cellulaires des ARVs ainsi que de certains de leurs métabolites ont été développées et validées en utilisant la chromatographie liquide coupée à la spectrométrie de masse en tandem. Ces méthodes ont été appliquées pour la surveillance des taux d'ARVs dans diverses populations de patients HIV-positifs. Une étude clinique a été initiée dans le cadre de l'étude VIH Suisse de cohorte mère-enfant afin de déterminer si la grossesse influence la cinétique des ARVs. Les concentrations totales et libres du lopînavir, de l'atazanavir et de la névirapine ont été déterminées chez les femmes enceintes suivies pendant leur grossesse, et celles-ci ont été trouvées non influencées de manière cliniquement significative par la grossesse. Un ajustement posologique de ces ARVs n'est donc pas nécessaire chez les femmes enceintes. Lors d'une petite étude chez des patients HIV- positifs expérimentés, la corrélation entre l'exposition cellulaire et plasmatique des nouveaux ARVs, notamment le raltégravir, a été déterminée. Une bonne corrélation a été obtenue entre taux plasmatiques et cellulaires de raltégravir, suggérant que la surveillance des taux totaux est un substitut satisfaisant. Cependant, une importante variabilité inter¬patient a été observée dans les ratios d'accumulation cellulaire du raltégravir, ce qui devrait encourager des investigations supplémentaires chez les patients en échec sous ce traitement. L'efficacité du suivi thérapeutique des médicaments (TDM) pour l'adaptation des taux d'efavirenz chez des patients avec des concentrations au-dessus de la cible thérapeutique recommandée a été évaluée lors d'une étude prospective. L'adaptation des doses d'efavirenz basée sur le TDM s'est montrée efficace et sûre, soutenant l'utilisation du TDM chez les patients avec concentrations hors cible thérapeutique. L'impact des polymorphismes génétiques des cytochromes P450 (CYP) 2B6, 2A6 et 3A4/5 sur la pharmacocinétique de l'efavirenz et de ces métabolites a été étudié : un modèle de PK de population intégrant les covariats génétiques et démographiques a été construit. Les variations génétiques fonctionnelles dans les voies de métabolisation principales (CYP2B6) et accessoires {CYP2A6et 3A4/S) de l'efavirenz ont un impact sur sa disposition, et peuvent mener à des expositions extrêmes au médicament. Un? ajustement des doses guidé par le TDM est donc recommandé chez ces patients, en accord avec les polymorphismes génétiques.Ainsi, nous avons démonté qu'en utilisant une approche globale tenant compte à la fois des facteurs PK et PG influençant l'exposition aux ARVs chez les patients infectés, il est possible, si nécessaire, d'individualiser la thérapie antirétrovirale dans des situations diverses. L'optimisation du traitement antirétroviral contribue vraisemblablement à une meilleure efficacité thérapeutique à iong terme tout en réduisant la survenue d'effets indésirables.Résumé grand publicOptimisation de la thérapie antirétrovirale: approches pharmacocinétiques et pharmacogénétiquesLes progrès effectués dans le traitement de l'infection par le virus de llmmunodéficienoe humaine acquise (VIH) ont permis de transformer une affection mortelle en une maladie chronique traitable avec des médicaments de plus en plus efficaces. Malgré ce succès, un certain nombre de patients ne répondent pas de façon optimale à leur traitement etyou souffrent d'effets indésirables médicamenteux entraînant de fréquentes modifications dans leur thérapie. Il a été possible de mettre en évidence que l'efficacité d'un traitement antirétroviral est dans la plupart des cas corrélée aux concentrations de médicaments mesurées dans le sang des patients. Cependant, le virus se réplique dans la cellule, et seule la fraction des médicaments non liée aux protéines du plasma sanguin peut entrer dans la cellule et exercer l'activité antirétrovirale au niveau cellulaire. Il existe par ailleurs une importante variabilité des concentrations sanguines de médicament chez des patients prenant pourtant la même dose de médicament. Cette variabilité peut être due à des facteurs démographiques et/ou génétiques susceptibles d'influencer la réponse au traitement antirétroviral.Cette thèse a eu pour objectif de mieux comprendre les facteurs pharmacologiques et génétiques influençant l'efficacité et ta toxicité des médicaments antirétroviraux, dans le but d'individualiser la thérapie antivirale et d'améliorer le suivi des patients HIV-positifs.A cet effet, des méthodes de dosage très sensibles ont été développées pour permettre la quantification des médicaments antirétroviraux dans le sang et les cellules. Ces méthodes analytiques ont été appliquées dans le cadre de diverses études cliniques réalisées avec des patients. Une des études cliniques a recherché s'il y avait un impact des changements physiologiques liés à la grossesse sur les concentrations des médicaments antirétroviraux. Nous avons ainsi pu démontrer que la grossesse n'influençait pas de façon cliniquement significative le devenir des médicaments antirétroviraux chez les femmes enceintes HIV- positives. La posologie de médicaments ne devrait donc pas être modifiée dans cette population de patientes. Par ailleurs, d'autres études ont portés sur les variations génétiques des patients influençant l'activité enzymatique des protéines impliquées dans le métabolisme des médicaments antirétroviraux. Nous avons également étudié l'utilité d'une surveillance des concentrations de médicament (suivi thérapeutique) dans le sang des patients pour l'individualisation des traitements antiviraux. Il a été possible de mettre en évidence des relations significatives entre l'exposition aux médicaments antirétroviraux et l'existence chez les patients de certaines variations génétiques. Nos analyses ont également permis d'étudier les relations entre les concentrations dans le sang des patients et les taux mesurés dans les cellules où le virus HIV se réplique. De plus, la mesure des taux sanguins de médicaments antirétroviraux et leur interprétation a permis d'ajuster la posologie de médicaments chez les patients de façon efficace et sûre.Ainsi, la complémentarité des connaissances pharmacologiques, génétiques et virales s'inscrit dans l'optique d'une stratégie globale de prise en charge du patient et vise à l'individualisation de la thérapie antirétrovirale en fonction des caractéristiques propres de chaque individu. Cette approche contribue ainsi à l'optimisation du traitement antirétroviral dans la perspective d'un succès du traitement à long terme tout en réduisant la probabilité des effets indésirables rencontrés. - The improvement in antirétroviral therapy has transformed HIV infection from an inevitably fatal condition to a chronic, manageable disease. However, treatment failure and drug toxicity are frequent. Inadequate response to treatment is clearly multifactorial and, therefore, dosage individualisation based on demographic factors, genetic markers and measurement of total, free and/or cellular drug level may increase both drug efficacy and tolerability. Drug tolerability is certainly a major issue for a treatment that must be taken indefinitely.The global objective of this thesis aimed at increasing our current understanding of pharmacokinetic (PK) and pharmacogenetic (PG) factors influencing the exposition to antirétroviral drugs (ARVs) in HIV-positive patients. In turn, this should provide us with a rational basis for antiviral treatment optimisation and drug dosage adjustment in HIV- positive patients. Patient's tailored antirétroviral regimen is likely to enhance treatment effectiveness and tolerability, enabling a better compliance over time, and hence reducing the probability of emergence of viral resistance and treatment failure.To that endeavour, analytical methods for the measurement of total plasma, free and cellular concentrations of ARVs and some of their metabolites have been developed and validated using liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. These assays have been applied for the monitoring of ARVs levels in various populations of HIV- positive patients. A clinical study has been initiated within the frame of the Mother and Child Swiss HIV Cohort Study to determine whether pregnancy influences the exposition to ARVs. Free and total plasma concentrations of lopinavir, atazanavir and nevirapine have been determined in pregnant women followed during the course of pregnancy, and were found not influenced to a clinically significant extent by pregnancy. Dosage adjustment for these drugs is therefore not required in pregnant women. In a study in treatment- experienced HIV-positive patients, the correlation between cellular and total plasma exposure to new antirétroviral drugs, notably the HIV integrase inhibitor raltegravir, has been determined. A good correlation was obtained between total and cellular levels of raltegravir, suggesting that monitoring of total levels are a satisfactory. However, significant inter-patient variability was observed in raltegravir cell accumulation which should prompt further investigations in patients failing under an integrase inhibitor-based regimen. The effectiveness of therapeutic drug monitoring (TDM) to guide efavirenz dose reduction in patients having concentrations above the recommended therapeutic range was evaluated in a prospective study. TDM-guided dosage adjustment of efavirenz was found feasible and safe, supporting the use of TDM in patients with efavirenz concentrations above therapeutic target. The impact of genetic polymorphisms of cytochromes P450 (CYP) 2B6, 2A6 and 3A4/5 on the PK of efavirenz and its metabolites was studied: a population PK model was built integrating both genetic and demographic covariates. Functional genetic variations in main (CYP2B6) and accessory (2A6, 3A4/5) metabolic pathways of efavirenz have an impact on efavirenz disposition, and may lead to extreme drug exposures. Dosage adjustment guided by TDM is thus required in those patients, according to the pharmacogenetic polymorphism.Thus, we have demonstrated, using a comprehensive approach taking into account both PK and PG factors influencing ARVs exposure in HIV-infected patients, the feasibility of individualising antirétroviral therapy in various situations. Antiviral treatment optimisation is likely to increase long-term treatment success while reducing the occurrence of adverse drug reactions.

Co-Movement, Spillovers and Excess Returns in Global Bond Markets

This paper investigates global term structure dynamics using a Bayesian hierarchical factor model augmented with macroeconomic fundamentals. More than half of the variation in bond yields of seven advanced economies is due to global co-movement, which is mainly attributed to shocks to non-fundamentals. Global fundamentals, especially global inflation, affect yields through a ‘policy channel’ and a ‘risk compensation channel’, but the effects through two channels are offset. This evidence explains the unsatisfactory performance of fundamentals-driven term structure models. Our approach delineates asymmetric spillovers in global bond markets connected to diverging monetary policies. The proposed model is robust as identified factors has significant explanatory power of excess returns. The finding that global inflation uncertainty is useful in explaining realized excess returns does not rule out regime changing as a source of non-fundamental fluctuations.

Heterogeneous dynamics, aggregation and the persistence of economic shocks

It has been recently emphasized that, if individuals have heterogeneous dynamics, estimates of shock persistence based on aggregate data are significatively higher than those derived from its disaggregate counterpart. However, a careful examination of the implications of this statement on the various tools routinely employed to measure persistence is missing in the literature. This paper formally examines this issue. We consider a disaggregate linear model with heterogeneous dynamics and compare the values of several measures of persistence across aggregation levels. Interestingly, we show that the average persistence of aggregate shocks, as measured by the impulse response function (IRF) of the aggregate model or by the average of the individual IRFs, is identical on all horizons. This result remains true even in situations where the units are (short-memory) stationary but the aggregate process is long-memory or even nonstationary. In contrast, other popular persistence measures, such as the sum of the autoregressive coefficients or the largest autoregressive root, tend to be higher the higher the aggregation level. We argue, however, that this should be seen more as an undesirable property of these measures than as evidence of different average persistence across aggregation levels. The results are illustrated in an application using U.S. inflation data.

CTCF-T, a paralogue of CTCF, directs sequence specific DNA methylation of the imprinting control region of Igf2/H19

SUMMARY Genomic imprinting is an epigenetic mechanism of transcriptional regulation that ensures restriction of expression of a subset of mammalian genes to a single parental allele. The best studied example of imprinted gene regulation is the Igf2/H19 locus, which is also the most commonly altered by loss of imprinting (LOT) in cancer. LOT is associated with numerous hereditary diseases and several childhood, and adult cancers. Differential expression of reciprocal H19 and 1gf2 alleles in somatic cells depends on the methylation status of the imprinting control region (ICR) which regulates binding of CTCF, an ubiquitously expressed 11-zinc finger protein that binds specifically to non-methylated maternal ICR and thereby attenuates expression of Igf2, while it does not bind to methylated paternal ICR, which enables Igf2 expression. Initial ICR methylation occurs during gametogenesis by an as yet unknown mechanism. The accepted hypothesis is that the event of differential maternal and paternal DNA methylation depends on germ-line specific proteins. Our Laboratory identified a novel 11-zinc-finger protein CTCF-T (also known as CTCFL and BORIS) that is uniquely expressed in the male germ-line and is highly homologous within its zinc-finger region with CTCF. The amino-acid sequences flanking the zinc-finger regions of CTCF and CTCF-T have widely diverged, suggesting that though they could bind to the same DNA targets (ICRs) they are likely to have different functions. Interestingly, expression of CTCF-T and CTCF is mutually exclusive; CTCF-T-positive (CTCF-negative) cells occur in the stage of spermatogenesis that coincides with epigenetic reprogramming, including de novo DNA methylation. In our study we demonstrate the role that CTCF-T plays in genomic imprinting. Here we show that CTCF-T binds in vivo to the ICRs of Igf2/H19 and Dlk/Gt12 imprinted genes. In addition, we identified two novel proteins interacting with CTCF-T: a protein arginine methyltransferase PRMT7 and an arginine-rich histone H2A variant that we named trH2A. These interactions were confirmed and show that the two proteins interact with the amino-teiminal region of CTCF-T. Additionally, we show interaction of the amino- terminal region of CTCF-T with histones H1, H2A and H3. These results suggest that CTCF-T is a sequence-specific DNA (ICR) binding protein that associates with histones and recruits PRMT7. Interestingly, PRMT7 has a histone-methyltransferase activity. It has been shown that histone methylation can mark chromatin regions thereby directing DNA-methylation; thus, our hypothesis is that the CTCF-T protein-scaffold directs PRMT7 to methylate histone(s) assembled on ICRs, which marks chromatin for the recruitment of the de novo DNA methyltransferases to methylate DNA. To test this hypothesis, we developed an in vivo DNA-methylation assay using Xenopus laevis' oocytes, where H19 ICR and different expression cDNAs, including CTCF-T, PRMT7 and the de novo DNA methyltransferases (Dnmt3a, Dnmt3b and Dnmt3L) are microinjected into the nucleus. The methylation status of CpGs within the H19 ICR was analysed 48 or 72 hours after injection. Here we demonstrate that CpGs in the ICR are methylated in the presence of both CTCF-T and PRMT7, while control oocytes injected only with ICR did not show any methylation. Additionally, we showed for the first time that Dnmt3L is crucial for the establishment of the imprinting marks on H19 ICR. Moreover, we confirmed that Dnmt3a and Dnmt3b activities are complementary. Our data indicate that all three Dnmt3s are important for efficient de novo DNA methylation. In conclusion, we propose a mechanism for the establishment of de novo imprinting marks during spermatogenesis: the CTCF-T/PRMT7 protein complex directs histone methylation leading to sequence-specific de novo DNA methylation of H19 ICR. RESUME L'empreinte génomique parentale est un mécanisme épigénétique de régulation transcriptionelle qui se traduit par une expression différentielle des deux allèles de certains gènes, en fonction de leur origine parentale. L'exemple le mieux caractérisé de gènes soumis à l'empreinte génomique parentale est le locus Igf2/H19, qui est aussi le plus fréquemment altéré par relaxation d'empreinte (en anglais: loss of imprinting, LOI) dans les cancers. Cette relaxation d'empreinte est aussi associée à de nombreuses maladies héréditaires, ainsi qu'à de nombreux cancers chez l'enfant et l'adulte. Dans les cellules somatiques, les différences d'expression des allèles réciproques H19 et Ig12 est sous le contrôle d'une région ICR (Imprinting Control Region). La méthylation de cette région ICR régule l'ancrage de la protéine à douze doigts de zinc CTCF, qui se lie spécifiquement à l'ICR maternel non-méthylé, atténuant ainsi l'expression de Igf2, alors qu'elle ne s'ancre pas à l'ICR paternel méthyle. Le mécanisme qui accompagne la méthylation initiale de la région ICR durant la gamétogenèse n'a toujours pas été élucidé. L'hypothèse actuelle propose que la différence de méthylation entre l'ADN maternel et paternel résulte de l'expression de protéines propres aux zones germinales. Notre laboratoire a récemment identifié une nouvelle protéine à douze doigts de zinc, CTCF-T (aussi dénommée CTCFL et BORRIS), qui est exprimée uniquement dans les cellules germinales mâles, dont la partie à douze doigts de zinc est fortement homologue à la protéine CTCF. La séquence d'acides aminés de part et d'autre de cette région est quant à elle très divergente, ce qui implique que CTCF-T se lie sans doute au même ADN cible que CTCF, mais possède des fonctions différentes. De plus, l'expression de CTCF-T et de CTCF s'oppose mutuellement; l'expression de la protéine CTCF-T (cellules CTCF-T positives, CTCF negatives) qui a lieu pendant la spermatogenèse coïncide avec la reprogrammation épigénétique, notamment la méthylation de novo de l'ADN. La présente étude démontre le rôle essentiel joué par la protéine CTCF-T dans l'acquisition de l'empreinte génomique parentale. Nous montrons ici que CTCF-T s'associe in vivo avec les régions ICR des loci Igf2/H19 et Dlk/Gt12. Nous avons également identifié deux nouvelles protéines qui interagissent avec CTCF-T : une protéine arginine méthyl transférase PRMT7, et un variant de l'histone H2A, riche en arginine, que nous avons dénommé trH2A. Ces interactions ont été analysées plus en détail, et confinnent que ces deux protéines s'associent avec la région N-terminale de CTCF-T. Aussi, nous présentons une interaction de la région N-terminale de CTCF-T avec les histones H1, H2, et H3. Ces résultats suggèrent que CTCF-T est une protéine qui se lie spécifiquement aux régions ICR, qui s'associe avec différents histones et qui recrute PRMT7. PRMT7 possède une activité méthyl-tansférase envers les histones. Il a été montré que la méthylation des histones marque certains endroits de la chromatine, dirigeant ainsi la méthylation de l'ADN. Notre hypothèse est donc la suivante : la protéine CTCF-T sert de base qui dirige la méthylation des histones par PRMT7 dans les régions ICR, ce qui contribue à marquer la chromatine pour le recrutement de nouvelles méthyl transférases pour méthyler l'ADN. Afin de valider cette hypothèse, nous avons développé un système de méthylation de l'ADN in vivo, dans des oeufs de Xenopus laevis, dans le noyau desquels nous avons mico-injecté la région ICR du locus H19, ainsi que différents vecteurs d'expression pour CTCF-T, PRMT7, et les de novo méthyl transférases (Dnmt3a, Dnmt3b et Dnmt3L). Les CpGs méthyles de la région ICR du locus H19 ont été analysé 48 et 72 heures après l'injection. Cette technique nous a permis de démontrer que les CpGs de la région ICR sont méthyles en présence de CTCF-T et de PRMT7, tandis que les contrôles injectés seulement avec la région ICR ne présentent aucun signe de méthylation. De plus, nous démontrons pour la première fois que la protéine méthyl transférase Dnmt3L est déterminant pour l'établissement de l'empreinte génomique parentale au niveau de la région ICR du locus H19. Aussi, nous confirmons que les activités méthyl transférases de Dnmt3a et Dnmt3b sont complémentaires. Nos données indiquent que les trois protéines Dnmt3 sont impliquées dans la méthylation de l'ADN. En conclusion, nous proposons un mécanisme responsable de la mise en place de nouvelles empreintes génomiques pendant la spermatogenèse : le complexe protéique CTCF-T/PRMT7 dirige la méthylation des histones aboutissant à la méthylation de novo de l'ADN au locus H19.

Dubbing. Die Übersetzung im Kino / La traduction audiovisuelle

Dubbing rassemble une série d'études inédites en langue française ou allemande menées par des chercheurs et chercheuses qui se sont penchés sur les rapports entre le mot écrit ou parlé et les images animées, en particulier dans le cas de la traduction. Les questions de l'adaptation d'un film à un nouveau public-cible sont envisagées dans l'histoire du cinéma et des discours sur le doublage dans une perspective historiographique et à partir de corpus variés, du néo-réalisme italien (La Terra Trema distribué en France) aux productions japonaises récentes (anime, jeux vidéo) en passant par la Nouvelle Vague (A bout de souffle « censuré » dans sa version italienne, la voix over chez Truffaut ou Resnais). Un accent tout particulier est mis sur les premières années de la généralisation du parlant, à l'époque des « versions multiples » (telles que la version anglaise de Der Blaue Engel de Sternberg et la version française de M de Fritz Lang) et des films polyglottes (Kameradschaft de Pabst) ; à travers des études fouillées, ces films hybrides sont discutés dans leur contexte historique. Le cinéma de la modernité (Godard, Straub et Huillet) est quant à lui repensé dans sa manière d'intégrer le texte écrit et comparé sur ce point à la pratique usuelle du sous-titrage. Au-delà de l'analyse filmique, les études offrent un cadre théorique permettant de nourrir la réflexion sur les rapports entre texte et image, corps et voix dans les médias, et sur la pratique de l'adaptation audiovisuelle. Situé au croisement des aires linguistiques et des champs académiques (traductologie et histoire du cinéma), Dubbing livre une contribution originale à l'étude de l'un des facteurs importants de la diffusion des films.