Half-sandwich Complexes of Ruthenium; Synthesis and Application to Catalysis

This thesis describes syntheses and catalytic reactivity of several half-sandwich complexes of ruthenium. The neutral ruthenium trihydride complex, Cp(PPri3)RuH3(1), can efficiently catalyse the H/D exchange reaction between various organic substrates and deuterium sources, such as benzene-d6. Moreover, the H/D exchange reactions of polar substrates were also observed in D2O, which is the most attractive deuterium source due to its low cost and low toxicity. Importantly, the H/D exchange under catalytic conditions was achieved not only in aromatic compounds but also in substituted liphatic compounds. Interestingly, in the case of alkanes and alkyl chains, highly selective deuterium incorporation in the terminal methyl positions was observed. It was discovered that the methylene units are engaged in exchange only if the molecule contains a donating functional group, such as O-and N-donors, C=C double bonds, arenes and CH3. The cationic half-sandwich ruthenium complex [Cp(PPri3)Ru(CH3CN)2]+(2) catalyses the chemoselective mono-addition of HSiMe2Ph to pyridine derivatives to selectively give the 1,4-regiospecific, N-silylated products. An ionic hydrosilylation mechanismis suggested based on the experiments. To support this mechanistic proposal, kinetic studies under catalytic conditions were performed. Also, the 1,4-regioselective mono-hydrosilylation of nitrogen containing compounds such as phenanthroline, quinoline and acridine can be achieved with the related Cp*complex [Cp*(phen)Ru(CH3CN)]+(3) (phen = 1,10-phenanthroline) and HSiMe2Ph under mild conditions. The cationic ruthenium complex 2 can also be used as an efficient catalyst for transfer hydrogenation of various organic substrates including carbonyls, imines, nitriles and esters. Secondary alcohols, amines, N-isopropylidene amines and ether compounds can be obtained in moderate to high yields. In addition, other ruthenium complexes, 1,3 and [Cp*(PPri3)Ru(CH3CN)2]+(4), can catalyse transfer hydrogenation of carbonyls although the reactions were sluggish compared to the ones of 2. The possible intermediate, Cp(PPri3)Ru(CH3CN)(H), was characterized by NMR at low temperature and the kinetic studies for the transfer hydrogenation of acetophenone were performed. Recently, chemoselective reduction of acid chlorides to aldehydes catalysed by the complex 2 was reported. To extend the catalytic reactivity of 2, reduction of iminoyl chlorides, which can be readily obtained from secondary amides, to the corresponding imines and aldehydes was investigated. Various substituted iminoyl chlorides were converted into the imines and aldehydes under mild conditions and several products were isolated with moderate yields.

Lipase-Mediated Enzymatic Catalysis For The Synthesis of New Chiral Polymers

Immobilized lipase B from Candida antarctica (N435) was investigated as a potential biocatalyst to generate silicone-based chiral polymers from monomers derived from the enzymatic dihydroxylation of bromobenzene. Several conditions and parameters have been investigated for this purpose and lipase transesterification preference to each of the free secondary alcohols in the chiral monomers was documented. The N435 was challenged with a series of substrates where the free alcohol moieties were systematically protected in order to study the substrate preference(s) for the transesterification reactions.

Ligand Design for Dual Property Single Molecule Magnets

This thesis describes two different approaches for the preparation of polynuclear clusters with interesting structural, magnetic and optical properties. Firstly, exploiting p-tert-butylcalix[4]arene (TBC4) macrocycles together with selected Ln(III) ions for the assembly of emissive single molecule magnets, and secondly the preparation and coordination of a chiral mpmH ligand with selected 3d transition metal ions, working towards the discovery of chiral polynuclear clusters. In Project 1, the coordination chemistry of the TBC4 macrocycle together with Dy(III) and Tb(III) afforded two Ln6[TBC4]2 complexes that have been structurally, magnetically and optically characterized. X-ray diffraction studies reveal that both complexes contain an octahedral core of Ln6 ions capped by two fully deprotonated TBC4 macrocycles. Although the unit cells of the two complexes are very similar, the coordination geometries of their Ln(III) ions are subtly different. Variable temperature ac magnetic susceptibility studies reveal that both complexes display single molecule magnet (SMM) behaviour in zero dc field and the energy barriers and associated pre-exponential factors for each relaxation process have been determined. Low temperature solid state photoluminescence studies reveal that both complexes are emissive; however, the f-f transitions within the Dy6 complex were masked by broad emissions from the TBC4 ligand. In contrast, the Tb(III) complex displayed green emission with the spectrum comprising four sharp bands corresponding to 5D4 → 7FJ transitions (where J = 3, 4, 5 and 6), highlighting that energy transfer from the TBC4 macrocycle to the Tb(III) ion is more effective than to Dy. Examples of zero field Tb(III) SMMs are scarce in the chemical literature and the Tb6[TBC4]2 complex represents the first example of a Tb(III) dual property SMM assembled from a p-tert-butylcalix[4]arene macrocycle with two magnetically derived energy barriers, Ueff of 79 and 63 K. In Project 2, the coordination of both enantiomers of the chiral ligand, α-methyl-2-pyridinemethanol (mpmH) to Ni(II) and Co(II) afforded three polynuclear clusters that have been structurally and magnetically characterized. The first complex, a Ni4 cluster of stoichiometry [Ni4(O2CCMe3)4(mpm)4]·H2O crystallizes in a distorted cubane topology that is well known in Ni(II) cluster chemistry. The final two Co(II) complexes crystallize as a linear mixed valence trimer with stoichiometry [Co3(mpm)6]·(ClO4)2, and a Co4 mixed valence complex [Co(II)¬2Co(III)2(NO3)2(μ-mpm)4(ONO2)2], whose structural topology resembles that of a defective double cubane. All three complexes crystallize in chiral space groups and circular dichroism experiments further confirm that the chirality of the ligand has been transferred to the respective coordination complex. Magnetic susceptibility studies reveal that for all three complexes, there are competing ferro- and antiferromagnetic exchange interactions. The [Co(II)¬2Co(III)2(NO3)2(μ-mpm)4(ONO2)2] complex represents the first example of a chiral mixed valence Co4 cluster with a defective double cubane topology.

Caractérisation de la toxicocinétique de l’octylphénol chez le rat en vue d’une meilleure analyse de risque toxicologique des perturbateurs endocriniens

Le p-tert-octylphénol est un produit présent dans l’environnement et issu de la dégradation des alkylphénols éthoxylés. Ce composé a la capacité de se lier au récepteur œstrogénique et d’exercer ainsi un léger effet œstrogénique. Les objectifs de cette étude étaient de 1) développer une méthode d'identification de l'octylphénol dans le sang et les tissus à l'aide de la chromatographie en phase gazeuse jumelée à la spectrométrie de masse, 2) caractériser la toxicocinétique sanguine et tissulaire de l’octylphénol chez le rat Sprague-Dawley mâle et femelle et 3) développer un modèle toxicocinétique à base physiologique permettant de décrire la cinétique sanguine et tissulaire de l’octylphénol inchangé. Pour ce faire, des rats mâle et femelle Sprague-Dawley ont reçu des doses uniques d’octylphénol par les voies intraveineuse, orale et sous-cutanée. Deux autres groupes ont reçu des doses répétées d'octylphénol par voie orale pour une durée de 35 jours consécutifs pour les femelles ou 60 jours pour les mâles. Les concentrations sanguines et tissulaires d’octylphénol ont été mesurées à différents moments après administration à partir d’une méthode d’analyse développée dans nos laboratoires dans le cadre de ce projet. Les expériences impliquant des administrations uniques ont montré que les concentrations sanguines et tissulaires d'octylphénol étaient en général plus élevées chez les femelles que chez les mâles. Des expériences réalisées avec des microsomes hépatiques ont confirmé que ces différences étaient vraisemblablement reliées au métabolisme de l'octylphénol. Les expériences impliquant des administrations répétées ont montré qu'il n'y avait pas d'accumulation d'octylphénol dans l'organisme aux doses étudiées. Les résultats obtenus expérimentalement ont servi à développer et valider un modèle toxicocinétique à base physiologique. Ce modèle a permis de simuler adéquatement les concentrations sanguines et tissulaires d'octylphénol suite à des expositions intraveineuses, orales et sous-cutanées. En conclusion, cette étude a fourni des données essentielles sur la toxicocinétique de l'octylphénol. Ces données sont nécessaires pour établir la relation entre la dose externe et la dose interne et vont contribuer à une meilleure évaluation des risques liés à l'octylphénol.

Studies toward the total synthesis of natural and unnatural aeruginosins

Nous avons démontré l’utilité du groupement protecteur tert-butylsulfonyle (N-Bus) pour la chimie des acides aminés et des peptides. Celui-ci est préparé en deux étapes, impliquant la réaction d’une amine avec le chlorure de tert-butylsulfinyle, suivie par l’oxydation par du m-CPBA, pour obtenir les tert-butylsulfonamides correspondants avec d’excellents rendements. Le groupement N-Bus peut être clivé par traitement avec 0.1 N TfOH/DCM/anisole à 0oC en 10h pour régénérer le sel d’ammonium. Une variété d’acides aminés N-Bus protégés ainsi que d’autres aminoacides peuvent alors être utilisés pour préparer divers dipeptides et tripeptides. A l’exception du groupe N-Fmoc, les conditions de déprotection du groupe N-Bus clivent également les groupements N-Boc, N-Cbz et O-Bn. Une déprotection sélective et orthogonale des groupes N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc et O-Bn est également possible en présence du groupe protecteur N-Bus. Le nouvel acide aminé non-naturel (3R, 2R) 3–méthyl-D-leucine (β-Me-Leu) et son régioisomère 2-méthyle ont été synthétisés par ouverture d’une N-Ts aziridine en présence d’un excès de LiMe2Cu. Chacun des régioisomères du mélange (1:1,2) a été converti en la méthylleucine correspondante, puis couplé à l’acide D-phényllactique puis au motif 2-carboxyperhydroindole 4-amidinobenzamide en présence de DEPBT. Des élaborations ultérieures ont conduit à des analogues peptidiques non-naturels d’aeruginosines telles que la chlorodysinosine A. Les deux analogues ont ensuite été évalués pour leur activité inhibitrice de la thrombine et la trypsine. La présumée aeruginosine 3-sulfate 205B et son anomère β ont été synthétisés avec succès à partir de 5 sous-unités : la 3-chloroleucine, l’acide D-phényllactique, le D-xylose, le 2-carboxy-6-hydroxyoctahydroindole et l’agmatine. La comparaison des données RMN 1H et 13C reportées avec celles obtenues avec l’aeruginosine synthétique 205B révèle une différence majeure pour la position du groupe présumé 3'-sulfate sur l’unité D-xylopyranosyle. Nous avons alors synthétisés les dérivés méthyl-α-D-xylopyranosides avec un groupement sulfate à chacune des positions hydroxyles, afin de démontrer sans ambiguïté la présence du sulfate en position C-4' par comparaison des données spectroscopiques RMN 1H et 13C. La structure de l’aeruginosine 205B a alors été révisée. Une des étapes-clés de cette synthèse consiste en la formation du glycoside avec le groupe hydroxyle en C-6 orienté en axial sur la sous-unité Choi. Le 2-thiopyridylcarbonate s’est avéré une méthode efficace pour l’activation anomérique. Le traitement par AgOTf et la tétraméthylurée en solution dans un mélange éther-DCM permet d’obtenir l’anomère α désiré, qui peut alors être aisément séparé de l’anomère β par chromatographie

Photophysical Investigations of Thiophene Azomethine Derivatives

Une série de dimères composés de thiophène-aniline encombrée stériquement a été synthétisée. Les différents processus de désactivation de l’état singulet excité ont été étudiés par UV-visible, fluorescence, phosphorescence, photolyse par impulsion laser et calculs théoriques. Les graphiques de Stern-Volmer obtenus à partir des expériences de désactivation des états singulet et triplet ont démontré l’efficacité de l’azométhine à désactiver les fluorophores. Les calculs semi-empiriques AM1 examinant l’effet des substituants encombrés ont démontrés que les groupements tert-butyls sur l’aniline ont moins d’influence sur la barrière de rotation N-aryl que les substitutions alkyles en ont sur la rotation de thiophène-C. Les calculs Rehm-Weller basés sur les potentiels d’oxydation et de réduction ont montré que l’autodésactivation de l’état excité des azométhines se fait par transfert d’électron photoinduit menant à une éradication complète de la fluorescence. Des complexes métalliques contenant des ligands azométhines ont aussi été préparés. Le ligand est composé d’une unité hydroxyquinoline lié à un cycle thiophène. Les données photophysiques de ces complexes indiquent un déplacement bathochromique aussi bien en absorbance qu’en fluorescence. Des dispositifs de détection d’ion métallique ont été préparés et un exemple à partir d’une solution de cuivre a montré un déplacement bathochromique.

Ring-opening of cycloalkane epoxides and aziridines with aromatic amines : toward the total synthesis of pactamycin

Résumé Cette thèse consiste en trois thèmes résumés dans les paragraphes ci-dessous. L’influence de différents groupements protecteurs du groupe hydroxyle lors des réactions d’ouverture des cis- et trans- 3-hydroxy-1,2-époxycycloalcanes a été étudiée. Il a été montré que Yb(OTf)3 constituait un catalyseur doux pour l’ouverture régiosélective de cycles afin d’obtenir les -anilino cycloalcanols correspondants avec de bons rendements. Le chauffage du milieu réactionnel dans le toluène comme solvant a permis d’augmenter la cinétique de la réaction, au dépend du rendement. La partie aniline a été régiosélectivement introduite en position vicinale du groupe hydroxyle ou éther afin d’obtenir un unique régioisomère. La même tendance a été observée avec les époxydes du 3-azidocyclohex-1-ène et du 3-carbamate correspondant. Le temps de réaction a été réduit lorsque Yb(OTf)3 a été dissous dans l’acétonitrile. Le triflate d’ytterbium (III) a également été utilisé comme catalyseur pour l’ouverture de cycle régiosélective d’aziridines non-activées sur des cyclohexanes portant des substituants azotures ou éthers de benzyle. L’ion azoture ou l’aniline forment les produits trans correspondants, donnant alors accès à des diamines vicinales avec de bons rendements. Un éther ω-alcoxy p-méthoxybenzylique racémique, inhibiteur de HDAC, a été ainsi préparé en huit étapes synthétiques (rendement total de 26%) à partir du 1-((tert-butyldiphénylsilyl)oxy)hept-6-èn-2-ol. Ceci représente un progrès par rapport à la précédente méthode (9 étapes, rendement total de 16%). La métathèse croisée se montre particulièrement efficace et pratique dans cette stratégie et l’alkylation par le trichloroacétimidate de p-méthoxybenzyle en présence de Sc(OTf)3 améliore le rendement global de la synthèse. Un aminoalcool présent dans la pactamycine et contenant le squelette carboné, les groupements fonctionnels et la stéréochimie requise a été synthétisé en 27 étapes à partir de la L-thréonine. La méthodologie décrite dans cette thèse permet la synthèse de cet intermédiaire clé à l’échelle multigramme.

Synthèse diastéréosélective et énantiosélective de dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitués à l’aide de carbénoïdes gem-dizinciques

Les dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitutés sont des composés intéressants dans de nombreux domaines de la chimie. Au cours de cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à la synthèse, tout d’abord diastéréosélective puis énantiosélective de ces composés. Nous nous sommes en particulier intéressés à l’utilisation de la zinciocyclopropanation pour l’obtention de ces dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitutés. Cette méthode consiste en l’utilisation d’un carbénoïde gem-dizincique pour effectuer une réaction de type Simmons-Smith. Cette stratégie a l’avantage d’être diastéréosélective favorisant la formation du zinciocyclopropane dont l’atome de zinc est dans une configuration cis avec le groupement directeur qu’est l’oxygène allylique basique. Lors de cette réaction, l’existence d’une réaction compétitive avec un réactif monozincique diminuait l’utilité de la zinciocyclopropanation. L’issue de la réaction s’est avérée dépendre fortement de la nature du carbénoïde utilisé, de la température réactionnelle et de la présence de ZnI2 dans le milieu. L’étude par GCMS de nombreuses conditions pour la formation des différents carbénoïdes a permis d’identifier les paramètres clés conduisant à la zinciocyclopropanation. Ces découvertes ont notamment permis d’étendre la réaction de zinciocyclopropanation aux alcools allyliques portant un seul groupement directeur (ie. non dérivé du 1,4-buténediol). Dans ces conditions, la réaction s’est avérée extrêmement diastéréosélective favorisant la formation du zinciocyclopropane dont l’atome de zinc est dans une configuration cis avec le groupement directeur. Afin de fonctionnaliser les zinciocyclopropanes ainsi obtenus, plusieurs réactions de fonctionnalisation in situ ont été développées. Chacune de ces méthodes a montré une conservation totale de la diastéréosélectivité obtenue lors de la réaction de zinciocyclopropanation. La versatilité de la zinciocyclopropanation a donc été démontrée. Avec une méthode diastéréosélective efficace pour la formation de zinciocyclopropanes à partir d’alcools allyliques ne portant qu’un seul groupement directeur, il est devenu possible d’envisager le développement énantiosélectif de la réaction. L’utilisation d’un dioxaborolane énantiopur a permis la zinciocyclopropanation avec de très bons excès énantiomères de divers alcools allyliques chiraux. La présence sur la même molécule d’un lien C–Zn nucléophile est d’un atome de bore électrophile a conduit à un échange bore-zinc in situ, formant un cyclopropylborinate énantioenrichi. La formation de ce composé bicyclique a permis d’obtenir une diastéréosélectivité parfaite. De nombreux alcools allyliques ont pu ainsi être convertis en cyclopropylborinates. Une réaction de Suzuki subséquente a permis la formation de dérivés cyclopropaniques 1,2,3-trisubstitués avec de très bons excès énantiomères et une excellente diastéréosélectivité. Les cyclopropylborinates obtenus à l’issue de la zinciocyclopropanation énantiosélective se sont avérés être des unités très versatiles puisque de nombreuses méthodes ont pu être développés pour leur fonctionnalisation.

Synthèse de brosses de polyélectrolytes par polymérisation initiée depuis une surface de mica et étude de leur réponse en fonction du pH et de la force ionique

Cette thèse rapporte le greffage chimique de brosses de polymères neutres de poly(acrylate de tert-butyle) (PtBA) et de brosses chargées d’acide polyacrylique (PAA) sur des substrats de mica afin d’étudier leur conformation en fonction de la densité de greffage, du pH et de la force ionique. Le greffage est réalisé par polymérisation contrôlée par transfert d’atome (ATRP) initiée depuis la surface de mica afin de contrôler la croissance du polymère et sa densité de greffage. L’étude de la conformation des brosses de PtBA et de PAA a été menée avec la technique AFM en mesurant les épaisseurs des films à sec et gonflés sous différentes conditions de solvant, de pH et de force ionique. Une monocouche d’amorceurs est tout d’abord greffée sur du mica porteur de groupes hydroxyles créés par plasma (Ar/H2O). Cette couche a été caractérisée par des mesures d’angle de contact et par la technique TOF-SIMS. L’amorceur greffé a ensuite permis d’initier l’ATRP directement depuis la surface pour former des brosses neutres de PtBA liés de façon covalente au mica. La croissance linéaire de l’épaisseur du film avec la masse molaire du polymère en solution et le taux de conversion montre que la polymérisation est contrôlée. De plus, la ré-initiation des chaînes greffées atteste du caractère vivant de la polymérisation. L’hydrolyse des brosses de PtBA, confirmée par des mesures d’angle de contact, d’épaisseur et par FT-IR, conduit à des brosses de PAA. Les différentes couches greffées sont stables à l’air, en milieu organique et en milieu aqueux et leur gonflement est réversible. Le degreffage de la couche de PAA est observé suite à une longue exposition à pH basique. Cette étude représente le premier exemple de brosses greffées chimiquement sur du mica par polymérisation initiée depuis la surface. La variation des paramètres de la réaction de greffage de l’amorceur, tels que la concentration et la durée de réaction, a permis de contrôler le taux de recouvrement de l’amorceur et la densité de greffage du polymère. Une grande gamme de taux de recouvrement de l’amorceur est accessible et se traduit par un intervalle de densités de greffage allant de faibles à élevées (e.g. 0,04 chaîne/nm2 à 0,5 chaîne/nm2). L’étude de la conformation des chaînes de PtBA dans le DMF montre que cet intervalle de densités recouvre le régime crêpe au régime brosse. Le gonflement de brosses de PAA et la variation de la hauteur de la brosse L ont été étudiés en fonction de la densité de greffage, du pH et du sel ajouté cs (NaCl). Une transition brusque de collapsée à étirée est observée avec l’augmentation du pH, indépendamment de la densité de greffage. A pH neutre, les brosses sont collapsées et se comportent comme des brosses neutres en mauvais solvant. A pH basique, les brosses sont gonflées et chargées et se trouvent dans un régime de Pincus caractéristique des polyélectrolytes forts. En présence de sel, les charges sont partiellement écrantées et les répulsions électrostatiques dominent toujours dans la brosse. Cette étude contribue à une meilleure compréhension du comportement complexe des brosses de polyélectrolytes faibles et apporte un soutien expérimental à la théorie sur le comportement de ces brosses.

Synthèse de 4-désoxy hexopyrannoses, C-disaccharides et C-glycosides biologiquement actifs

Les glucides constituent la classe de molécules organiques la plus abondante et ceux-ci jouent des rôles cruciaux dans divers processus biologiques. De part leur importance médicinale, la préparation des désoxy-sucres, des C-glycosides et des C-disaccharides est devenue un sujet de pointe en synthèse organique. De façon générale, cette thèse décrit une nouvelle synthèse de novo des 4-désoxy hexopyrannoses en plus de la préparation de C-glycosides biologiquement actifs. De plus, une attention particulière a été portée à la préparation de novo de 4-désoxy-C-disaccharides. Dans un premier temps, le catalyseur de Cr(III) de Jacobsen et un complexe binaphtol/titane ont été utilisés pour réaliser des hétéro-Diels-Alder énantiosélectives. Les dihydropyrannes ainsi générés ont été transformés en 4-désoxy hexopyrannoses présents dans la nature. De cette façon, un dérivé de l’acide ézoaminuroïque, un précurseur de la désosamine et de la néosidomycine, a été préparé suivant cette approche de novo. De plus, à titre comparatif, la néosidomycine a également été fabriquée selon une approche chiron, à partir du méthyl alpha-D-mannopyrannoside. Finalement, une évaluation biologique préliminaire de la néosidomycine a été effectuée sur une la concanavaline-A (Chapitre 2). Dans un deuxième temps, une allylation stéréosélective sur un aldéhyde lié via des liens C-C à une unité mannoside a permis de générer un alcool homoallylique. Cette dernière fonctionnalité a été transformée en 4-désoxy hexopyrannose de configuration D ou L. De cette façon, la préparation de pseudo 4-désoxy-C-disaccharides, de 4-désoxy-C-disaccharides et de pseudo 4-désoxy aza-C-disaccharides a facilement été réalisée. Les rapports diastéréoisomériques de la réaction d’allylation ont été déterminés en plus de la configuration absolue des nouveaux centres stéréogéniques formés. La transformation des alcools homoallyliques en pyrannes poly hydroxylés ou en lactames poly hydroxylés a été réalisée, en plus de la déprotection de certains membres de cette famille pour une évaluation biologique préliminaire sur la concanavaline-A (Chapitre 3). Finalement, la synthèse de C-glycosides biologiquement actifs a été réalisée selon deux volets: i) préparation de 3-C-mannopyrannosyl coumarines et ii) synthèse de C-galactosides, inhibiteurs de la lectine PA-IL. Pour ce faire, le couplage de Heck a été utilisé à partir d’un ester alpha,bêta-insaturé, attaché à une unité glycosidique via des liens C-C, pour générer un dérivé glycosyl cinnamate de méthyle. Cependant, lorsque le 2-iodophénol est utilisé comme partenaire de Heck, la coumarine correspondante a été isolée. Les dérivés C-galactopyrannosyl cinnamates de méthyle représentent de bons inhibiteurs monovalents de la PA-IL avec un Kd aussi bas que 37 micro M (Chapitre 4).

POCN-type Pincer Complexes of NiII and NiIII : synthesis, reactivities, catalytic activities and physical properties

Cette thèse décrit la synthèse, la caractérisation, les réactivités, et les propriétés physiques de complexes divalents et trivalents de Ni formés à partir de nouveaux ligands «pincer» de type POCN. Les ligands POCN de type amine sont préparés d’une façon simple et efficace via l’amination réductrice de 3-hydroxybenzaldéhyde avec NaBH4 et plusieurs amines, suivie par la phosphination de l’amino alcool résultant pour installer la fonction phosphinite (OPR2); le ligand POCN de type imine 1,3-(i-Pr)2PC6H4C(H)=N(CH2Ph) est préparé de façon similaire en faisant usage de PhCH2NH2 en l’absence de NaBH4. La réaction de ces ligands «pincer» de type POCN avec NiBr2(CH3CN)x en présence d’une base résulte en un bon rendement de la cyclométalation du lien C-H situé en ortho aux fonctions amine et phosphinite. Il fut découvert que la base est essentielle pour la propreté et le haut rendement de la formation des complexes «pincer» désirés. Nous avons préparé des complexes «pincer» plan- carrés de type POCN, (POCNRR΄)NiBr, possédant des fonctions amines secondaires et tertiaires qui démontrent des réactivités différentes selon les substituants R et R΄. Par exemple, les complexes possédant des fonctions amines tertiaires ArCH2NR2 (NR2= NMe2, NEt2, and morpholinyl) démontrent des propriétés rédox intéressantes et pourraient être convertis en leurs analogues trivalents (POCNR2)NiBr2 lorsque réagis avec Br2 ou N-bromosuccinimide (NBS). Les complexes trivalents paramagnétiques à 17 électrons adoptent une géométrie de type plan-carré déformée, les atomes de Br occupant les positions axiale et équatoriale. Les analyses «DSC» et «TGA» des ces composés ont démontré qu’ils sont thermiquement stables jusqu’à ~170 °C; tandis que la spectroscopie d’absorption en solution a démontré qu’ils se décomposent thermiquement à beaucoup plus basse température pour regénérer les complexes divalents ne possédant qu’un seul Br; l’encombrement stérique des substitutants amines accélère cette route de décomposition de façon significative. Les analogues NMe2 et N(morpholinyl) de ces espèces de NiIII sont actifs pour catalyser la réaction d’addition de Kharasch, de CX4 à des oléfines telles que le styrène, tandis qu’il fut découvert que l’analogue le moins thermiquement stable (POCNEt2)Ni est complètement inerte pour catalyser cette réaction. Les complexes (POCNRH)NiBr possédant des fonctions amines secondaires permettent l’accès à des fonctions amines substituées de façon non symétrique via leur réaction avec des halogénures d’alkyle. Un autre avantage important de ces complexes réside dans la possibilité de déprotonation pour préparer des complexes POCN de type amide. De telles tentatives pour déprotoner les fonctions NRH nous ont permis de préparer des espèces dimériques possédant des ligands amides pontants. La nature dimérique des ces complexes [P,C,N,N-(2,6-(i-Pr)2PC6H3CH2NR)Ni]2 (R= PhCH2 et Ph) fut établie par des études de diffraction des rayons-X qui ont démontré différentes géométries pour les cœurs Ni2N2 selon le substituant N : l’analogue (PhCH2)N possède une orientation syn des substitutants benzyles et un arrangement ressemblant à celui du cyclobutane du Ni et des atomes d’azote, tandis que l’analogue PhN adopte un arrangement de type diamant quasi-planaire des atomes du Ni et des atomes d’azote et une orientation anti des substituants phényles. Les espèces dimériques ne se dissocient pas en présence d’alcools, mais elles promouvoient l’alcoolyse catalytique de l’acrylonitrile. De façon intéressante, les rendements de ces réactions sont plus élevés avec les alcools possédant des fonctions O-H plus acides, avec un nombre de «turnover» catalytique pouvant atteindre 2000 dans le cas de m-cresol. Nous croyons que ces réactions d’alcoolyse procèdent par activation hétérolytique de l’alcool par l’espèce dimérique via des liaisons hydrogènes avec une ou deux des fonctions amides du dimère. Les espèces dimériques de Ni (II) s’oxydent facilement électrochimiquement et par reaction avec NBS ou Br2. De façon surprenante, l’oxydation chimique mène à l’isolation de nouveaux produits monomériques dans lesquels le centre métallique et le ligand sont oxydés. Le mécanisme d’oxydation fut aussi investigué par RMN, «UV-vis-NIR», «DFT» et spectroélectrochimie.

Poly(ethylene-co-acrylic acid) random copolymers : amphiphilic properties and self-assembly in aqueous medium

Les travaux de recherche présentés ici avaient pour objectif principal la synthèse de copolymères statistiques à base d’éthylène et d’acide acrylique (AA). Pour cela, la déprotection des groupements esters d’un copolymère statistique précurseur, le poly(éthylène-co-(tert-butyl)acrylate), a été effectuée par hydrolyse à l’aide d’iodure de triméthylsilyle. La synthèse de ce précurseur est réalisée par polymérisation catalytique en présence d’un système à base de Palladium (Pd). Le deuxième objectif a été d’étudier et de caractériser des polymères synthétisés à l’état solide et en suspension colloïdale. Plusieurs copolymères précurseurs comprenant différents pourcentages molaires en tert-butyl acrylate (4 à 12% molaires) ont été synthétisés avec succès, puis déprotégés par hydrolyse pour obtenir des poly(éthylène-coacide acrylique) (pE-co-AA) avec différentes compositions. Seuls les copolymères comprenant 10% molaire ou plus de AA sont solubles dans le Tétrahydrofurane (THF) et uniquement dans ce solvant. De telles solutions peuvent être dialysées dans l’eau, ce qui conduit à un échange lent entre cette dernière et le THF, et l’autoassemblage du copolymère dans l’eau peut ensuite être étudié. C’est ainsi qu’ont pu être observées des nanoparticules stables dans le temps dont le comportement est sensible au pH et à la température. Les polymères synthétisés ont été caractérisés par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) ainsi que par spectroscopie Infra-Rouge (IR), avant et après déprotection. Les pourcentages molaires d’AA ont été déterminés par combinaison des résultats de RMN et ii de titrages conductimètriques. A l’état solide, les échantillons ont été analysés par Calorimétrie différentielle à balayage (DSC) et par Diffraction des rayons X. Les solutions colloïdales des polymères pE-co-AA ont été caractérisées par Diffusion dynamique de la lumière et par la DSC-haute sensibilité. De la microscopie électronique à transmission (TEM) a permis de visualiser la forme et la taille des nanoparticules.

Complexes pinceurs de type POCOP de Nickel (II) : synthèse, caractérisation, réactivité et applications catalytiques

Ce mémoire décrit la synthèse, la caractérisation spectroscopique et l’étude de la réactivité catalytique d’une nouvelle série de complexes pinceurs de Ni(II) formés à partir du ligand POCOPPh (P,C,P-2,6-{Ph2PO}2C6H4), très peu étudié dans le cas du nickel. Les études décrites dans ce mémoire examinent l’effet des substituants des phosphines sur les propriétés spectroscopiques et électrochimiques ainsi que les activités catalytiques. La synthèse du ligand a été améliorée par rapport à la procédure connue dans la littérature en diminuant le temps de réaction à 30 min et la température jusqu'à température ambiante. Les composés pinceur (P,C,P-2,6-{Ph2PO}2C6H3)NiX ont été obtenus avec des rendements variant entre 60% et 88%. Le premier complexe a été synthétisé en faisant réagir le précurseur NiBr2(NCCH3)x avec le ligand POCOPPh pour donner (POCOPPh)NiBr. Ce dernier réagit par la suite avec les sels d’argent et de potassium pour donner 4 nouveaux complexes soient : (POCOPPh)NiCN, (POCOPPh)NiOTf, (POCOPPh)NiOAc et (POCOPPh)NiONO2 (OTf = triflate et OAc = acetate). Vu la réactivité limitée du dérivé bromure, le dérivé (POCOPPh)NiOTf a été utilisé pour la préparation du composé (POCOPPh)NiCCPh. Le dérivé Ni-OTf a été utilisé également pour la synthèse des complexes (POCOPPh)NiR qui ont été détectés par RMN. Ces complexes (POCOPPh)NiR ont montré une stabilité trop faible et donnent des nouveaux complexes de type (POCOPPh)NiX en échangeant l’halogène avec le Mg ou de type (POCOPPh)NiOH en s’hydrolysant. Les espèces cationiques [(POCOPPh)NiNCR][OTf] (R= Me, CHCH2, CHCHMe, C(Me)CH2, NCCH2CH2N(Ph)H) ont été obtenues facilement et avec des bon rendements à partir du (POCOPPh)NiOTf. Tous les composés obtenus ont été caractérisés par la spectroscopie RMN (1H, 13C{1H}, 31P{1H}, 19F{1H}), la spectroscopie IR et la spectroscopie UV-vis. L’analyse élémentaire et l’analyse par la diffraction des rayons X, dont le but est de résoudre la structure à l’état solide, ont été utilisées pour la plupart des complexes. Des études de voltampérométrie cyclique ont été menées pour déterminer la densité électronique des centres métalliques et l’effet des phosphines sur cette propriété électrochimique. Dans le but de déterminer l’effet des substituants des phosphines sur l’activité catalytique des complexes, nous avons évalué les réactivités catalytiques des deux complexes (POCOPPh)NiOTf et (POCOPi-Pr)NiOTf dans la réaction d’hydroamination des oléfines activés et plus spécifiquement l’acrylonitrile. Après optimisation des conditions expérimentales, on a constaté que la réactivité des deux composés sont similaires mais une grande différence apparaît après l’ajout des additifs. En effet, le complexe (POCOPi-Pr)NiOTf donne une bonne activité catalytique en présence de la triéthylamine, tandis que cette activité diminue considérablement en présence d’eau, contrairement au complexe (POCOPPh)NiOTf qui est plus actif en présence d’eau. Dans le cas du complexe (POCOPPh)NiOTf, on a pu montrer que la base se coordonne au nickel dans le produit formé après la réaction d’hydroamination, ce qui diminue l’activité de ce complexe dans certains cas. Également on a exploré la réaction de l’addition du lien O-H sur l’acrylonitrile, et étonnamment le complexe (POCOPPh)NiOTf est beaucoup plus actif que son homologue (POCOPi-Pr)NiOTf dans le cas des alcools aromatiques. Par contre, les alcools aliphatiques restent un défi majeur pour ce genre de complexe. Le mécanisme de cette réaction qui a été proposé montre que l’alcoolyse passe par les deux intermédiaires (POCOPPh)NiOAr et [(POCOPPh)NiOAr][HOAr] mais l’isolation de ces intermédiaires observés par RMN semble être difficile.

Monohalogénocyclopropanations stéréosélectives à l'aide de carbénoïdes de zinc, couplages croisés de cyclopropylsilanols, cyclisations d'iodures d'alkyle catalysées par le nickel

Les cyclopropanes sont des unités qui sont très importantes en raison de leur présence dans de nombreux produits naturels, dans certaines molécules synthétiques ayant une activité biologique, ainsi que dans plusieurs intermédiaires synthétiques. Les travaux décrits dans cet ouvrage portent sur l’halogénocyclopropanation stéréosélective d’alcools allyliques en présence d’un ligand chiral stœchiométrique de type dioxaborolane et de carbénoïdes de zinc substitués dérivés de composés organozinciques et d’haloformes. Nous avons ainsi développé des conditions pour l’iodo-, la chloro- et la fluorocyclopropanation stéréosélective. Une étude mécanistique portant sur la nature des carbénoïdes alpha-chlorés et alpha-bromés a révélé qu’il y a un échange des halogènes portés par ces carbénoïdes. Lors de la chlorocyclopropanation, le carbénoïde le plus réactif (alpha-chloré) réagit de façon prédominante en vertu du principe de Curtin-Hammet. Les iodocyclopropanes énantioenrichis ont pu être fonctionnalisés via une réaction d’échange lithium-iode suivie du traitement avec des électrophiles, ou via une réaction de transmétallation au zinc suivie d’un couplage de Negishi. Ainsi, toute une gamme de cyclopropanes 1,2,3-substitués énantioenrichis a pu être synthétisée. Dans l’optique de développer de nouvelles méthodologies de fonctionnalisation des cyclopropanes, nous nous sommes par la suite tournés vers le couplage croisé de type Hiyama-Denmark des cyclopropylsilanols. Dans cette voie synthétique, le groupement silanol a deux fonctions : il sert de groupement proximal basique lors de la cyclopropanation de Simmons-Smith et il subit la transmétallation au cours du couplage croisé. Dans l’étape du couplage croisé, la nature des ligands liés à l’atome de silicium s’est avérée cruciale au bon déroulement de la réaction. Ainsi, l’échange de ligands avec le diéthyl éthérate de trifluoroborane générant le cyclopropyltrifluorosilane in situ est requis pour obtenir de bons rendements. Le dernier volet de cet ouvrage porte sur la cyclisation d’iodures d’alkyle par substitution aromatique par voie homolytique catalysée par le nickel. Une série de composés de type tétrahydronaphtalène et thiochromane ont été préparés selon cette méthode. Une étude mécanistique a confirmé la nature radicalaire de cette réaction et suggère fortement l’action catalytique du nickel. De plus, des études de spectrométrie RMN DOSY ont montré une association entre le complexe de nickel et le substrat ainsi que la base employés dans cette réaction.

Conception, synthèse et diversification de l'azaGly-Pro : un mime de tour beta, outil d'étude structure-activité : application au développement d'un nouvel agent tocolytique

Les accouchements prématurés constituent un problème médical majeur en constante augmentation et ce, malgré tous les efforts mis en œuvre afin de contrer le déclenchement des contractions avant terme. Cette thèse relate du ''design'' rationnel d'un nouvel agent thérapeutique (i.e., tocolytique) qui serait capable de 1) arrêter les contractions, et 2) prolonger la gestation. Pour ce faire, une nouvelle cible, la prostaglandine F2α et son récepteur ont été sélectionnés et le peptidomimétisme a été choisi afin de résoudre cette problématique. L'introduction contient un historique rapide de la conception à la synthèse (''drug design'') du peptide parent, le PDC113, premier peptide a avoir démontré des aptitudes tocolytiques suffisantes pour faire du peptidomimétisme. La deuxième partie de l'introduction présente les concepts du peptidomimétisme appliqués au PDC113 qui ont permis d'accéder au PDC113.824, inhibiteur allostérique du récepteur de la prostaglandine F2α, et explique comment ce mime nous a permis d'élucider les mécanismes de signalisation intracellulaire impliqués dans la contraction musculaire lisse. Cette thèse présente la conception, la synthèse et l'étude structure-activité de mimes de repliement de tour β au sein du mime peptidique original (PDC113.824) dans lequel nous avons remplacé l'azabicycloalkane central (l'indolizidin-2-one) par une série d'autres azabicycloalcanes connus et des acides aza-aminés dont nous avons élaboré la synthèse. Dans un premier temps, une nouvelle stratégie de synthèse en solution de l'aza-glycyl-proline à partir de la diphényle hydrazone et du chloroformate de p-nitrophényle a été réalisée. Cette stratégie a permis d'éliminer les réactions secondaires de cyclisation intramoléculaires communément obtenues lors de l'introduction d'acides aza-aminés avec les protections traditionnelles de type carbamate en présence de phosgène, mais aussi de faciliter l'accès en une étape à des dérivés peptidiques du type aza-glycyle. L'élongation de l'aza-glycyl-proline en solution nous a permis d'accéder à un nouveau mime tetrapeptidique du Smac, un activateur potentiel de l'apoptose au sein de cellules cancéreuses. Par la suite, nous avons développé une stratégie de diversification sélective de l'azote α du résidu azaglycine en utilisant différents types d'halogénures d'alkyle en présence de tert-butoxyde de potassium. Afin de valider le protocole d'alkylation de l'aza-dipeptide, différents halogénures d'alkyle ont été testés. Nous avons également démontré l'utilité des aza-dipeptides résultants en tant que ''building block'' afin d'accéder à une variété d'azapeptides. En effet, l'aza-dipeptide a été déprotégée sélectivement soit en N-terminal soit en C-terminal, respectivement. D'autre part, la libération de l'amine de l'ester méthylique de l'aza-alkylglycyl-proline a conduit à une catégorie de composés à potentiel thérapeutique, les azadicétopipérazines (aza-DKP) par cyclisation intramoléculaire. Enfin, notre intérêt quant au développement d'un nouvel agent tocolytique nous a amené à développer une nouvelle voie de synthèse en solution du PDC113.824 permettant ainsi d'élucider les voies de signalisation intracellulaires du récepteur de la prostaglandine F2α. Afin de valider l'importance de la stéréochimie et d'étudier la relation structure/ activité du mime, nous avons remplacé l'indolizidin-2-one (I2aa) centrale du PDC113.824 par une série d'autres azabicycloalcanes et azadipeptides. Les azabicycloalcanes D-I2aa, quinolizidinone, et indolizidin-9-one ont été synthétisés et incorporés au sein du dit peptide ne donnant aucune activité ni in vitro ni ex vivo, validant ainsi l'importance du tour β de type II' pour le maintien de l'activité biologique du PDC113.824. Finalement, l'insertion d'une série de dérivés aza(alkyl)glycyl-prolyles a mené à de nouveaux inhibiteurs allostériques du récepteur de la PGF2α, l'un contenant l'azaglycine et l'autre, l'azaphénylalanine. Cette thèse a ainsi contribué, grâce à la conception et l'application de nouvelles méthodes de synthèse d'aza-peptides, au développement de nouveaux composés à potentiel thérapeutique afin d'inhiber le travail prématuré.