Optimising approaches to active immunotherapy of cancer

The design of therapeutic cancer vaccines is aimed at inducing high numbers and potent T cells that are able to target and eradicate malignant cells. This calls for close collaboration between cells of the innate immune system, in particular dendritic cells (DCs), and cells of the adaptive immune system, notably CD4+ helper T cells and CD8+ cytotoxic T cells. Therapeutic vaccines are aided by adjuvants, which can be, for example, Toll¬like Receptor agonists or agents promoting the cytosolic delivery of antigens, among others. Vaccination with long synthetic peptides (LSPs) is a promising strategy, as the requirement for their intracellular processing will mainly target LSPs to professional antigen presenting cells (APCs), hence avoiding the immune tolerance elicited by the presentation of antigens by non-professional APCs. The unique property of antigen cross-processing and cross-presentation activity by DCs plays an important role in eliciting antitumour immunity given that antigens from engulfed dead tumour cells require this distinct biological process to be processed and presented to CD8+T cells in the context of MHC class I molecules. DCs expressing the XCR1 chemokine receptor are characterised by their superior capability of antigen cross- presentation and priming of highly cytotoxic T lymphocyte (CTL) responses. Recently, XCR1 was found to be also expressed in tissue-residents DCs in humans, with a simitar transcriptional profile to that of cross- presenting murine DCs. This shed light into the value of harnessing this subtype of XCR1+ cross-presenting DCs for therapeutic vaccination of cancer. In this study, we explored ways of adjuvanting and optimising LSP therapeutic vaccinations by the use, in Part I, of the XCLl chemokine that selectively binds to the XCR1 receptor, as a mean to target antigen to the cross-presenting XCR1+ DCs; and in Part II, by the inclusion of Q.S21 in the LSP vaccine formulation, a saponin with adjuvant activity, as well as the ability to promote cytosolic delivery of LSP antigens due to its intrinsic cell membrane insertion activity. In Part I, we designed and produced XCLl-(OVA LSP)-Fc fusion proteins, and showed that their binding to XCR1+ DCs mediate their chemoattraction. In addition, therapeutic vaccinations adjuvanted with XCLl-(OVA LSP)-Fc fusion proteins significantly enhanced the OVA-specific CD8+ T cell response, and led to complete tumour regression in the EL4-OVA model, and significant control of tumour growth in the B16.0VA tumour model. With the aim to optimise the co-delivery of LSP antigen and XCLl to skin-draining lymph nodes we also tested immunisations using nanoparticle (NP)-conjugated OVA LSP in the presence or absence of XCLl chemokine. The NP-mediated delivery of LSP potentiated the CTL response seen in the blood of vaccinated mice, and NP-OVA LSP vaccine in the presence of XCLl led to higher blood frequencies of OVA-specific memory-precursor effector cells. Nevertheless, in these settings, the addition XCLl to NP-OVA LSP vaccine formulation did not increase its antitumour therapeutic effect. In the Part II, we assessed in HLA-A2/DR1 mice the immunogenicity of the Melan-AA27L LSP or the Melan-A26. 35 AA27l short synthetic peptide (SSP) used in conjunction with the saponin adjuvant QS21, aiming to identify a potent adjuvant formulation that elicits a quantitatively and qualitatively strong immune response to tumour antigens. We showed a high CTL immune response elicited by the use of Melan-A LSP or SSP with QS21, which both exerted similar killing capacity upon in vivo transfer of target cells expressing the Melan-A peptide in the context of HLA-A2 molecules. However, the response generated by the LSP immunisation comprised higher percentages of CD8+T cells of the central memory phenotype (CD44hl CD62L+ and CCR7+ CD62L+) than those of SSP immunisation, and most importantly, the strong LSP+QS21 response was strictly CD4+T cell-dependent, as shown upon CD4 T cell depletion. Altogether, these results suggest that both XCLl and QS21 may enhance the ability of LSP to prime CD8 specific T cell responses, and promote a long-term memory response. Therefore, these observations may have important implications for the design of protein or LSP-based cancer vaccines for specific immunotherapy of cancer -- Les vacans thérapeutiques contre le cancer visent à induire une forte et durable réponse immunitaire contre des cellules cancéreuses résiduelles. Cette réponse requiert la collaboration entre le système immunitaire inné, en particulier les cellules dendrites (DCs), et le système immunitaire adaptatif, en l'occurrence les lymphocytes TCD4 hdper et CD8 cytotoxiques. La mise au point d'adjuvants et de molécules mimant un agent pathogène tels les ligands TLRs ou d'autres agents facilitant l'internalisation d'antigènes, est essentielle pour casser la tolérance du système immunitaire contre les cellules cancéreuses afin de générer une réponse effectrice et mémoire contre la tumeur. L'utilisation de longs peptides synthétiques (LSPs) est une approche prometteuse du fait que leur présentation en tant qu'antigénes requiert leur internalisation et leur transformation par les cellules dendrites (DCs, qui sont les mieux à même d'éviter la tolérance immunitaire. Récemment une sous-population de DCs exprimant le récepteur XCR1 a été décrite comme ayant une capacité supérieure dans la cross-présentation d'antigènes, d'où un intérêt à développer des vaccins ciblant les DCs exprimant le XCR1. Durant ma thèse de doctorat, j'ai exploré différentes approches pour optimiser les vaccins avec LSPs. La première partie visait à cibler les XCR1-DCs à l'aide de la chemokine XCL1 spécifique du récepteur XCR1, soit sou s la forme de protéine de fusion XCL1-OVA LSP-Fc, soit associée à des nanoparticules. La deuxième partie a consisté à tester l'association des LSPs avec I adjuvant QS21 dérivant d'une saponine dans le but d'optimiser l'internalisation cytosolique des longs peptides. Les protéines de fusion XCLl-OVA-Fc développées dans la première partie de mon travail, ont démontré leur capacité de liaison spécifique sur les XCRl-DCs associée à leur capacité de chemo-attractio. Lorsque inclues dans une mmunisation de souris porteuse de tumeurs établies, ces protéines de fusion XCL1-0VA LSP-Fc et XCLl-Fc plus OVA LSP ont induites une forte réponse CDS OVA spécifique permettant la complète régression des tumeurs de modèle EL4- 0VA et un retard de croissance significatif de tumeurs de type B16-0VA. Dans le but d'optimiser le drainage des LSPs vers es noyaux lymphatiques, nous avons également testé les LSPs fixés de manière covalente à des nanoparticules co- injectees ou non avec la chemokine XCL1. Cette formulation a également permis une forte réponse CD8 accompagnée d'un effet thérapeutique significatif, mais l'addition de la chemokine XCL1 n'a pas ajouté d'effet anti-tumeur supplémentaire. Dans la deuxième partie de ma thèse, j'ai comparé l'immunogénicité de l'antigène humain Melan A soit sous la forme d un LSP incluant un épitope CD4 et CD8 ou sous la forme d'un peptide ne contenant que l'épitope CD8 (SSP) Les peptides ont été formulés avec l'adjuvant QS21 et testés dans un modèle de souris transgéniques pour les MHC let II humains, respectivement le HLA-A2 et DR1. Les deux peptides LSP et SSP ont généré une forte réponse CD8 similaire assoc.ee a une capacité cytotoxique équivalente lors du transfert in vivo de cellules cibles présentant le peptide SSP' Cependant les souris immunisées avec le Melan A LSP présentaient un pourcentage plus élevé de CD8 ayant un Phénotype «centra, memory» (CD44h' CD62L+ and CCR7+ CD62L+) que les souris immunisées avec le SSP, même dix mois après I'immunisation. Par ailleurs, la réponse CD8 au Melan A LSP était strictement dépendante des lymphocytes CD4, contrairement à l'immunisation par le Melan A SSP qui n'était pas affectée. Dans l'ensemble ces résultats suggèrent que la chemokine XCL1 et l'adjuvant QS21 améliorent la réponse CD8 à un long peptide synthétique, favorisant ainsi le développement d'une réponse anti-tumeur mémoire durable. Ces observations pourraient être utiles au développement de nouveau vaccins thérapeutiques contre les tumeurs.

Challenges for the New Century Schools for All and Narrowing Gaps through Transformation Pedagogies

La pedagogia ha tractat la qüestió de gènere i d’educació? I si és el cas, de quina manera? Quins han estat els resultats? Tant el valor de l’educació com el de gènere foren qüestionats i revisats al començament del segle XX. Els resultats d’aquelles reflexions i les batalles lluitades per millorar les condicions, comencen a sentir-se cent anys més tard. Aquest article inclourà primerament una visió general de la situació de la dona en l’educació en l’àmbit mundial. En segon lloc, se centrarà en els enfocaments pedagògics transformacionals que de manera gradual comencen a introduir-se en els sistemes educatius convencionals —també en algunes universitats i programes de traducció—, secundats d’una banda pels principis de democràcia, diàleg, carnaval, experimentació i (socio) constructivisme, i per la neurociència i la psicologia de l’altra. És evident que aquests enfocaments desafien la discriminació i afavoreixen la creació de ponts, no tan sols entre gèneres, sinó també entre etnicitats i classes social

Naturaliser la procréation médicalement assistée : sens commun et représentations en dialogue

La constante évolution des biotechnologies de la procréation médicalement assistée (PMA) introduit des nouveautés qui perturbent les représentations de la famille et du « naturel » de la procréation notamment. Ces nouveautés engendrent des préoccupations aussi bien sociales qu'individuelles sur la légitimité et les conditions du recours à la PMA. Partant d'une approche dialogique de la communication, du langage et de la cognition ainsi que de la théorie des représentations sociales, nous faisons l'hypothèse que ces perturbations sont traitées différemment selon l'activité communicative dans laquelle les individus sont engagés. Nous avons alors travaillé à partir de deux corpus de données relevant d'un type d'activité communicative différent : un corpus de presse, de l'ordre d'un discours générique, portant sur la grossesse dite « tardive » (post-ménopause) et un corpus d'entretiens de recherche, de l'ordre d'un discours singulier, avec des couples qui ont recouru à la PMA, et portant sur la cryoconservation des zygotes. Nous appuyant sur les méthodes de l'analyse thématique et de l'analyse de discours, nous centrons notre examen sur les représentations sociales de la maternité (corpus de presse) et du « naturel » (corpus d'entretiens). Nous analysons ce que ces discours permettent d'accomplir socialement, étudions le rapport qu'ils établissent à l'ordre social et symbolique et interrogeons leurs fonctions en termes de processus de « naturalisation » de la PMA. Nos résultats montrent que les nouveautés de la PMA forcent les individus à se (re)positionner dans le champ des valeurs et des normes, lis montrent aussi que, dans ce contexte, les représentations sociales existantes sont mobilisées de différentes manières en fonction des visées argumentatives poursuivies. Ceci impliquant, par ailleurs, si ce n'est une transformation, du moins un renouvellement des représentations. Ils indiquent en outre que, bien que le discours de presse et celui des entretiens ne servent pas exactement les mêmes objectifs, leurs effets de « naturalisation » de la PMA sont comparables en termes de (re)construction de la norme. D'un point de vue dialogique, ils permettent aussi d'avancer que les polémiques sociales et individuelles sont non seulement articulées mais se co-constituent. Ils témoignent aussi du fait que la référence au « naturel » renvoie, plus qu'à un problème de perturbation de la « nature », à l'idée d'une menace de l'ordre social et symbolique. De ce point de vue, les réflexions sur les pratiques de PMA méritent d'être menées par la psychologie sociale et les sciences humaines et sociales plus largement. -- The constant evolution of biotechnologies of medically assisted procreation (MAP) introduces novelties that disturb representations of the family and, notably, of what is considered « natural » in procreation. These novelties give rise to social and individual questions about the legitimacy and the conditions of the use of MAP. Drawing upon a dialogical approach to communication, language and cognition, as well as social representations theory, a hypothesis is advanced that these disturbances are handled differently, depending on the communicative activity individuals are engaged in. Two corpuses of data, representing different communicative activity types, were used: a press corpus, reflecting a generic discourse on "late" pregnancy (post-menopause), and a research interviews corpus, reflecting particular discourses developed by couples who used MAP and have cryopreserved zygotes. Using methods of thematic and discourse analysis, the study focuses on social representations of pregnancy (press corpus) and of the "natural" (interviews corpus). The analysis questions what these discourses enable to achieve socially, how they relate to the social and symbolic order, as well as their function in "naturalising" MAP. The results show that MAP novelties force individuals to (re)position themselves in the field of values and norms. They also show that, in this context, existing social representations are mobilised in different ways depending on the argumentative aims that are being pursued. This implies, if not a transformation, at minimum a renewal of representations. Additionally the results indicate that, although press and interviews discourses might not serve the same aims, their effects on "naturalising" MAP are comparable in terms of (re)constructing the norm. From a dialogical perspective, the findings also allow us to argue that social and individual polemics are not only articulated with one another but are effectively co-constituted. They also evidence the fact that the reference to the "natural" brings forth, more than a problem of disturbing "nature", a threat to the social and symbolic order. From this perspective, reflections on MAP practices deserve further attention within social psychology and social and human sciences at large.

Impact of quality improvement tools on the performance of firms using different quality management systems

This study compares the impact of quality management tools on the performance of organisations utilising the ISO 9001:2000 standard as a basis for a quality-management system band those utilising the EFQM model for this purpose. A survey is conducted among 107 experienced and independent quality-management assessors. The study finds that organisations with qualitymanagement systems based on the ISO 9001:2000 standard tend to use general-purpose qualitative tools, and that these do have a relatively positive impact on their general performance. In contrast, organisations adopting the EFQM model tend to use more specialised quantitative tools, which produce significant improvements in specific aspects of their performance. The findings of the study will enable organisations to choose the most effective quality-improvement tools for their particular quality strategy

Social insurances system's shortcomings : the example of the low-income young retirees' access to healthcare [Imperfections du système d'assurances sociales : l'exemple de l'accès aux soins des jeunes retraité(e)s à revenu modeste]

This article presents the results of a study involving 2445 recently retired persons from the Canton of Vaud in Switzerland who choose to forego health care. These persons of modest means barely qualify for government assistance programs and do not benefit from the social safety net that is provided to the truly destitute. 17.9% of the respondents to the questionnaire said that they forego health care for financial reasons. Interviews reveal the complex reasons that lie behind such a choice, as well as the compensation strategies that are sometimes used to get medical treatment. These strategies show that the people are able to act when the circumstances require them to do so. Despite that, their situation remains insecure. Cet article analyse les résultats d'une étude sur le renoncement aux soins menée auprès de 2445 Vaudois∙e∙s récemment retraité∙e∙s. Ces personnes de situation modeste sont proches des limites d'accès aux aides étatiques et ne bénéficient pas du même filet de protection sociale que d'autres plus démunies. 17.9% des répondant∙e∙s au questionnaire déclarent renoncer à des soins pour raisons financières. Des entretiens mettent en évidence la complexité du renoncement, ainsi que les stratégies compensatoires que les personnes adoptent pour accéder à certains soins. Ces dernières démontrent une capacité d'agir en situation qui reste toutefois précaire.