Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Réaction d’amination intramoléculaire de liens C-H à partir de N-mésyloxycarbamates catalysée par des complexes de rhodium et d’autres métaux de transition : s ynthèse verte d’oxazolidinones

La réaction d’amination de liens C-H, impliquant la transformation directe d’un lien C-H en lien C-N constitue une approche synthétique d’avenir pour la préparation de composés azotés. L’application de cette stratégie de manière intramoléculaire apparaît comme une approche puissante pour la synthèse de composés hétérocycliques. En particulier, les oxazolidinones, carbamates cycliques à cinq chaînons, constituant une nouvelle classe d’antibiotiques très prometteuse, pourraient être synthétisées par cette méthode. Il y a moins d’une dizaine d’années, notre groupe de recherche a travaillé sur le développement de méthodologies utilisant des espèces nitrènes métalliques pour l’amination intra et intermoléculaire. Les N-tosyloxycarbamates, en présence d’une base et d’un catalyseur dimère de rhodium (II) tétracarboxylate sont les précurseurs de ces espèces nitrènes métalliques, capables de faire l’insertion de liens C(sp3)-H. Dans ces travaux de thèse, nous avons travaillé sur le développement d’une méthode plus « verte » d’amination intramoléculaire. Les N-mésyloxycarbamates, plus légers que leurs homologues N-tosyloxycarbamates, ont été identifiés comme d’excellents précurseurs de nitrènes. La méthodologie développée ne nécessite que 3 mol % de dimère de rhodium Rh2(tpa)4 et de 1,5 équivalents de solution aqueuse saturée de K2CO3, le tout dans l’acétate d’éthyle et donne de bons rendements de cyclisation. Une étude de l’étendue réactionnelle a été effectuée, montrant la tolérance et les limitations de notre système catalytique : les hétéroatomes ne posent pas de problèmes hormis l’atome d’azote, qui doit être protégé afin de garantir la transformation. En outre, nous avons constaté que les liens C-H aliphatiques secondaires sont moins réactifs que les liens tertiaires. Après avoir tenté de développer des conditions réactionnelles spécifiques aux liens C-H non activés, nous avons montré la possibilité d’aminer des liens C-H propargyliques de manière chimiosélective ; la triple liaison C-C peut ensuite être dérivatisée efficacement, donnant accès à la formule saturée correspondante ainsi qu’à d’autres motifs. Dans un désir de substituer les complexes de rhodium par d’autres complexes de métaux plus abondants et moins dispendieux, nous nous sommes tournés, dans un premier temps, vers les complexes de fer et par la suite, vers les pinceurs de nickel. Les phtalocyanines de fer ont été identifiées comme étant de bons catalyseurs de l’amination intramoléculaire de N-mésyloxycarbamates. Le chlorure de phtalocyanine de fer (III), en présence d’un sel de AgBF4 et de K2CO3, dans le 1,1,2,2-tétrachloroéthane anhydre, permet l’obtention de la 4-phenyloxazolidin-2-one avec 63% de rendement. En outre, il est possible d’atteindre un rendement de 49% à partir du même substrat N-mésyloxycarbamate, par catalyse avec un pinceur de nickel de type POCN, en présence d’un sel de mésylate. Des indices sur le mécanisme des ces deux transformations ont pu être recueillis lors de la courte étude de ces systèmes.

Leçons de chimie élémentaire appliquée aux arts industriels /

v. 1. Chimie minérale. Métalloïdes.--v. 2. Chimie minérale. Métaux.--v. 3. Chimie organique.--v. 4. Matières textiles et Matières tinctoriales.--v. 5. Matières animales et fonctions organiques. Suppléments. Table générale.

Crédit foncier de France : prêts remboursables par annuités.

Le faux titre porte : Crédit foncier de France. Problèmes relatifs aux intérêts composés, et plus spécialement aux opérations du crédit foncier. Nouvelle emploi des tables de [...] pour la solution des problèmes.

Memoirs of Marshal Ney.

"La famille du maréchal peut bien avoir fourni des notes, mais il est positif que ces Meḿoires ont été composés par M. Bulos."--Quérard, Supercheries littéraires dévoilées.

Œuvres de J. J. Rousseau, avec des notes historiques

"Liste par ordre chronologique des ouvrages composés par J. J. Rousseau" : v. 20, p. [379]-393. "Notice des principaux écrits relatifs à la personne et aux ouvrages de J. J. Rousseau, par A. A. B. [i.e. Antoine Alexandre Barbier] Nouvelle édition, revue, corrigée et augmentée": v.21, p. [219]-283.

Dictionnaire des ouvrages anonymes et pseudonymes, composes, traduits ou publiés en français, avec les noms des auteurs, traducteurs et editeurs; accompagne de notes historiques et critiques.

Vol. 3-4 have title: Dictionnaire des ouvrages anonymes et pseudonymes composés, traduits ou publiés en français et en latin.

La Chanson de Roland, ou de Roncevaux, du XIIe siècle;

"Description des manuscrits ou se trouve la Chanson de Roland": p. [xix]-lxix.

Dialogues in French and English.

Adapted from "Le livre des mestiers: dialogues français-flamands composés au XIVe siècle par un maitre d'école de la ville de Bruges," of which an edition was published by Michelant in 1875. cf. Pref., p. vi.

Caractérisation de l’activité Nur77 et de ses complexes en essais BRET par complémentation

Dans le système nerveux central, la dopamine joue un rôle crucial dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que : l’apprentissage, le mouvement volontaire, la motivation, la cognition et la production hormonale. Il a été aussi démontré que le système de signalisation dopaminergique est altéré dans plusieurs maladies neurologiques et psychiatriques comme la maladie de Parkinson et la schizophrénie. Des études, effectuées dans le laboratoire du Dr.Daniel Lévesque (laboratoire d’accueil), ont montré que les récepteurs nucléaires Nur77 (NR4A1, NGFI-B) et RXRγ (retinoid X receptors γ) sont impliqués dans la régulation des effets de la dopamine dans le système nerveux central. De plus, ces données suggèrent que le complexe Nur77 et RXR joueraient un rôle crucial dans l’effet des médicaments antipsychotiques et antiparkinsoniens. Toutefois, très peu de médicaments ciblant Nur77 ont été identifiés à ce jour et les médicaments agissant sur RXRγ restent mal caractérisés. En outre, les analyses actuellement disponibles ne peuvent pas résumer la complexité des activités des NRs et génèrent des mesures indirectes des activités des drogues. Afin de mieux comprendre comment est régulée l’interaction Nur77/RXRγ dans ces processus, mon projet a été de mettre au point un essai BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) et PCA-BRET (Protein Complementation Assay-BRET) basé sur le recrutement d'un motif mimant un co-activateur fusionné avec la YFP. Nos différents essais ont été validés par courbes dose-réponse en utilisant différents composés RXR . Les EC50 (concentration efficace médiane, qui permet de mesurer l'efficacité d'un composé) obtenues étaient très semblables aux valeurs précédemment rapportées dans la littérature. Nous avons aussi pu identifier un composé le SR11237 (BMS649) qui semble posséder une sélectivité pour le complexe Nur77/RXRγ par rapport aux complexes Nurr1/RXRγ et RXRγ /RXRγ. Nos résultats indiquent que ces essais de BRET peuvent être utilisés pour évaluer la sélectivité de nouveaux composés pour les complexes Nur77/RXRγ, Nurr1/RXRγ et RXRγ /RXRγ. Un autre aspect de mon projet de doctorat a été de mettre en évidence par BRET l’importance de la SUMOylation dans la régulation de l'activité de Nur77 dans sa forme monomèrique, homodimèrique et hétérodimèrique. Nous avons ainsi identifié que Nur77 recrute principalement SUMO2 sur sa lysine 577. Il est intéressant de noté que le recrutement de la SUMO2 à Nur77 est potentialisé en présence de la SUMO E3 Ligase PIASγ. Aussi, la perte de la SUMOylation sur la lysine 577 entraîne l'incapacité de Nur77 de recruter divers motifs de co-activation mais pas pour ses formes homo- et hétérodimèrique. Cependant, la présence de PIASγ ne potentialise pas le recrutement du co-activateur, suggérant que cette SUMO E3 Ligase est seulement impliqué dans le processus de recrutement de la SUMO mais pas dans celui du co-activateur. Nous avons ainsi déterminé une nouvelle modification post-traductionnelle sur Nur77 régulant spécifiquement son activité monomérique Ces projets pourraient donc apporter de nouvelles données cruciales pour l’amélioration du traitement de la maladie de Parkinson ou de la schizophrénie, ainsi que d'obtenir une meilleure compréhension sur les mécanismes permettant la régulation de la fonction de Nur77

A new SOS-DFPT approximation for NMR shielding calculations : the Loc.3 correction applied to the catalytic mechanism of Serine Proteases

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Tectonique moléculaire : introduction de la géométrie trigonale et de la chiralité

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Modèles de langue en recherche d'information

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Développement d'approches quantitatives de type "structure-activité" pour la modélisation pharmacocinétique

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Critique féministe matérialiste du droit civil québécois : le travail « domestique » et les violences sexuées, les « impensés » du droit du logement.

Cette recherche constitue un essai de théorie critique féministe matérialiste et radicale. Elle poursuit principalement un objectif de dénonciation de la structure actuelle du droit du logement. À partir d’un cadre conceptuel fondé sur le féminisme matérialiste et radical, elle souhaite faire ressortir le point de vue de la classe des femmes dans l’habitation. Le droit du logement est ici utilisé dans un sens large, puisqu’il se réfère à la fois au logement comme phénomène juridique, mais aussi sociologique. À l’intérieur de la discipline juridique, il renvoie à l’ensemble des législations actuellement en vigueur au Québec en ce qui concerne la vie à domicile. Notre étude se concentre sur deux modes d’occupation des lieux, à travers le droit de propriété et le système locatif. Le droit au logement fait l’objet d’une reconnaissance internationale dans les textes portant sur les droits humains. Il est reconnu comme le « droit à un logement suffisant ». Au Canada et au Québec, il ne fait pas l’objet d’une reconnaissance explicite, malgré les engagements pris sur la scène internationale. Un portrait statistique, appuyé sur le critère du sexe, permet de mettre en évidence qu’il existe des écarts entre les hommes et les femmes en ce qui concerne la mise en application du droit du logement. Les femmes accèdent plus difficilement à un logement; elles y effectuent la majorité du travail domestique, de service et de « care » et elles sont les principales victimes des violences commises à domicile. Dans le système d’habitation, l’expérience des femmes se comprend comme une appropriation à la fois privée et collective par la classe des hommes, telle que réfléchie par Colette Guillaumin, qui se concentre autour de la division sexuelle du travail et des violences sexuées. Le droit du logement, dans sa forme actuelle, repose sur l’appropriation de la force de travail des femmes et de leur corps. Ces deux critères permettent de construire une grille d’analyse féministe matérialiste et radicale pour analyser la structure du droit du logement, tel que conçu en droit civil. Cette analyse féministe permet également de situer le droit étatique comme une pratique patriarcale. Cette dernière contribue à assurer le maintien du système d’habitation, qui est assimilable à un système hégémonique, au sens développé par Gramsci. Cette étude réfléchit sur le droit du logement dans le climat politique néolibéral. Le néolibéralisme est développé comme une idéologie qui impose une rationalité marchande à l’ensemble des politiques étatiques. À partir d’une méthode décrite comme métathéorique externe radicalement réflexive, puisqu’elle propose l’importation d’outils conceptuels étrangers à la discipline du droit moderne, nous réfléchissons de manière radicale la construction du droit civil et des institutions qui encadrent le droit du logement. La collecte des données s’effectue à partir de la recherche documentaire. Quatre institutions du droit civil seront examinées dans le détail, soit le sujet du droit, la dichotomie privé/public, la médiation du droit du logement par les biens immeubles, à travers le rapport contractuel et le droit de propriété, et finalement les notaires. L’analyse féministe du sujet du droit insiste sur un paradoxe. D’une part, l’universalité présumée de ce sujet, laquelle permet de poser l’égalité et la liberté pour toutes les personnes juridiques. Or, plutôt que d’être neutre sexuellement comme le prétend le droit positif, nous démontrons comment ce sujet est constamment un membre de la classe des hommes. D’autre part, nous analysons comment le droit reconnaît le sexe de ses sujets, mais surtout comment cette sexualité est construite sur l’idéologie naturaliste. Ce modèle de sujet masculin est fondamental dans la construction du droit du logement. L’étude féministe de la dichotomie privé/public en fait ressortir le caractère situé. En effet, si par essence aucun domaine ou enjeu n’est en soit privé ou public, le processus de qualification, lui, est un acte de pouvoir. Nous verrons comment le droit civil crée des zones de droit privé, comprises comme des zones de non-droit pour les femmes. La qualification de privé dévalue également le travail accompli par cette classe de sexe. Le droit du logement est pourtant centré sur le rapport contractuel et sur le droit de propriété. Il importe alors d’examiner la nature du consentement donné par les femmes comme groupe social dans les contrats de vente et de location. Ces contrats ne prennent pas en compte l’expérience des femmes dans leur formation. Les catégories qui y sont attachées, telles que vendeur.e ou locataire, représentent le point de vue de la classe des hommes. Bien que la popularité de la copropriété auprès de la classe des femmes semble porteuse d’un vent de changement, nous analysons comment le discours dominant qui l’entoure instrumentalise certaines revendications féministes, tout en laissant dans l’ombre la question du travail domestique et des violences sexuées. Finalement, nous nous intéressons aux notaires en les repensant comme des intellectuel.les organiques, tels que conçu.es par Gramsci, pour la classe des hommes. Cette fonction d’intellectuel.les permet de mettre en lumière comment chaque transaction immobilière favorise la reproduction des intérêts patriarcaux, remettant ainsi en question la nature des devoirs de conseil et d’impartialité du notariat. À la lumière de cette analyse, le Code civil du Québec est qualifié dans une perspective féministe matérialiste et radicale pour devenir un système qui institutionnalise l’appropriation des femmes par l’entremise du droit du logement. Ce travail de recherche permet d’envisager certaines pistes de réflexion pour des rénovations potentielles des pratiques juridiques entourant le droit du logement, notamment la pratique notariale, tournées vers des objectifs féministes de justice sociale.