Opinions and attitudes of a sample of Swiss physicians about physical activity promotion in a primary care setting

Little is known about the opinions, beliefs and behavior of Swiss physicians regarding physical activity (PA) promotion in a primary care setting. A qualitative study was performed with semi-structured interviews. We purposively recruited and interviewed 16 physicians in the French speaking part of Switzerland. Their statements and ideas regarding the promotion of PA in a primary care setting were transcribed and synthesized from the tape recorded interviews. Les opinions, les représentations et les comportements des médecins suisses en matière de promotion de l'activité physique au cabinet médical restent largement méconnus en Suisse. Une étude qualitative a été réalisée au moyen d'entretiens semi-structurés. Nous avons intentionnellement recruté et interviewé 16 médecins en Suisse romande. Leurs opinions et attitudes concernant la promotion de l'activité physique au cabinet médical ont été transcrites et synthétisées à partir de l'enregistrement de ces entretiens.

The role of the hypothalamic kisspeptin/GPR54 system in the control of GnRH neurons

Summary : The hypothalamus represents less than 1 % of the total volume of the brain tissue, yet it plays a crucial role in endocrine regulations. Puberty is defined as a process leading to physical, sexual and psychosocial maturation. The hypothalamus is central to this process, via the activation of GnRH neurons. Pulsatile GnRH secretion, minimal during childhood, increases with the onset of puberty. The primary function of GnRH is to regulate the growth, development and function of testes in boys and ovaries in girls, by stimulating the pituitary gland secretion of luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH). Several factors contribute to the timing of puberty, including sex and ethnicity, genetics, dietary intake and energy expenditure. Kisspeptins constitute a family of small peptides arising from the proteolytic cleavage of metastin, a peptide with 54 amino acids initially purified from human placenta. These kisspeptins were the subject of much attention following their discovery because of their antimetastatic properties, but it was more recently that their determining role in the reproductive function was demonstrated. It was shown that kisspeptins are ligands of a receptor, GPR54, whose natural inactivating mutation in humans, or knockout in the mouse, lead to infertility. GnRH neurons play a pivotal role in the central regulation of fertility. Kisspeptin greatly increases GnRH release and GnRH neuron firing activity, but the neurobiological mechanisms for these actions are unknown. Gprotein-coupled receptor 54, the receptor for kisspeptin, is expressed by GnRH neurons as well as other hypothalamic neurons, suggesting that both direct and indirect effects are possible. In the first part of my thesis, we investigated a possible connection between the acceleration of sexual development induced by leptin and hypothalamic metastin neurons. However, the data generated by our preliminary experiments confirmed that the commercially available antibodies are non-specific. This finding constituted a major drawback for our studies, which relied heavily upon the neuroanatomical study of the hypothalamic metastinergic pathways to elucidate their sensitivity to exogenous leptin. Therefore, we decided to postpone any further in vivo experiment until a better antibody becomes available, and focused on in vitro studies to better understand the mechanisms of action of kisspeptins in the modulation of the activity of GnRH neurons. We used two GnRH-expressing neuronal cell lines to investigate the cellular and molecular mechanisms of action of metastin in GnRH neurons. We demonstrated that kisspeptin induces an early activation of the MAP kinase intracellular signaling pathway in both cell lines, whereas the SAP/JNK or the Akt pathways were unaffected. Moreover, we found an increase in GnRH mRNA levels after 6h of metastin stimulation. Thus, we can conclude that kisspeptin regulates GnRH neurons both at the secretion and the gene expression levels. The MAPK pathway is the major pathway activated by metastin in GnRH expressing neurons. Taken together, these data provide the first mechanism of action of kisspeptin on GnRH neurons. Résumé : L'hypothalamus est une zone située au centre du cerveau, dont il représente moins de 1 du volume total. La puberté est la période de transition entre l'enfance et l'age adulte, qui s'accompagne de transformations somatiques, psychologiques, métaboliques et hormonales conduisant à la possibilité de procréer. La fonction principale de la GnRH est la régulation de la croissance, du développement et de la fonction des testicules chez les hommes, et des ovaires chez les femmes en stimulant la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculostimulante (FSH) par la glande hypophysaire. Plusieurs facteurs contribuent au déclanchement de la puberté, y compris le sexe et l'appartenance ethnique, la génétique, l'apport alimentaire et la dépense énergétique. Les Kisspeptines constituent une famille de peptides résultant de la dissociation proteolytique de la métastine, un peptide de 54 acides aminés initialement purifié à partir de placenta humain. Ces kisspeptines ont fait l'objet de beaucoup d'attention à la suite de leur découverte en raison de leurs propriétés anti-metastatiques, et c'est plus récemment que leur rôle déterminant dans la fonction reproductive a été démontré. Les kisspeptines sont des ligands du récepteur GPR54, dont la mutation inactivatrice chez l'homme, ou le knockout chez la souris, conduisent à l'infertilité par hypogonadisme hypogonadotrope. Les neurones à GnRH jouent un rôle central dans le règlement des fonctions reproductrices et la kisspeptine stimule l'activité des neurones à GnRH et la libération de GnRH par ces neurones. Toutefois, les mécanismes neurobiologiques de ces actions ne sont pas connus. Dans la première partie de ma thèse, nous avons étudié le lien potentiel entre l'accélération du développement sexuel induite par la leptine et les neurones hypothalamiques à metastine. Les données générées dans cette première série d'expériences ont malheureusement confirmé que les anticorps anti-metastine disponibles dans le commerce sont aspécifiques. Ceci a constitué un inconvénient majeur pour nos études, qui devaient fortement s'appuyer sur l' étude neuroanatomique des neurones hypothalamiques à metastine pour évaluer leur sensibilité à la leptine exogène. Nous avons donc décidé de focaliser nos travaux sur une étude in vitro des mécanismes d'action de la kisspeptine pour moduler l'activité des neurones à GnRH. Nous avons utilisé deux lignées de cellules neuronales exprimant la GnRH pour étudier les mécanismes d'action cellulaires et moléculaires de la metastine dans des neurones. Nous avons ainsi pu démontrer que la kisspeptine induit une activation précoce de la voie f de signalisation de la MAP kinase dans les deux lignées cellulaires, alors que nous n'avons observé aucune activation de la voie de signalisation de la P13 Kinase et de la SAP/JNK. Nous avons en outre démontré une augmentation de l'expression de la GnRH par la stimulation avec la Kisspeptine. L'ensemble de ces données contribue à élucider le mécanisme d'action avec lequel la kisspeptine agit dans les neurones à GnRH, en démontrant un effet sur l'expression génique de la GnRH. Nous pouvons également conclure que la voie de la MAPK est la voie principale activée par la metastine dans les neurones exprimant la GnRH.

Critical evaluation of outcome scales to assess outcome after lateral ankle ligament repair

Introduction: Several scores are commonly used to evaluate patients' postoperative satisfaction after lateral ankle ligament repair, including: AOFAS, FAAM, CAIT and CAIS. Comparing published studies in the literature is difficult, as the same patient can have markedly different results depending on which scoring system is used. The current study aims to address this gap in the literature by developing a system to compare these tests, to allow better analysis and comparison of published studies. Patients and methods: This is a retrospective cohort study of 47 patients following lateral ankle ligament repair using a modified Broström-Gould technique. All patients were operated between 2005 and 2010 by a single surgeon and followed the same post operative rehabilitation protocol. Six patients were excluded from the study because of concomitant surgery. Patients were assessed by an independent observer. We used the Pearson correlation coefficient to analyse the concordance of the scores, as well as scatter plots to assess the linear relationship between them. Results: A linear distribution between the scores was found when the results were analysed using scatter plots. We were thus able to use the Pearson correlation coefficient to evaluate the relationship between each of the different postoperative scores. The correlation was found to be above 0.5 in all cases except for the comparison between the CAIT and the FAAM for the activities of daily living (0.39). We were, therefore, able to compare the results obtained and assess the relative concordance of the scoring systems. The results showed that the more specific the scale is, the worst the score is and inversely. So the CAIT and the CAIS appeared to be more severe than the AOFAS and the FAAM measuring the activities of daily living. The sports subscale of the FAAM demonstrated intermediate results. Conclusion: This study outlines a system to compare different postoperative scores commonly used to evaluate outcome after ankle stabilization surgery. The impact of this study is that it makes comparison of published studies easier, even though they use a variety of different clinical scores, thus facilitating better outcome analysis of operative techniques.

Modularity of auditory spatial representations

Abstract : Auditory spatial functions are of crucial importance in everyday life. Determining the origin of sound sources in space plays a key role in a variety of tasks including orientation of attention, disentangling of complex acoustic patterns reaching our ears in noisy environments. Following brain damage, auditory spatial processing can be disrupted, resulting in severe handicaps. Complaints of patients with sound localization deficits include the inability to locate their crying child or being over-loaded by sounds in crowded public places. Yet, the brain bears a large capacity for reorganization following damage and/or learning. This phenomenon is referred as plasticity and is believed to underlie post-lesional functional recovery as well as learning-induced improvement. The aim of this thesis was to investigate the organization and plasticity of different aspects of auditory spatial functions. Overall, we report the outcomes of three studies: In the study entitled "Learning-induced plasticity in auditory spatial representations" (Spierer et al., 2007b), we focused on the neurophysiological and behavioral changes induced by auditory spatial training in healthy subjects. We found that relatively brief auditory spatial discrimination training improves performance and modifies the cortical representation of the trained sound locations, suggesting that cortical auditory representations of space are dynamic and subject to rapid reorganization. In the same study, we tested the generalization and persistence of training effects over time, as these are two determining factors in the development of neurorehabilitative intervention. In "The path to success in auditory spatial discrimination" (Spierer et al., 2007c), we investigated the neurophysiological correlates of successful spatial discrimination and contribute to the modeling of the anatomo-functional organization of auditory spatial processing in healthy subjects. We showed that discrimination accuracy depends on superior temporal plane (STP) activity in response to the first sound of a pair of stimuli. Our data support a model wherein refinement of spatial representations occurs within the STP and that interactions with parietal structures allow for transformations into coordinate frames that are required for higher-order computations including absolute localization of sound sources. In "Extinction of auditory stimuli in hemineglect: space versus ear" (Spierer et al., 2007a), we investigated auditory attentional deficits in brain-damaged patients. This work provides insight into the auditory neglect syndrome and its relation with neglect symptoms within the visual modality. Apart from contributing to a basic understanding of the cortical mechanisms underlying auditory spatial functions, the outcomes of the studies also contribute to develop neurorehabilitation strategies, which are currently being tested in clinical populations.

Evaluation de la campagne Break The Chain 2012

L'Office fédéral de la santé publique (OFSP) a mandaté l'Institut universitaire de médecine sociale et préventive (IUMSP) afin d'évaluer la campagne nationale « Break The Chain » réalisée en avril 2012. Il s'agit d'une campagne de prévention du VIH/sida s'adressant exclusivement aux hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH). Elle a été mise en oeuvre par le Checkpoint Zürich et le Checkpoint Genève avec l'appui de l'Aide suisse contre le sida (ASS) sur mandat de l'OFSP.

Performances et défaillances du sujet cérébral : regard anthropologique sur la plasticité cérébrale, les neurosciences et la clinique de la dégénérescence cognitive

Introduction 1.1 Le sujet cérébral, rencontre entre le biologique et le social L'objectif de ce travail est d'éclairer une des voies par lesquelles le phénomène anthropologique de l'individualité prend corps au sein de l'environnement contemporain. L'individualisme est compris comme les divers processus par lesquels la détermination du sujet tend à s'autonomiser des appartenances préconstituées. Il est la forme sociologique qui gouverne la façon contemporaine de faire société depuis l'avènement de la «modernité ». Le choix de l'angle de la cérébralité pour aborder la question de recherche repose sur le postulat qu'une des particularités culturelles de la figure du sujet individuel contemporain est la tendance à attribuer aux mécanismes cérébraux le rôle déterminant dans la constitution de la subjectivité du sujet. Dès lors, si aujourd'hui, penser le cerveau c'est penser l'humain, il s'agit d'un phénomène anthropologique qui demande à être explicité. Il m'appartient de démontrer que le champ des neurosciences se profile comme révélateur privilégié pour observer comment penser l'individualité concorde avec l'établissement de vérités relatives au cérébral' . Faire l'anthropologie du proche et de l'actuel a ses intérêts mais comporte aussi des risques. La perte de ce qui faisait le moteur de la recherche anthropologique -l'altérité donnée des sujets de son observation - a été compensée par l'émergence de nouveaux objets de travail et par des reconfigurations des rapports que l'anthropologue entretient avec son terrain. Le renouvellement du cadre de réflexion opéré par l'anthropologie au cours du siècle écoulé suit les transformations des pratiques sociales, culturelles et économiques qui s'opèrent au niveau mondial. L'échelle désormais planétaire de la circulation des acteurs sociaux et des objets de savoir a forcé la discipline à revoir la grille de lecture qui a longtemps opposé sociétés traditionnelles à sociétés modernes. La prise de conscience de la caducité du grand partage a engagé les anthropologues à s'intéresser à des phénomènes en rapport avec des problèmes rencontrés au sein de leur propre collectif et, dans le même mouvement, les a amenée à repenser les articulations entre le global et le local, le particulier et l'universel. Le bouleversement heuristique généré par ce repositionnement n'est toutefois pas exempt de nouvelles difficultés pour la recherche ethnographique. En se posant le défi d'étudier des traits culturels propres à sa société d'appartenance, l'anthropologie s'ouvre à des terrains enquête sur la façon dont, dans le monde occidental, le constat toujours plus pesant de la discordance entre les phénomènes de vieillissement cognitif et l'allongement de l'espérance de vie est traité. Dans une démarche ethnographique, il s'agit de voir quelles sont les logiques d'action et les pratiques sociales développées en réponse à ces inadéquations. La thématique impose une navigation entre des domaines théoriques spécialisés et des champs d'activités possédant chacun leurs cadres de référence. Une telle entreprise suppose une multiplication des systèmes de référence devant être pris en compte. Toutes les disciplines approchées au cours de ce travail abondent en métaphores utiles à la mise en ordre de leur pensée et à la description de leurs objets de travail. Toutefois, faire résonner entre elles les différentes «cultures épistémiques » (Knorr-Cetina, 1999) pour mieux faire apparaître la trame sociale qui constitue leur arrière-fond équivaut souvent à forcer le trait. Le sens des mots varie selon leurs champs d'application et l'exercice de la mise en résonance peut s'avérer périlleux. Je me suis efforcée tout au long de ces pages de préciser de quel point de vue les énoncés considérés sont formulés. L'analyse anthropologique étant guidée par la recherche des points de liaison entre les différents registres, la démarche est forcément limitée dans le niveau d'approfondissement auquel elle peut tendre. Elle risque de décevoir les lecteurs experts dans les domaines soumis à la grille de lecture de cette discipline, non familiers avec les concepts anthropologiques. Il est probable qu'un certain flou subsiste dans la façon dont ces énoncés sont décris par rapport au traitement dont ils sont l'objet dans leurs disciplines respectives. Si on perd de vue la préoccupation centrale de l'anthropologie, consistant à éclairer le système de valeurs commun sous-tendant les pratiques sociales observées, la lecture d'un tel travail risque effectivement de rater son but. En revanche, en acceptant d'emblée de se prêter à un décentrement par rapport à son modèle disciplinaire, le lecteur doit pouvoir appréhender des aspects intéressant ses propres pratiques. S'intéresser à ce qui relie les savoirs et les pratiques au sein d'un monde commun, voilà un programme heuristique qui va à l'encontre de la logique de spécialisation.

Le sport, un enjeu de santé publique ?

Les bénéfices pour la santé d'une activité physique régulière sont de mieux en mieux établis et s'appliquent notamment à des pathologies aussi diverses que l'infarctus du myocarde ou certains cancers. Or, deux tiers de la population suisse rapportent une pratique en activité physique inférieure aux recommandations minimales pour la santé. On estime en Suisse que la sédentarité est annuellement responsable de 2,1 millions de cas de maladie, de 2900 décès et de 2,4 milliards de francs de coûts liés aux traitements.

Traitement de la schistosomiase à S. mansoni : quelle alternative au praziquantel ?

Les schistosomiases sont des maladies parasitaires causées par des helminthes du genre Schistosoma (S.) qui touchent 200 millions de personnes dans le monde, mais restent rares chez le voyageur. Contrairement à S. heamatobium, agent de la bilharziose urinaire, S. mansoni, présent en Afrique subsaharienne, en Egypte ainsi qu'aux Antilles, au Surinam et dans le nordest du Brésil, est responsable des formes hépato-intestinales de la maladie. Les larves, vivant en eaux douces contaminées par des selles infectées, peuvent pénétrer la peau des baigneurs sans que l'individu ne s'en rende compte. Les parasites adultes s'établissent dans le système veineux digestif où ils se reproduisent et excrètent des oeufs qui migreront dans la lumière intestinale. Cette revue systématique évalue les effets des médicaments antibilharziens, utilisés seuls ou en association, pour traiter l'infection à S. mansoni.

Development of a bifunctional CD1d-anti-HER2 scFv fusion molecule to redirect the iNKT cell-mediated immune response to the tumor site

Abstract : Invariant natural killer T lymphocytes (iNKT) are a unique subpopulation of T lymphocytes recognizing glycolipid antigens in the context of the MHC class I-like molecule CD1d. Upon activation with the high affinity ligand α-galactosylceramide (αGalCer), iNKT cells rapidly produce large amounts of the pro-inflammatory cytokine interferon gamma (IFN-γ) and potently activate cells of the innate and adaptive immune response, such as dendritic cells (DCs), NK and T cells. In this context, iNKT cells have been shown to efficiently mediate antitumor activity, and recent research has focused on the manipulation of these cells for antitumor therapies. However, a major drawback of αGalCer as a free drug is that a single injection of this ligand leads to a short-lived iNKT cell activation followed by a long-term anergy, limiting its therapeutic use. In contrast, we demonstrate here that when αGalCer is loaded on a recombinant soluble CD1d molecule (αGalCer/sCD1d), repeated injections lead to a sustained iNKT and NK cell activation associated with IFN-γ secretion as well as with DC maturation. Most importantly, when the αGalCer/sCD1d is fused to an anti-HER2 scFv antibody fragment, potent inhibition of experimental lung metastasis and established subcutaneous tumors is obtained when systemic treatment is started two to seven days after the injection of HER2-expressing B16 melanoma cells, whereas at this time free αGalCer has no effect. The antitumor activity of the sCD1d-anti-HER2 fusion protein is associated with HER2-specific tumor localization and accumulation of iNKT, NK and T cells at the tumor site. Importantly, active T cell immunization combined with the sCD1d-anti-HER2 treatment leads to the accumulation of antigen-specific CD8 T cells exclusively in HER2-expressing tumors, resulting in potent tumor inhibition. In conclusion, sustained activation and tumor targeting of iNKT cells by recombinant αGalCer/sCD1d molecules thus may promote a combined innate and adaptive immune response at the tumor site that may prove to be effective in cancer immunotherapy. RESUME : Les lymphocytes «invariant Natural Killer T » (iNKT) forment une sous-population particulière de lymphocytes T reconnaissant des antigènes glycolipidiques présentés sur la molécule non-polymorphique CD1d, analogue aux protéines du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I. Après activation avec le ligand de haute affinité α-galactosylceramide (αGalCer), les cellules iNKT produisent des grandes quantités de la cytokine pro-inflammatoire interferon gamma (IFN-γ) et activent les cellules du système immunitaire inné et acquis, telles que les cellules dendritiques (DC), NK et T. En conséquence, on a montré que les cellules iNKT exercent des activités anti-tumorales et la recherche s'est intéressée à la manipulation de ces cellules pour développer des thérapies anti-tumorales. Néanmoins, le désavantage majeur de l'αGalCer, injecté seul, est qu'une seule dose de ce ligand aboutit à une activation des cellules iNKT de courte durée suivie par un état anergique prolongé, limitant l'utilisation thérapeutique de ce glycolipide. En revanche, l'étude présentée ici démontre que, si l'αGalCer est chargé sur des molécules récombinantes soluble CD1d (αGalCer/sCDld), des injections répétées aboutissent à une activation prolongée des cellules iNKT et NK associée avec la sécrétion d'IFN-γ et la maturation des cellules DC. Plus important, si on fusionne la molécule αGalCer/sCD1d avec un fragment single-chain (scFv) de l'anticorps anti-HER2, on observe une importante inhibition de métastases expérimentales aux poumons et de tumeurs sous-cutanées même lorsque le traitement systémique est commencé 2 à 7 jours après la greffe des cellules de mélanome B16 transfectées avec l'antigène HER2. Dans les mêmes conditions le traitement avec l'αGalCer seul est inefficace. L'activité anti-tumorale de la protéine sCDld-anti-HER2 est associée à son accumulation spécifique dans des tumeurs exprimant le HER2 ainsi qu'avec une accumulation des cellules iNKT, NK et T à la tumeur. De plus, une immunisation active combinée avec le traitement sCD1d-anti-HER2 aboutit à une accumulation des lymphocytes T CD8 spécifiques de l'antigène d'immunisation, ceci exclusivement dans des tumeurs qui expriment l'antigène HER2. Cette combinaison résulte dans une activité anti-tumeur accrue. En conclusion, l'activation prolongée des cellules iNKT redirigées à la tumeur par des molécules recombinantes αGalCer/sCDld conduit à l'activation de la réponse innée et adaptative au site tumoral, offrant une nouvelle stratégie prometteuse d'immunothérapie contre le cancer. RESUME POUR UN LARGE PUBLIC : Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde. Sur un total de 58 millions de décès enregistrés au niveau mondial en 2005, 7,6 millions (soit 13%) étaient dus au cancer. Les principaux traitements de nombreux cancers sont la chirurgie, en association avec la radiothérapie et la chimiothérapie. Néanmoins, ces traitements nuisent aussi aux cellules normales de notre corps et parfois, ils ne suffisent pas pour éliminer définitivement une tumeur. L'immunothérapie est l'une des nouvelles approches pour la lutte contre le cancer et elle vise à exploiter la spécificité du système immunitaire qui peut distinguer des cellules normales et tumorales. Une cellule exprimant un marqueur tumoral (antigène) peut être reconnue par le système immunitaire humoral (anticorps) et/ou cellulaire, induisant une réponse spécifique contre la tumeur. L'immunothérapie peut s'appuyer alors sur la perfusion d'anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes tumoraux, par exemple les anticorps dirigés contre les protéines oncogéniques Her-2/neu dans le cancer du sein. Ces anticorps ont le grand avantage de spécifiquement se localiser à la tumeur et d'induire la lyse ou d'inhiber la prolifération des cellules tumorales exprimant l'antigène. Aujourd'hui, six anticorps monoclonaux non-conjugés sont approuvés en clinique. Cependant l'efficacité de ces anticorps contre des tumeurs solides reste limitée et les traitements sont souvent combinés avec de la chimiothérapie. L'immunothérapie spécifique peut également être cellulaire et exploiter par immunisation active le développement de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) capables de détruire spécifiquement les cellules malignes. De telles «vaccinations »sont actuellement testées en clinique, mais jusqu'à présent elles n'ont pas abouti aux résultats satisfaisants. Pour obtenir une réponse lymphocytaire T cytotoxique antitumorale, la cellule T doit reconnaître un antigène associé à la tumeur, présenté sous forme de peptide dans un complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CHM I). Cependant les cellules tumorales sont peu efficace dans la présentation d'antigène, car souvent elles se caractérisent par une diminution ou une absence d'expression des molécules d'histocompatibilité de classe I, et expriment peu ou pas de molécules d'adhésion et de cytokines costimulatrices. C'est en partie pourquoi, malgré l'induction de fortes réponses CTL spécifiquement dirigés contre des antigènes tumoraux, les régressions tumorales obtenus grâce à ces vaccinations sont relativement rares. Les lymphocytes «invariant Natural Killer T » (iNKT) forment une sous-population particulière de lymphocytes T reconnaissant des antigènes glycolipidiques présentés sur la molécule non-polymorphique CD1d, analogue aux protéines CMH I. Après activation avec le ligand de haute affinité α-galactosylceramide (αGalCer), les cellules iNKT produisent des grandes quantités de la cytokine pro-inflammatoire interferon gamma (IFN-γ) et activent les cellules du système immunitaire inné et acquis, telles que les cellules dendritiques (DC), NK et T. En conséquence, on a montré que les cellules iNKT exercent des activités anti-tumorales et la recherche s'est intéressée à la manipulation de ces cellules pour développer des thérapies anti-tumorales. Néanmoins, le désavantage majeur de l'αGalCer, injecté seul, est qu'une seule dose de ce ligand aboutit à une activation des cellules iNKT de courte durée suivie par un état anergique prolongé, limitant l'utilisation thérapeutique de ce glycolipide. Notre groupe de recherche a donc eu l'idée de développer une nouvelle approche thérapeutique où la réponse immunitaire des cellules iNKT serait prolongée et redirigée vers la tumeur par des anticorps monoclonaux. Concrètement, nous avons produit des molécules récombinantes soluble CD1d (sCD1d) qui, si elles sont chargés avec l'αGalCer (αGalCer/sCDld), aboutissent à une activation prolongée des cellules iNKT et NK associée avec la sécrétion d'IFN-γ et la maturation des cellules DC. Plus important, si la molécule αGalCer/sCD1d est fusionnée avec un fragment single-chain (scFv) de l'anticorps anti-HER2, la réponse immunitaire est redirigée à la tumeur pour autant que les cellules cancéreuses expriment l'antigène HER2. Les molécules αGalCer/sCDld ainsi présentées activent les lymphocytes iNKT. Avec cette stratégie, on observe une importante inhibition de métastases expérimentales aux poumons et de tumeurs sous-cutanées, même lorsque le traitement systémique est commencé 2 à 7 jours après la greffe des cellules de mélanome B16 transfectées avec l'antigène HER2. Dans les mêmes conditions le traitement avec l'αGalCer seul est inefficace. L'activité anti-tumorale de la protéine sCDld-anti-HER2 est associée à son accumulation spécifique dans des tumeurs exprimant le HER2 ainsi qu'avec une accumulation des cellules iNKT, NK et T à la tumeur. En conclusion, l'activation prolongée des cellules iNKT redirigées à la tumeur par des molécules récombinantes αGalCer/sCD1d conduit à l'activation de la réponse innée et adaptative au site tumoral, offrant une nouvelle stratégie prometteuse d'immunothérapie contre le cancer.

Les temporalités des médicaments : trajectoires en soins palliatifs à l'hôpital

A partir d'un terrain ethnographique réalisé au sein d'une équipe mobile de soins palliatifs d'un hôpital universitaire, cette thèse de doctorat porte sur les médicaments dans le contexte de la fin de vie. Au carrefour d'une socio-anthropologie de la maladie grave, du mourir et des médicaments, elle interroge les rapports à la morphine, ainsi qu'à certains psychotropes et sédatifs utilisés en soins palliatifs. Entre temporalité vécue et temporalité institutionnelle, les manières d'investir le temps lorsqu'il est compté, y sont centrales. Dans une dimension microsociale, les résultats montrent que l'introduction de certains médicaments comme la morphine et l'entrée en scène d'une équipe mobile de soins palliatifs sont des points de repère et peuvent sonner comme une annonce, sorte de sanction, dans la trajectoire incertaine de la personne malade. En outre, les médicaments permettent d'agir sur « le temps qui reste » en plus de soulager les symptômes lorsque la maladie grave bascule en maladie incurable. Ils font l'objet d'usages détournés du but initial de soulagement des symptômes pour repousser, altérer ou accélérer la mort dans une perspective de maîtrise de sa fin de vie. Dans une dimension mésosociale, ce travail considère les médicaments à la base d'échanges entre groupements professionnels sur fond d'institutionnalisation des soins palliatifs par rapport à d'autres segments de la médecine actifs dans la gestion de la fin de vie. Dans une médecine caractérisée par l'incertitude et les décisions -avec une teinte toute particulière en Suisse où le suicide assisté est toléré - les médicaments en soins palliatifs peuvent être considérés comme des instruments de mort, qu'ils soient redoutés ou recherchés. Interrogeant les risques de reproduire un certain nombre d'inégalités de traitements à l'approche de la mort, qui s'accentuent dans un contexte de plus en plus favorable aux pratiques euthanasiques, ce travail se propose, en définitive, de discuter le temps contraint de la mort dans les institutions hospitalo-universitaires, entre acharnement et abstention thérapeutique.¦-¦Based on ethnographie fieldwork conducted within a palliative care mobile team in an academic hospital, this doctoral thesis focuses on medicines used in end of life contexts. At the intersection of a socio-anthropology of illness, dying and pharmaceuticals, the relations to morphine, as well as to some psychotropic and sedative drugs used in palliative care are questioned. Between "lived" experiences of temporality and institutional temporality, the ways by which actors invest time when it is counted, appeared to be central. In a microsocial dimension, the results showed that introducing drugs such as morphine, as well as the arrival of a palliative care mobile team, are landmarks and sound like an announcement, a sort of sanction, during the uncertain trajectory of the ill person. In addition, medicines can act on "the remaining time" when severe illness shifts into incurable illness. Indeed, medicines are being diverted from the initial aim of symptom relief in order to defer, alter or hasten death in a perspective of control over one's death. In a mesosocial dimension, pharmaceuticals are seen as core to professional exchanges and to palliative care institutionalisation compared to other active medical segments in end of life care. In a medical context characterised by uncertainty and decision-taking-with a special shade in Switzerland where assisted suicide is tolerated - palliative medicines can be seen as instruments of death, whether sought or feared. Questioning the risks of reproducing treatment inequalities at the approach of death, which are accentuated in a context increasingly favorable to euthanasia practices, this study aims, ultimately, at discussing death's constrained time in academic hospitals, between therapeutic intervention and abstention.

Suivi neurodéveloppemental de l'enfant né prématuré dans l'Arc lémanique [Neurodevelopmental follow-up of premature children in Lausanne and Geneva].

Preterm children born before 32 weeks of gestation represent 1% of the annual births in Switzerland, and are the most at risk of neurodevelopmental disabilities. A neurological surveillance is thus implemented in the neonatal units, and multidisciplinary neurodevelopmental follow-up is offered to all our preterm patients. The follow-up clinics of the University hospitals in Lausanne and Geneva follow the Swiss guidelines for follow-up. An extended history and neurological examination is taken at each appointment, and a standardized test of development is performed. These examinations, which take place between the ages of 3 months and 9 years old, allow the early identification and treatment of developmental disorders frequent in this population, such as motor, cognitive or behavioral disorders, as well as the monitoring of the quality of neonatal care.

Surveillance active du cancer de la prostate [Active surveillance in prostate cancer].

Active surveillance in prostate cancer The spread of PSA in the screening of prostate cancer has almost doubled the incidence of this disease in the last twenty years. An improved understanding of the natural history of this cancer allows for risk stratification of the disease and to better predict insignificant prostate cancer. Active surveillance has recently been proposed as a new option to delay or avoid a radical treatment for patients with low-risk disease. The principle, results and future perspectives of this treatment modality are discussed in this review.