Risk and global change : developing scientific methods for advocacy and awareness raising

Les catastrophes sont souvent perçues comme des événements rapides et aléatoires. Si les déclencheurs peuvent être soudains, les catastrophes, elles, sont le résultat d'une accumulation des conséquences d'actions et de décisions inappropriées ainsi que du changement global. Pour modifier cette perception du risque, des outils de sensibilisation sont nécessaires. Des méthodes quantitatives ont été développées et ont permis d'identifier la distribution et les facteurs sous- jacents du risque.¦Le risque de catastrophes résulte de l'intersection entre aléas, exposition et vulnérabilité. La fréquence et l'intensité des aléas peuvent être influencées par le changement climatique ou le déclin des écosystèmes, la croissance démographique augmente l'exposition, alors que l'évolution du niveau de développement affecte la vulnérabilité. Chacune de ses composantes pouvant changer, le risque est dynamique et doit être réévalué périodiquement par les gouvernements, les assurances ou les agences de développement. Au niveau global, ces analyses sont souvent effectuées à l'aide de base de données sur les pertes enregistrées. Nos résultats montrent que celles-ci sont susceptibles d'être biaisées notamment par l'amélioration de l'accès à l'information. Elles ne sont pas exhaustives et ne donnent pas d'information sur l'exposition, l'intensité ou la vulnérabilité. Une nouvelle approche, indépendante des pertes reportées, est donc nécessaire.¦Les recherches présentées ici ont été mandatées par les Nations Unies et par des agences oeuvrant dans le développement et l'environnement (PNUD, l'UNISDR, la GTZ, le PNUE ou l'UICN). Ces organismes avaient besoin d'une évaluation quantitative sur les facteurs sous-jacents du risque, afin de sensibiliser les décideurs et pour la priorisation des projets de réduction des risques de désastres.¦La méthode est basée sur les systèmes d'information géographique, la télédétection, les bases de données et l'analyse statistique. Une importante quantité de données (1,7 Tb) et plusieurs milliers d'heures de calculs ont été nécessaires. Un modèle de risque global a été élaboré pour révéler la distribution des aléas, de l'exposition et des risques, ainsi que pour l'identification des facteurs de risque sous- jacent de plusieurs aléas (inondations, cyclones tropicaux, séismes et glissements de terrain). Deux indexes de risque multiples ont été générés pour comparer les pays. Les résultats incluent une évaluation du rôle de l'intensité de l'aléa, de l'exposition, de la pauvreté, de la gouvernance dans la configuration et les tendances du risque. Il apparaît que les facteurs de vulnérabilité changent en fonction du type d'aléa, et contrairement à l'exposition, leur poids décroît quand l'intensité augmente.¦Au niveau local, la méthode a été testée pour mettre en évidence l'influence du changement climatique et du déclin des écosystèmes sur l'aléa. Dans le nord du Pakistan, la déforestation induit une augmentation de la susceptibilité des glissements de terrain. Les recherches menées au Pérou (à base d'imagerie satellitaire et de collecte de données au sol) révèlent un retrait glaciaire rapide et donnent une évaluation du volume de glace restante ainsi que des scénarios sur l'évolution possible.¦Ces résultats ont été présentés à des publics différents, notamment en face de 160 gouvernements. Les résultats et les données générées sont accessibles en ligne (http://preview.grid.unep.ch). La méthode est flexible et facilement transposable à des échelles et problématiques différentes, offrant de bonnes perspectives pour l'adaptation à d'autres domaines de recherche.¦La caractérisation du risque au niveau global et l'identification du rôle des écosystèmes dans le risque de catastrophe est en plein développement. Ces recherches ont révélés de nombreux défis, certains ont été résolus, d'autres sont restés des limitations. Cependant, il apparaît clairement que le niveau de développement configure line grande partie des risques de catastrophes. La dynamique du risque est gouvernée principalement par le changement global.¦Disasters are often perceived as fast and random events. If the triggers may be sudden, disasters are the result of an accumulation of actions, consequences from inappropriate decisions and from global change. To modify this perception of risk, advocacy tools are needed. Quantitative methods have been developed to identify the distribution and the underlying factors of risk.¦Disaster risk is resulting from the intersection of hazards, exposure and vulnerability. The frequency and intensity of hazards can be influenced by climate change or by the decline of ecosystems. Population growth increases the exposure, while changes in the level of development affect the vulnerability. Given that each of its components may change, the risk is dynamic and should be reviewed periodically by governments, insurance companies or development agencies. At the global level, these analyses are often performed using databases on reported losses. Our results show that these are likely to be biased in particular by improvements in access to information. International losses databases are not exhaustive and do not give information on exposure, the intensity or vulnerability. A new approach, independent of reported losses, is necessary.¦The researches presented here have been mandated by the United Nations and agencies working in the development and the environment (UNDP, UNISDR, GTZ, UNEP and IUCN). These organizations needed a quantitative assessment of the underlying factors of risk, to raise awareness amongst policymakers and to prioritize disaster risk reduction projects.¦The method is based on geographic information systems, remote sensing, databases and statistical analysis. It required a large amount of data (1.7 Tb of data on both the physical environment and socio-economic parameters) and several thousand hours of processing were necessary. A comprehensive risk model was developed to reveal the distribution of hazards, exposure and risk, and to identify underlying risk factors. These were performed for several hazards (e.g. floods, tropical cyclones, earthquakes and landslides). Two different multiple risk indexes were generated to compare countries. The results include an evaluation of the role of the intensity of the hazard, exposure, poverty, governance in the pattern and trends of risk. It appears that the vulnerability factors change depending on the type of hazard, and contrary to the exposure, their weight decreases as the intensity increases.¦Locally, the method was tested to highlight the influence of climate change and the ecosystems decline on the hazard. In northern Pakistan, deforestation exacerbates the susceptibility of landslides. Researches in Peru (based on satellite imagery and ground data collection) revealed a rapid glacier retreat and give an assessment of the remaining ice volume as well as scenarios of possible evolution.¦These results were presented to different audiences, including in front of 160 governments. The results and data generated are made available online through an open source SDI (http://preview.grid.unep.ch). The method is flexible and easily transferable to different scales and issues, with good prospects for adaptation to other research areas. The risk characterization at a global level and identifying the role of ecosystems in disaster risk is booming. These researches have revealed many challenges, some were resolved, while others remained limitations. However, it is clear that the level of development, and more over, unsustainable development, configures a large part of disaster risk and that the dynamics of risk is primarily governed by global change.

Body mass index and risk of head and neck cancer in a pooled analysis of case-control studies in the International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE) Consortium.

BACKGROUND: Head and neck cancer (HNC) risk is elevated among lean people and reduced among overweight or obese people in some studies; however, it is unknown whether these associations differ for certain subgroups or are influenced by residual confounding from the effects of alcohol and tobacco use or by other sources of biases. METHODS: We pooled data from 17 case-control studies including 12 716 cases and the 17 438 controls. Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) were estimated for associations between body mass index (BMI) at different ages and HNC risk, adjusted for age, sex, centre, race, education, tobacco smoking and alcohol consumption. RESULTS: Adjusted ORs (95% CIs) were elevated for people with BMI at reference (date of diagnosis for cases and date of selection for controls) 25.0-30.0 kg/m(2) (0.52, 0.44-0.60) and BMI >/=30 kg/m(2) (0.43, 0.33-0.57), compared with BMI >18.5-25.0 kg/m(2). These associations did not differ by age, sex, tumour site or control source. Although the increased risk among people with BMI 25 kg/m(2) was present only in smokers and drinkers. CONCLUSIONS: In our large pooled analysis, leanness was associated with increased HNC risk regardless of smoking and drinking status, although reverse causality cannot be excluded. The reduced risk among overweight or obese people may indicate body size is a modifier of the risk associated with smoking and drinking. Further clarification may be provided by analyses of prospective cohort and mechanistic studies.

Etude clinique et angiographique lors de la syphilis oculaire

UNIVERSITE DE LAUSANNE - FACULTE DE BIOLOGIE ET DE MEDECINE Médecine Ophtalmologie Etude clinique et angiographique lors de la Syphilis Oculaire THESE préparée sous la direction du Docteur Yan Guex-Crosier et présentée à la Faculté de biologie et de médecine de l'Université de Lausanne pour l'obtention du grade de DOCTEUR EN MEDECINE par Konstantinos BALASKAS Médecin diplômé de la Grèce Originaire d'Athènes (Grèce) ι Lausanne 2012  Une recrudescence des cas de syphilis a été observée ces dernières années. Son diagnostic clinique reste particulièrement difficile en l'absence de signe pathognomonique. Sur le plan oculaire elle présente un vaste spectre de manifestations diverses lui ayant valu le surnom de « la grande imitatrice ». Sa rareté et son hétérogénéité ont empêché l'identification et la vérification statistique des facteurs liés à un pronostic défavorable. Le but de cette étude a été d'explorer les paramètres cliniques et para-cliniques déterminant la sévérité et influençant l'évolution de la maladie. Ce travail comprend deux volets, la première partie intitulée : «Analysis of significant factors influencing visual acuity in ocular syphilis» publiée dans le British Journal of Ophthalmology a démontré qu'une mauvaise acuité visuelle initiale est associée de façon statistiquement significative à la sévérité de l'amputation du champ visuel, à la présence d'un oedème maculaire ou d'une neuropathie optique. Une amélioration de l'acuité visuelle grâce au traitement antibiotique est associée à la présence d'une vasculite (visible à l'angiographie fluorescéinique), d'une neurosyphilis ou d'une uvéite antérieure. Une récidive inflammatoire est fortement associée à une durée prolongée des symptômes avant l'introduction du traitement et à la présence de douleur comme signe d'appel. L'utilité clinique principale de ces résultats statistiques permet de conclure que les formes inflammatoires sévères associées à la triade (vasculite, neurosyphilis et uvéite antérieure) constituent un phénomène réversible pour autant qu'un traitement précoce et adéquat ait été introduit. Le deuxième volet de l'étude analyse les manifestations angiographiques (à la fluorescéine (AF) et au vert d'indocyanine (AICG)) de la syphilis oculaire et a été publié dans le journal du Graefes Archives of Clinical and Experimental Ophthalmology sous le titre suivant : "Fluorescein and indocyanine-green angiography in ocular syphilis: an exploratory study". Des associations faibles ont été démontrées entre la présence d'une vasculite lors de AF et d'une uvéite antérieure, d'une hyalite et d'un âge plus jeune. Une association forte est identifiée entre la présence des «dark dots» sur l'AICG et d'une uvéite antérieure ainsi qu'entre la présence des «hot spots» sur l'AICG et d'une durée prolongée des symptômes. Les conclusions d'importance clinique significative lors de la syphilis oculaire sont que les « dark dots » ou hypofluorescences en AICG évoquent la présence d'une atteinte inflammatoire oculaire sévère et que les « hot spots » ou hyperfluorescences en AICG sont significatifs d'une atteinte chronique. Cette étude contribue à modifier les attitudes cliniques lors de la syphilis oculaire surtout en ce qui concerne l'urgence à traiter afin d'assurer une récupération optimale. Elle aide aussi à redéfinir le rôle de l'angiographie dans la syphilis oculaire pour déterminer la sévérité, la durée de la maladie ainsi que le pronostic visuel.

Piperine as a phytogenic additive in broiler diets

The objective of this work was to determine the effect of piperine as a phytogenic additive in chicken broiler diet. Seven‑day‑old male chicks were randomly allocated in four experimental treatments (n = 24), with four replicates (n = 6). The piperine was added to diets at concentrations of 0, 60, 120, and 180 mg kg‑1 for 35 consecutive days. The following were evaluated: biochemical, hematological and histopathological parameters; performance and carcass yield. Histomorphometric analyses were also carried out. The addition of 120 and 180 mg kg‑1 of piperine did not alter broiler body weight and feed conversion, whereas 60 mg kg‑1 of piperine interfered positively in both parameters from 36 to 42 days of age and significantly increased the absorption surface of the duodenum and the ileum. No macroscopic alteration in organ size and color was observed in the broilers fed diets with the evaluated concentrations of piperine. The supplementation of 120 and 180 mg kg‑1 of piperine is toxic to liver tissue and reduces the absorption surface of the jejune. The diet supplemented with 60 mg kg‑1 of piperine is safe.

[8 lettres autographes signées de Jules Barbier à Jacques Léopold Heugel, 1882]

2 février : Lui adresse son poème "Hommage à Auber" composé plusieurs strophes avec hendécasyllabes et lui explique qu'il a voulu "louer toutes les qualités distinctives du génie français : la clarté , la précision, le respect de la forme, l'inspiration mélodique, le goût sans lequel il n'y a pas de proportion. Et qui osera dire que c'est là une attaque contre Halévy, Thomas, Gounod, Massé, reyer et tant d'autres de mes illustres et chers collaborateurs, sans parler des musiciens étrangers qui, comme Meyerbeer, ont conquis leurs lettres de naturalisation en faisant de la musique vraiment française"?. - 3 février : Lui demande de publier "ne varietur" son poème à Auber accompagné de sa lettre "profession de foi" du 2 février. - 12 février : lui demande une avance et un premier paiement de "Françoise de Rimini" sans attendre la première représentation. - 8 avril : Au sujet de "Françoise de Rimini". Débat avec Heugel sur certaines modifications du texte : "c'est ingénieux, mais cela détruirait certainement l'équilibre du second acte qui marche admirablement dans sa forme actuelle". - 20 avril : Au sujet de "Françoise de Rimini" et du refus de Lassalle de chanter son grand air : "On croit gagner beaucoup à avoir de pareils interprètes et l'on ne s'aperçoit que trop tard quel préjudice énorme portent à un ouvrage ces personnalités encombrantes." Défend son travail de librettiste : "Est-ce que le livret n'a pas été aussi longuement médité, fouillé, retourné que la partition même?". - 24 avril 1882 : Au sujet de "Françoise de Rimini" dont le succès n'a pas été au rendez-vous le soir de la première. Ne voit pas l'opportunité de modifier le livret : "Vous avez pu voir depuis quelques mois combien je suis accessible à toutes les idées et avec quelle sincérité je cherche à les mettre en œuvre, tant qu'on est dans la période de la gestation, mais après que l'enfant est venu au monde, j'éprouve comme une immense lassitude qui me rend incapable de le recommencer sur [de] nouveaux frais. Aussi bien ne le trouvè-je ni tordu ni bossu, et ce ne sont pas les critiques inconsistantes ou de mauvaises foi qui me feront changer d'avis". - 13 septembre 1882 : Réagit à la mort du compositeur Edmond Membrée : "Quel coup affreux et imprévu! J'en suis plus frappé que je ne puis vous dire. Il y avait tant d'énergie et d'espérances dans ce pauvre grand artiste atteint par la mort avant de l'être par la vieillesse". - 26 octobre : Au sujet de la question des droits d'auteur : souhaite obtenir 250 francs par représentation. Lettre cosignée d'Ambroise Thomas.

The JAK2/STAT3 pathway in the embryonic chick heart submitted to anoxia, reoxygenation and oxidant stress

SUMMARYAim: The embryonic/fetal heart is highly sensitive to oxygenation level and a transient uteroplacental hypoperfusion can lead to oxyradicals overproduction. Information about the molecular mechanisms underlying ischemia-reperfusion (I-R) injury in the developing heart is lacking. The Janus Kinase 2 / Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (JAK2/STAT3) pathway, required for cardiogenesis and involved in protection of the adult heart against I-R, could also play a key role in the response of the fetal myocardium to transient oxygen deprivation. The aim of the study was to characterize the involvement of JAK2/STAT3 pathway and its interaction with other signalling pathways in the developing heart transiently submitted to anoxia. Furthermore, the response of the embryonic heart to an exogenous oxidant stress (H2O2) in comparison to reoxygenation-induced endogenous oxyradicals has been investigated.Methods: Hearts isolated from 4-day-old chick embryos were submitted to anoxia (30min) and reoxygenation (80min) with or without the antioxidant MPG, the JAK2/STAT3 inhibitor AG490 or exposed to H202 (50|iM-lmM). The time course of phosphorylation of STAT3atyr0Sine7 and Reperfusion Injury Salvage Kinase (RISK) proteins (PI3K, Akt, GSK3B, Glycogen Synthase and ERK2) was determined in homogenate" and in enriched nuclear and cytoplasmic fractions. The STAT3 DNA-binding was determined by EMSA and the expression of STAT3 specific target genes by RT-PCR. The chrono-, dromo- and inotropic disturbances were also investigated by ECG and mechanical recordings.Results: Phosphorylation of STATSaP (P-Tyr STAT3a) was increased by reoxygenation and reduced by MPG or AG490. STAT3 and GSK36 were detected both in nuclear and cytoplasmic fractions while PI3K, Akt, GS and ERK2 were restricted to cytoplasm. Reoxygenation led to nuclear accumulation of STAT3 but unexpectedly without DNA- binding. AG490 decreased the reoxygenation-induced phosphorylation of STABa^, Akt, GS and ERK2 and phosphorylation/inhibition of GSK3B in the nucleus, exclusively. Inhibition of JAK2/STAT3 delayed recovery of atrial rate, worsened RR. variability and prolonged arrhythmias compared to control hearts. Cardiac activity was altered only at concentrations >500μΜ of H2O2. Moreover, ImM of H2O2 suppressed atrial activity in 45% of the hearts, atrioventricular conduction in 66% and augmented P-Tyr STAT3awhich led to an increase in the DNA-binding but no change in the expression of three STAT3 specific target genes (iNOS, MnSOD, Cox-2).Conclusion: In the developing heart, besides its nuclear translocation without transcriptional activity, ROS-activated STAT3a can rapidly interact with RISK proteins present in nucleus and cytoplasm and reduce the anoxia-reoxygenation-induced arrhythmias. Moreover, the embryonic heart is highly resistant to H2O2 and the atrial region is the less affected. The role of JAK2/STAT3 in the response to reoxygenation-induced oxyradicals is different from the response to strong exogenous oxidant stress where STAT3 DNA-binding activity is increased. Such findings provide a first step in understanding the modulation of signalling cascades in the fetal heart submitted to transient intrauterine oxygen deprivation.RESUMEIntroduction: Le coeur embryonnaire et foetal est très sensible au manque d'oxygène et une hypoperfusion utéroplacentaire transitoire peut conduire à une surproduction d'espèces radicalaires (ROS). Dans le coeur en développement les mécanismes moléculaires impliqués en situation d'ischémie-reperfusion (I-R) ne sont pas connus. La voie de signalisation JAK2/STAT3 (Janus Kinase 2 / Signal Transducer and Activator of Transcription 3), impliquée aussi bien dans la cardiogenèse précoce que dans la protection du coeur adulte contre l'I-R, pourrait jouer un rôle clé dans la réponse du myocarde foetal à un déficit en oxygène. Cette étude a permis d'étudier le rôle de la voie JAK2/STAT3 et son interaction avec d'autres voies de signalisation dans un modèle de coeur embryonnaire soumis à un épisode anoxique. En outre, les effets du stress oxydant endogène provoqué par la réoxygénation ont été comparés à ceux du stress oxydatif exogène induit par du peroxyde d'hydrogène (H2O2).Méthodes: Des coeurs isolés d'embryons de poulet âgés de 4 jours ont été soumis à une anoxie (30min) suivie d'une réoxygénation (80min) en présence ou non de l'antioxydant MPG et de l'inhibiteur de JAK2/STAT3 AG490 ou exposés à de 1Ή202 (50μΜ-1πιΜ). L'évolution temporelle de la phosphorylation de 8ΤΑΤ3α*ΓΟδίη6705 (P-Tyr STAT3a) et celle de la phosphorylation des protéines de la voie RISK (Reperfusion Injury Salvage Kinase: PI3K, Akt, GSK3B, glycogène synthase GS et ERK2) ont été déterminés dans l'homogénat et dans les fractions nucléaire et cytopiasmique du myocarde. La liaison de STAT3 à l'ADN a été déterminée par EMSA et l'expression de gènes cibles de STAT3 (iNOS, MnSOD, Cox2) par RT-PCR. Les effets chrono-, dromo- et inotropes ont été déterminés par les enregistrements de l'ECG et de l'activité contractile ventriculaire.Résultats: STAT3 et GSK3B étaient présents dans les fractions nucléaire et cytopiasmique tandis que PI3K, Akt, GS et ERK2 n'étaient détectées que dans la fraction cytopiasmique. L'augmentation de P-Tyr STAT3a provoquée par la réoxygénation était significativement réduite par le MPG ou PAG490. La réoxygénation entraînait l'accumulation nucléaire de STAT3, mais étonnamment sans liaison avec l'ADN. A la réoxygénation TAG490 diminuait la phosphorylation d'Akt, GS et ERK2 ainsi que celle de GSK36 mais exclusivement dans la fraction nucléaire. L'inhibition de JAK2/STAT3 retardait également la récupération du rythme cardiaque et prolongeait la durée des arythmies. L'activité cardiaque n'était perturbée par de ΓΗ2Ο2 qu'à des concentrations >500μΜ. A ImM, ΓΗ2Ο2 supprimait l'activité auriculaire dans 45% des coeurs et la conduction auriculo-ventriculaire dans 66% et augmentait la formation de P-Tyr STAT3a et sa liaison à l'ADN sans modifier l'expression des gènes cibles.Conclusion: Les ROS produits par l'anoxie-réoxygénation activent STAT3a qui subit une translocation dans le noyau sans se lier à l'ADN et interagit rapidement avec des protéines de la voie RISK dans les compartiments nucléaire et cytopiasmique du coeur embryonnaire. Ce dernier, en particulier au niveau des oreillettes, se révèle très résistant au puissant stress oxydatif de l'H202 qui se différencie du stress lié à la réoxygénation en favorisant la liaison de STAT3 à l'ADN. Ces résultats originaux permettent une meilleure compréhension des mécanismes qui peuvent améliorer la récupération du coeur en développement après un épisode hypoxique intra-utérin.

Combined transcriptomic and proteomic studies reveal non-canonical signaling functions in the jasmonate pathway

Abstract Lipid derived signals mediate many stress and defense responses in multicellular eukaryotes. Among these are the jasmonates, potently active signaling compounds in plants. Jasmonic acid (JA) and 12-oxo-phytodienoic acid (OPDA) are the two best known members of the large jasmonate family. This thesis further investigates their roles as signals using genomic and proteomic approaches. The study is based on a simple genetic model involving two key genes. The first is ALLENE OXIDE SYNTHASE (AOS), encoding the most important enzyme in generating jasmonates. The second is CORONATINE INSENSITIVE 1 (COI1), a gene involved in all currently documented canonical signaling responses. We asked the simple question: do null mutations in AOS and COI1 have analogous effects on the transcriptome ? We found that they do not. If most COI1-dependent genes were also AOS-dependent, the expression of a zinc-finger protein was AOS-dependent but was unaffected by the coi1-1 mutation. We thus supposed that a jasmonate member, most probably OPDA, can alter gene expression partially independently of COI1. Conversely, the expression of at least three genes, one of these is a protein kinase, was shown to be COI1-dependent but did not require a functional AOS protein. We conclude that a non-jasmonate signal might alter gene expression through COIL Proteomic comparison of coi1-1 and aos plants confirmed these observations and highlighted probable protein degradation processes controlled by jasmonates and COI1 in the wounded leaf. This thesis revealed new functions for COI1 and for AOS-generated oxylipins in the jasmonate signaling pathway. Résumé Les signaux dérivés d'acides gras sont des médiateurs de réponses aux stress et de la défense des eucaryotes multicellulaires. Parmi eux, les jasmonates sont de puissants composés de sig¬nalisation chez les plantes. L'acide jasmonique (JA) et l'acide 12-oxo-phytodienoïc (OPDA) sont les deux membres les mieux caractérisés de la grande famille des jasmonates. Cette thèse étudie plus profondément leurs rôles de signalisation en utilisant des approches génomique et protéomique. Cette étude est basée sur un modèle génétique simple n'impliquant que deux gènes. Le premier est PALLENE OXYDE SYNTHASE (AOS) qui encode l'enzyme la plus importante pour la fabrication des jasmonates. Le deuxième est CORONATINE INSENSITIVE 1 (COI1) qui est impliqué dans la totalité des réponses aux jasmonates connues à ce jour. Nous avons posé la question suivante : est-ce que les mutations nulles dans les gènes AOS et COI1 ont des effets analogues sur le transcriptome ? Nous avons trouvé que ce n'était pas le cas. Si la majorité des gènes dépendants de COI1 sont également dépendants d'AOS, l'expression d'un gène codant pour une protéine formée de doigts de zinc n'est pas affectée par la mutation de COI1 tout en étant dépendante d'AOS. Nous avons donc supposé qu'un membre de la famille des jasmonates, probablement OPDA, pouvait modifier l'expression de certains gènes indépendamment de COI1. Inversement, nous avons montré que, tout en étant dépendante de COI1, l'expression d'au moins trois gènes, dont un codant pour une protéine kinase, n'était pas affectée par l'absence d'une protéine AOS fonctionnelle. Nous en avons conclu qu'un signal autre qu'un jasmonate devait modifier l'expression de certains gènes à travers COI1. La comparaison par protéomique de plantes aos et coi1-1 a confirmé ces observations et a mis en évidence un probable processus de dégradation de protéines contrôlé par les jasmonates et COU_ Cette thèse a mis en avant de nouvelles fonctions pour COI1 et pour des oxylipines générées par AOS dans le cadre de la signalisation par les jasmonates.

Capsid modified replicating adenovirus to selectively target colon cancer

Résumé: Pratiquement tous les cancers du colon contiennent des mutations dans la voie de signalisation de Wnt qui active constitutivement cette voie. Cette activation mène à la stabilisation de la β-catenine. La β-catenin est transportée dans le noyau ou elle active des gènes cible en interagissant avec le facteur de transcription de TCF/LEF. Des adénovirus qui peuvent sélectivement se répliquer dans les cellules tumorales sont les agents qui peuvent permettre la déstruction de la tumeur mais pas le tissu normal. In vitro, les adénovirus avec des sites d'attachement du facteur de transcription TCF dans les promoteurs de l'adénovirus montrent une sélectivité et une activité dans une large sélection de lignées cellulaires de cancer du colon. Au contraire, in vivo, quand les adénovirus modifiés sont injectés dans la circulation, ils sont moins efficaces à cause de leur fixation par le foie et à cause de l'absence d'expression du récepteur du Coxsackie-Adénovirus (CAR). Le but de ma thèse était de modifier la protéine principale de capside de l'adénovirus, fibre, pour augmenter l'infection des tumeurs du cancer du colon. La fibre de l'adénovirus est responsable de l'attachement aux cellules et de l'entrée virale. J'ai inséré un peptide RGD dans la boucle HI de la fibre qui dirige sélectivement le virus aux récepteurs des integrines. Les integrines sont surexprimées par les cellules du cancer du colon et l'endothélium des vesseaux de la tumeur. Le virus re-ciblé, vKH6, a montré une activité accrue dans toutes les lignées cellulaires de cancer du colon, tandis que la sélectivité était maintenue. In vivo, vKH6 était supérieur au virus avec une capside de type sauvage en retardant la croissance de la tumeur. Le virus s'est répliqué plus vite et dispersé graduellement dans la tumeur. Cet effet a été montré par hybridation in situ et par PCR quantitative. Cependant, la monothérapie avec le virus n'a pu retarder la croissance des cellules tumorales SW620 greffées que de 2 semaines, mais à cause des régions non infectées la tumeur n'a pas pu être éliminée. Bien que la combinaison avec les chimiothérapies conventionnelles soit d'intérêt potentiel, presque toutes interfèrent avec la réplication virale. Les drogues antiangiogéniques sont des agents anti-tumoraux efficaces et prometteurs. Ces drogues n'interfèrent pas avec le cycle de vie de l'adénovirus. RAD001 est un dérivé de la rapamycine et il inhibe mTOR, une protéine kinase de la voie de PI3K. RAD001 empêche la croissance des cellules et il a aussi des effets anti-angiogénique et immunosuppressifs. RAD001 in vitro n'affecte pas l'expression des gènes viraux et la production virale. La combinaison de VKH6 et RAD001 in vivo a un effet additif en retardant la croissance de la tumeur. Des nouveaux peptides plus efficaces dans le ciblage de l'adénovirus sont nécessaires pour augmenter l'infection des tumeurs. J'ai créé un système de recombinaison qui permettra la sélection de nouveaux peptides dans le contexte du génome de l'adénovirus. Summary Virtually all colon cancers have mutations in the Wnt signalling pathway which result in the constitutive activation of the pathway. This activation leads to stabilization of β-catenin. β-catenin enters the nucleus and activates its target genes through interaction with the TCF transcription factor. Selectively replicating adenoviruses are promising novel agents that can destroy the tumour but not the surrounding normal tissue. In vitro, adenoviruses with TCF binding sites in the early viral promoters show selectivity and activity in a broad panel of viruses but in vivo they are less effective due to the lack of expression of the Coxsackie-Adenovirus receptor (CAR). The aim of my thesis was to modify the major capsid protein of the adenovirus, fibre, to increase the infection of colon tumours. Fibre of adenovirus is responsible for the binding to cells and for the viral uptake. I inserted an RGD binding peptide into the HI loop of fibre that selectively targets the virus to integrins that are overexpressed on tumour cells and on tumour endothelium. The retargeted virus, vKH6, showed increased activity in all colon cancer cell lines while selectivity was maintained. In vivo, vKH6 is superior to a matched virus with a wild type capsid in delaying tumour growth. vKH6 replicates and gradually spreads within the tumour as shown by in situ hybridization and Q-PCR. The virus alone can delay the growth of SW620 xenografts by 2 weeks but due to uninfected tumour regions the tumour cannot be cured. Although combination with conventional chemotherapeutics is of potential interest, almost all of them interfere with the viral replication. Growing evidence supports that anti-angiogenic drugs are effective and promising anti-tumour agents. These drugs interfere less with the viral life cycle. RAD001 is a rapamycin derivative and it blocks mTOR, a protein kinase in the PI3K pathway. RAD001 inhibits cell growth and has strong anti-angiogenic and immunosuppressive effects. RAD001 in vitro does not affect viral gene expression and viral burst size. In vivo vKH6 and RAD001 have an additive effect in delaying tumour growth, but tumour growth is still not completely inhibited. To further increase tumour infection new tumour specific targeting peptides are needed. I created an adenovirus display library that will allow the selection of targeting peptides. This system may also facilitate the production of fibre modified viruses.

Génération d'une souris dépourvue du gène VIT32 de manière conditionnelle: étude du phénotype rénal chez les souris dépourvues de RGS2

Résumé Dans le rein, la vasopressine possède un rôle essentiel dans la régulation fine du transport d'eau et participe au contrôle de la réabsorption du sodium. Cette action est conduite par l'activation du récepteur à la vasopressine V2R situé dans l'anse de Henle, dans le tubule connecteur et dans le canal collecteur du néphron des rongeurs et conduit à la formation d'AMPc entraînant un mécanisme d'action caractérisé par deux phases distinctes. Le premier effet de la vasopressine est non génomique et a lieu rapidement après l'activation du récepteur, la deuxième phase est plus tardive et possède la caractéristique de moduler la transcription d'un réseau de gènes. Parmi ces gènes, plusieurs sont directement impliqués dans le transport d'eau et de sodium, comme l'Aqp2 et 3, ENaC et la Na,K-ATPase. L'identification des effets de la voie de signalisation de la vasopressine représente un point crucial pour la compréhension des mécanismes moléculaires de la réabsorption de l'eau et du sodium dans le néphron. L'analyse en série de l'expression de gènes (SAGE) réalisée en 2001 dans notre laboratoire a permis de caractériser le transcriptome dépendant de la vasopressine dans la lignée cellulaire mpkCCDc14,a dérivée du canal collecteur cortical (CCD) de souris. Deux des transcrits induits par la vasopressine (VIT) ont fait l'objet des études de ce travail de thèse. Le premier est VIT32 (Vasopressin induced transcript 32) qui code pour une protéine ne possédant aucune homologie avec des domaines protéiques dont la fonction est connue. Dans le système d'expression de l'ovocyte de Xenopus laevis, VIT32 induit la maturation des ovocytes et diminue le courant sensible à l'amiloride de manière dépendante de la voie des MAPK. Dans les mpkCCDc14, l'inhibition de la voie des MAPK diminue le courant sodique en diminuant l'activité de la Na,K-ATPase, mais sans modifier le courant d'ENaC. Ainsi la voie de signalisation des MAPK peut avoir des cibles différentes suivant le système dans lequel elle est étudiée. C'est pourquoi nous avons décidé de poursuivre l'étude de VIT32 dans un contexte physiologique en créant une souris dépourvue du gène codant pour VIT32 de manière conditionnelle (conditional knockout). La première partie de cette thèse a donc consisté à générer cette souris. Le deuxième transcrit induit par la vasopressine qui a été étudié dans cette thèse est RGS2 (Regulator of G protein Signaling 2). In vitro, il a été montré que RGS2 inhibe des voies de signalisation dépendantes de récepteurs couplés à des protéines Gq et Gs. Dans notre étude, nous avons montré que dans le néphron de rein de souris, RGS2 est colocalisé avec V2R. In vivo, la vasopressine sécrétée lors d'une restriction en eau imposée à des souris augmente l'expression de RGS2. De plus, l'accumulation d'AMPc engendrée par l'action de la vasopressine sur les canaux collecteurs est significativement plus grande chez les souris dépourvues de RGS2 (rgs2 -/-). Cette induction de la signalisation de la vasopressine est corrélée à une augmentation de la réabsorption d'eau chez les souris rgs2 -/-. Ainsi RGS2 serait impliqué dans le rétrocontrôle négatif de la voie de signalisation de la vasopressine. Abstract In the kidney, vasopressin plays a key role in the control of water balance and participates in salt reabsorption. These actions are induced by the activation of V2 vasopressin receptor (V2R) located in the loop of Henle, in the connecting tubule and in the collecting duct leading to an increase in intracellular cAMP levels. The V2R-mediated vasopressin action elicits a rapid, non-genomic effect, during which water and salt reabsorption is rapidly increased and a late or genomic effect characterised by the long-term regulation of water and salt reabsorption through the transcriptional activation of a gene network that includes Aqp2, Aqp3, ENaC and Na,K-ATPase. Serial analysis of gene expression (SAGE) performed in 2001 in our laboratory characterised the vasopressin induced transcripts (VIT) in the mpkCCDc14 cell line. Two of them are studied in this thesis. The first one is VIT32 (Vasopressin induced transcript 32) that encodes a protein that has no homology with any protein domain of known function. In the Xenopus laevis oocyte, VIT32 induces oocyte maturation and downregulates the ENaC amiloride sensitive current via the activation of the MAPK pathway. In mpkCCDc14 cell line, the MAPK pathway inhibition leads to a decrease of Na,K-ATPase activity without affecting ENaC current. Therefore, the MAPK pathway can act on different targets depending on the cellular context. Thus, we decided to investigate the function of VIT32 in its physiological environment by performing a conditional knockout mouse of VIT32. The first part of this thesis consisted in generating this mouse. The second studied vasopressin induced transcript is RGS2 (Regulator of G protein Signaling 2). In vitro, RGS2 has been shown to inhibit Gq and Gs protein-coupled receptor pathway. In our study we show that RGS2 is co-localized with V2R in the mouse nephron. In vivo, vasopressin secreted during water restriction up-regulates RGS2 expression. Moreover, vasopressin-dependant accumulation of CAMP is significantly increased in the cortical collecting duct of RGS2 knockout mice. This increase is correlated with an increase in water reabsorption. RGS2 could be involved in the negative feedback regulation of V2R signalling. Résumé tout public Le corps humain est composé d'environ 60% d'eau répartie à l'intérieur et à l'extérieur des cellules de notre organisme. Les cellules, unités fondamentales du vivant, puisent l'oxygène et les nutriments indispensables à leur fonctionnement dans le liquide extracellulaire. La composition du milieu doit être constante, car les variations peuvent perturber considérablement et parfois fatalement la fonction des cellules. Ainsi les organismes pluricellulaires ont développé des mécanismes permettant de contrôler la constance du milieu extracellulaire afin de maintenir l'état d'équilibre nommé homéostasie. Le rein joue un rôle majeur dans cette homéostasie grâce à sa capacité de réabsorber l'eau et les solutés en fonction des besoins de l'organisme. Cette fonction du rein est régulée par différentes hormones comme la vasopressine, qui permet de contrôler la réabsorption fine de l'eau et des solutés. Dans leurs membranes, les cellules possèdent des récepteurs leur permettant de répondre aux signaux extracellulaires comme le sont entre autres les hormones. Ainsi les cellules sensibles à la vasopressine possèdent un récepteur nommé V2R qui permet d'intégrer les signaux de la vasopressine en déclenchant tout une cascade d'événements conduisant à une modification de l'expression de certaines protéines impliquées directement ou non dans la réabsorption de l'eau et des solutés. Une étude précédente élaborée au sein de notre laboratoire a permis de répertorier les protéines dont l'expression est augmentée par de la vasopressine. Deux de ces protéines ont fait l'objet des études de cette thèse. La première protéine induite par la vasopressine est VIT32 (Vasopressin induced transcript 32). Cette protéine est entre autres impliquée dans la réabsorption du sodium, mais la fonction précise de VIT32 dans ce transport n'a pas pu être déterminée. Une des approches possibles pour l'étude de la fonction d'une protéine est de supprimer son expression chez la souris et d'étudier les conséquences de son absence. Ces souris sont appelées des souris knockout, puisque la protéine en question ne peut plus agir. La première partie de cette thèse a donc consisté à générer une souris dépourvue du gène de VIT32. La deuxième protéine étudiée est RGS2 (Regulator of G protein Signaling 2). Cette protéine inhibe certaines voies de signalisation activées par différentes hormones. Dans cette partie du travail de thèse, nous avons pu mettre en évidence que RGS2 agit comme un inhibiteur de la voie de signalisation de la vasopressine. En modifiant cette signalisation, RGS2 serait donc un médiateur du contrôle de la réabsorption d'eau dans les cellules du rein sensibles à la vasopressine.

Glutathione deficit in schizophrenia: strategies to increase glutathione levels in " in vitro " and clinical studies

Summary: Decrease in glutathione (GSH) levels was observed in cerebrospinal fluid, prefrontal cortex and post-mortem striatum of schizophrenia patients. Evidences suggest a defect in GSH synthesis at the levels of the rate-limiting synthesizing enzyme, glutamate cysteine ligase (GCL). Indeed, polymorphisms in the gene of the modifier subunit of GCL (GCLM) was shown to be associated with the disease in three different populations, GCLM gene expression is decreaséd in fibroblasts from patients and the increase in GCL activity induced by an oxidative stress is lower in patients' fibroblasts compared to controls. GSH being a major antioxydant and redox regulator, its presence is of high importance for protecting cells against oxidative stress. The aim of the present work was to use various substances to increase GSH levels by diverse strategies. Since the synthesizing enzyme GCL is defective, bypassing this enzyme was the first strategy we used. GSH ethyl ester (GSHEE), a membrane permeable analog of GSH, succeeded in replenishing GSH levels in cultured neurons and astrocytes previously depleted in GSH by L-buthionine-(S,R)-sulfoximine (BSO), an inhibitor of GCL. GSHEE also abolished dopamine-induced decrease of NMDA-mediated calcium response observed in BSO-treated neurons. y-Glutamylcysteine ethyl ester (GCSE), a membrane permeable analog of the product of GCL, increased GSH levels only in astrocytes. The second strategy was to boost the defective enzyme GCL. While quercetin (flavonoid) could increase GSH levels only in astrocytes, curcumin (polyphenol) and tertbutylhydroquinone (quinone) were successful in both neurons and astrocytes, via an increase in the gene expression of the two subunits of GCL and, consequently, an increase in the activity of the enzyme. However, FK506, an immunosupressant, was unefficient. Treating astrocytes from GCLM KO mice showed that the modulatory subunit is necessary for the action of the substances. Finally, since cysteine is the limiting precursor in the synthesis of GSH, we hypothesized that we could increase GSH levels by providing more of this precursor. N-acetyl-cysteine (NAC), a cysteine donor, was administered to schizophrenia patients, using adouble-blind and cross-over protocol. NAC significantly improved the mismatch negativity (MMN), a component of the auditory evoked potentials, thought to reflect selective current flowing through open, unblocked NMDA channels. Considering that NMDA function is reduced when GSH levels are low, increasing these levels with NAC could improve NMDA function as reflected by the improvement in the generation of the MMN. Résumé: Les taux de glutathion (GSH) dans le liquide céphalo-rachidien, le cortex préfrontal ainsi que le striatum post-mortem de patients schizophrènes, sont diminués. L'enzyme limitante dans la synthèse du GSH, la glutamyl-cysteine ligase (GCL), est défectueuse. En effet, des polymorphismes dans le gène de la sous-unité modulatrice de GCL (GCLM) sont associés à la maladie, l'expression du gène GCLM est diminuée dans les fibroblastes de patients et, lors d'un stress oxidative, l'augmentation de l'activité de GCL est plus faible chez les patients que chez les contrôles. Le GSH étant un important antioxydant et régulateur du status redox, sa présence est primordiale afin de protéger les cellules contre les stress oxydatifs. Au cours du présent travail, une variété de substances ont été utilisées dans le but d'augmenter les taux de GSH. Passer outre l'enzyme de synthèse GCL qui est défectueuse fut la première stratégie utilisée. L'éthylester de GSH (GSHEE), un analogue du GSH qui pénètre la membrane cellulaire, a augmenté les taux de GSH dans des neurones et des astrocytes déficitaires en GSH dû au L-buthionine-(S,R)-sulfoximine (BSO), un inhibiteur du GCL. Dans ces neurones, le GSHEE a aussi aboli la diminution de la réponse NMDA, induite parla dopamine. L'éthyl-ester de y-glutamylcysteine (GCEE), un analogue du produit de la GCL qui pénètre la membrane cellulaire, a augmenté les taux de GSH seulement dans les astrocytes. La seconde stratégie était d'augmenter l'activité de l'enzyme GCL. Tandis que la quercétine (flavonoïde) n'a pu augmenter les taux de GSH que dans les astrocytes, la curcumin (polyphénol) et le tert-butylhydroquinone (quinone) furent efficaces dans les deux types de cellules, via une augmentation de l'expression des gènes des deux sous-unités de GCL et de l'activité de l'enzyme. Le FK506 (immunosupresseur) n' a démontré aucune efficacité. Traiter des astrocytes provenant de souris GCLM KO a permis d'observer que la sous-unité modulatoire est nécessaire à l'action des substances. Enfin, puisque la cysteine est le substrat limitant dans la synthèse du GSH, fournir plus de ce présurseur pourrait augmenter les taux de GSH. Nacétyl-cystéine (NAC), un donneur de cystéine, a été administrée à des schizophrènes, lors d'une étude en double-aveugle et cross-over. NAC a amélioré le mismatch negativity (MMN), un composant des potentials évoqués auditifs, qui reflète le courant circulant via les canaux NMDA. Puisque la fonctionnalité des R-NMDA est diminuée lorsque les taux de GSH sont bas, augmenter ces taux avec NAC pourrait améliorer la fonction des R-NMDA, réflété par une augmentation de l'amplitude du MMN.

A Topological Approach to Fuzzy Sets

This thesis presents a topological approach to studying fuzzy setsby means of modifier operators. Modifier operators are mathematical models, e.g., for hedges, and we present briefly different approaches to studying modifier operators. We are interested in compositional modifier operators, modifiers for short, and these modifiers depend on binary relations. We show that if a modifier depends on a reflexive and transitive binary relation on U, then there exists a unique topology on U such that this modifier is the closure operator in that topology. Also, if U is finite then there exists a lattice isomorphism between the class of all reflexive and transitive relations and the class of all topologies on U. We define topological similarity relation "≈" between L-fuzzy sets in an universe U, and show that the class LU/ ≈ is isomorphic with the class of all topologies on U, if U is finite and L is suitable. We consider finite bitopological spaces as approximation spaces, and we show that lower and upper approximations can be computed by means of α-level sets also in the case of equivalence relations. This means that approximations in the sense of Rough Set Theory can be computed by means of α-level sets. Finally, we present and application to data analysis: we study an approach to detecting dependencies of attributes in data base-like systems, called information systems.

Prediction of rabbit meat and bone weight using measurements and sample cuts

Regression equations predicting dissectable muscle weight in rabbits from external measurements were presented. Bone weight and weight of muscle groups were also carcass predicted. Predictive capacity of external measurements, retail cuts and muscle groups on total muscle, percent muscle, total bone and muscle to bone ratio were studied separately. Measurements on dissected retail cuts should be included in ordcr to obtain good equations for prediction of percent muscle in the carcass. Equations for predicting the muscle to bone ratio using external mcasurcments and data from the dissection of one hind leg were suggested. The equations had generally high coefficients of determination. The coefficient of determination for prediction of dissectable muscle was 0.91, and for percent muscle in the carcass 0.79.

Du retraité méritant au senior actif : genèse et transformations de la figure sociale de la vieillesse en Suisse

«Crise de l'assurance-vieillesse », «déséquilibre démographique», «vieillissement de la population », « faillite des systèmes de retraite », voilà des expressions qui occupent une place prépondérante dans tes discours portant sur l'avenir de la sécurité sociale aujourd'hui. Les autorités politiques suisses comme européennes font part de leur inquiétude face à la situation d'urgence que présenteraient les « sociétés vieillissantes ». En effet, alors que F assurance-vieillesse s'adressait initialement à une catégorie résiduelle de personnes qui parvenait à vivre plusieurs années au-delà de 65 ans, elle couvre maintenant près d'un cinquième de la population globale. Partant, les autorités fédérales appellent à une restriction des conditions d'accès à la rente de vieillesse. À première vue, les débats qui portent sur cette question dans l'arène politique relèvent de considérations essentiellement techniques liées aux conditions économiques de perpétuation de l'assurances-vieillesse. Il s'agit de modifier les règles d'accès à l'assurance ainsi que le montant des prestations afin d'assainir les caisses tout en faisant face à l'augmentation du nombre de retraités. Ce travail de thèse aborde cette question par une autre approche. Nous partons du postulat que les débats portant sur l'avenir de la politique de la vieillesse sont révélateurs d'une lutte entre acteurs du champ de régulation sociale qui participent d'un travail d'élaboration d'une pensée d'Etat, au sens de P Bourdieu. Cette lutte a pour objet l'imposition de catégories de pensées, soit la définition de ce qu'est un âgé aujourd'hui et de ce qu'il est moralement acceptable d'attendre de lui Nous montrons que cette question peut être comprise à l'aune de l'histoire du traitement social de la vieillesse dont nous relatons ici la genèse et les transformations. Nous soulignons également combien cette pensée d'Etat marque la manière dont les retraités aujourd'hui cherchent à se valoriser face à la déstabilisation de leur statut social. Summary "Crisis of social insurance for older people", "demographic imbalance", "aging of the population", "bankruptcy of pensions systems" ; these are some of the many expressions that today play a importance part in discussion about the future of social security. The Swiss and European political authorities show they are concerned about the crisis that "aging societies" are said to be facing. Indeed, while social insurance for old age used to concern a residual category of people who managet! to live to more than 65 years old, it now covers about a fifth of the global population. Hence, the Federal authorities are calling for a tightening of the conditions for access to retirement benefits. At first glance, the debates in the political arena »elated to (his question mainly deal with technical considerations linked to the economic conditions for the perpetuation of the insurance for old age. Ease of access and the level of the benefits have to be reduced in order to balance the funds, in the face of the rise of the number beneficiaries. This thesis study addresses this question through a different approach. We start from the proposition that debates concerning the future of social policy for old age reveal a struggle between those involved in (he field of social regulation ; this struggle is part of the development of the thought of the State as conceived by P. Bourdieu. The aim of this fight is to impose normative categories of thought, that is to say in relation to our subject, the definition of what an older person is today and what is morally acceptable to expect of him or her. We show that this question can be understood in the light of the the history of the social treatment of old age that we report here. Moreover, we show that this thought of the State explains the way retired people seek to value themselves and confront the destabilisation of their social status.

Oliorelaatiotietokannan käyttö energianhallintajärjestelmässä

Empower Oy on energia-alan palveluja tarjoava yritys. Energianhallintajärjestelmää käytetään energiatietojen hallintaan ja ylläpitoon sekä tietojen esittämiseen loppukäyttäjille. Palvelun näytöt ja raportit on toteutettu web-pohjaisen käyttöliittymän kautta. Yhtiössä käynnistyi suurprojekti vanhan energianhallintajärjestelmän korvaamiseksi. Vanha järjestelmä otettiin käyttöön vuonna 1995 ja EMS-projekti käynnistettiin vuonna 2001. Diplomityö tehtiin osana EMS-projektia ja työn tavoitteina oli selvittää perusjärjestelmän käyttämän tietokantaratkaisun toimivuutta ja soveltuvuutta tehtävään sekä tutkailla eri tietokantamalleja teoreettisesti. Lisäksi työhön kuului erillisten haku- ja muutoskomponenttien ja rajapintojen toteuttaminen. Näiden avulla voidaan hakea ja muuttaa tietoa perusjärjestelmän pohjalla toimivasta oliorelaatiotietokannasta. Perusjärjestelmän DOR-tietokannaksi (Domain Object Repository) kutsuttu kokonaisuus on olioläheinen tietovarasto, josta tietoa haetaan ilmoittamalla haettavan olion tyyppi ja siihen liitoksissa olevat tyypit. Hakutulokseen mukaan haluttavat ominaisuudet ilmoitetaan kultakin tyypiltä erikseen. Haettaessa ja muutettaessa oliopohjaista DOR-tietoa, tulee noudattaa järjestelmän käyttämiä tietomalleja. Haku- ja muutoskomponentit toteutettiin Microsoftin kehittämällä .NET-teknologialla. Tietokantamallien teoreettinen tarkastelu auttoi ymmärtämään järjestelmän pohjalla toimivaa tietokantaratkaisua. Työssä selvisi, että perusjärjestelmän hyödyntämä oliorelaatiotietokanta soveltuu varsin hyvin tarkoitukseensa. Haku- ja muutoskomponenttien toteutus onnistui ja ne toimivat helppokäyttöisenä rajapintana energianhallintajärjestelmän tietokantaan.

Nuclear receptor peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) beta/delta in skin wound healing and cancer

We review the functions of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) beta/delta in skin wound healing and cancer. In particular, we highlight the roles of PPAR beta/delta in inhibiting keratinocyte apoptosis at wound edges via activation of the PI3K/PKB alpha/Akt1 pathway and its role during re-epithelialization in regulating keratinocyte adhesion and migration. In fibroblasts, PPAR beta/delta controls IL-1 signalling and thereby contributes to the homeostatic control of keratinocyte proliferation. We discuss its therapeutic potential for treating diabetic wounds and inflammatory skin diseases such as psoriasis and acne vulgaris. PPAR beta/delta is classified as a tumour growth modifier; it is activated by chronic low-grade inflammation, which promotes the production of lipids that, in turn, enhance PPAR beta/delta transcription activity. Our earlier,work unveiled a cascade of events triggered by PPAR beta/delta that involve the oncogene Src, which promotes ultraviolet-induced skin cancer in mice via enhanced EGFR/Erk1/2 signalling and the expression of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) markers. Interestingly, PPAR beta/delta expression is correlated with the expression of SRC and EMT markers in human skin squamous cell carcinoma. Furthermore, there is a positive interaction between PPAR beta/delta, SRC, and TGF beta 1 at the transcriptional level in various human epithelial cancers. Taken together, these observations suggest the need for evaluating PPAR beta/delta modulators that attenuate or increase its activity, depending on the therapeutic target.