Extraadrenal 21-Hydroxylation by CYP2C19 and CYP3A4: Effect on 21-Hydroxylase Deficiency

Context: 21-Hydroxylase deficiency (21OHD) is caused by CYP21A2 gene mutations disrupting the adrenal 21-hydroxylase, P450c21. CYP21A2 mutations generally correlate well with the 21OHD phenotype, but some children with severe CYP21A2 mutations have residual 21-hydroxylase activity. Some hepatic P450 enzymes can 21-hydroxylate progesterone, but their physiological relevance in modifying 21OHD is not known. Objective: Wedetermined the ability of CYP2C19 and CYP3A4 to 21-hydroxylate progesterone and 17-hydroxyprogesterone (17OHP), determined the impact of the common P450 oxidoreductase (POR) variant A503V on these activities, and examined correlations between CYP2C19 variants and phenotype in patients with 21OHD. Methods: Bacterially expressed, N-terminally modified, C-His-tagged human P450c21, CYP2C19, and CYP3A4 were combined with bacterially expressed wild-type and A503V POR. The 21-hydroxylation of radiolabeled progesterone and 17OHP was assessed, and the Michaelis constant (Km) and maximum velocity (Vmax) of the reactions were measured. CYP2C19 was genotyped in 21OHD patients with genotypes predicting severe congenital adrenal hyperplasia. Results: Compared to P450c21, the Vmax/Km for 21-hydroxylation of progesterone by CYP2C19 and CYP3A4 were 17 and 10%, respectively. With both forms of POR, the Km for P450c21 was approximately 2.6 mu M, the Km for CYP2C19 was approximately 11 mu M, and the Km for CYP3A4 was approximately 110 mu M. Neither CYP2C19 nor CYP3A4 could 21-hydroxylate 17OHP. The CYP2C19 ultrametabolizer allele CYP2C19* 17 was homozygous in one of five patients with a 21OHD phenotype that was milder than predicted by the CYP21A2 genotype. Conclusions: CYP2C19 and CYP3A4 can 21-hydroxylate progesterone but not 17OHP, possibly ameliorating mineralocorticoid deficiency, but not glucocorticoid deficiency. Multiple enzymes probably contribute to extraadrenal 21-hydroxylation. (J Clin Endocrinol Metab 94: 89-95, 2009)

Genetic Contribution for Non-Syndromic Cleft Lip With or Without Cleft Palate (NS CL/P) in Different Regions of Brazil and Implications for Association Studies

Non-syndromic cleft lip with or without cleft palate (NS CL/P) is a complex disease in which heritability estimates vary widely depending on the population studied. To evaluate the importance of genetic contribution to NS CL/P in the Brazilian population, we conducted a study with 1,042 families from five different locations (Santarem, Fortaleza, Barbalha, Maceio, and Rio de Janeiro). We also evaluated the role of consanguinity and ethnic background. The proportion of familial cases varied significantly across locations, with the highest values found in Santarem (44%) and the lowest in Maceio (23%). Heritability estimates showed a higher genetic contribution to NS CL/P in Barbalha (85%), followed by Santarem (71%), Rio de Janeiro (70%), Fortaleza (64%), and Maceio (45%). Ancestry was not correlated with the occurrence of NS CL/P or with the variability in heritability. Only in Rio de Janeiro was the coefficient of inbreeding significantly larger in NS CL/P families than in the local population. Recurrence risk for the total sample was approximately 1.5-1.6%, varying according to the location studied (0.6-0.7% in Maceio to 2.2-2.8% in Barbalha). Our findings show that the degree of genetic contribution to NS CL/P varies according to the geographic region studied, and this difference cannot be attributed to consanguinity or ancestry. These findings suggest that Barbalha is a promising region for genetic studies. The data presented here will be useful in interpreting results from molecular analyses and show that care must be taken when pooling samples from different populations for association studies. (C) 2011 Wiley-Liss, Inc.

Peginterferon alfa-2b and Ribavirin: Effective in Patients With Hepatitis C Who Failed Interferon alfa/Ribavirin Therapy

Background & Aims: Treatment with peginterferon alfa and ribavirin produces a sustained virologic response (SVR) in approximately 60% of hepatitis C virus (HCV)-infected patients. Alternate options are needed for patients who relapse or do not respond to therapy. Methods: This prospective, international, multicenter, open-label study evaluated efficacy and safety of peginterferon alfa-2b (1.5 mu g/kg/wk) plus weight-based ribavirin (800-1400 mg/day) in 2333 chronic HCV-infected patients with significant fibrosis/cirrhosis whose previous interferon alfa/ribavirin therapy failed. Patients with undetectable HCV-RNA at treatment week (TW) 12 received 48 weeks of therapy; patients with detectable HCV-RNA at TW12 could enter maintenance studies at TW18; 188 patients with low/detectable HCV-RNA at TW12 continued therapy at the investigator`s request. Results: Overall, 22% of the patients attained SVR (56% with undetectable HCV-RNA and 12% with low/detectable HCV-RNA at TW12). SVR was better in relapsers (38%) than nonresponders (14%), regardless of previous treatment, and in patients previously treated with interferon-alfa/ribavirin (25%) than peginterferon alfa-ribavirin (17%). Predictors of response in patients with undetectable HCV-RNA at TW12 were genotype (2/3 vs 1, respectively; odds ratio [OR] 2.4; P < .0001), fibrosis score (F2 vs F4; OR, 2.2; F3 vs F4; OR, 1.7; P < .0001), and baseline viral load (<= 600,000 vs >600,000 IU/mL; OR, 1.4; P = .0223). These factors plus previous treatment and response were overall predictors of SVR. Safety was similar among fibrosis groups. Conclusions: Peginterferon alfa-2b plus weight-based ribavirin is effective and safe in patients who failed interferon alfa/ribavirin therapy. Genotype, baseline viral load, and fibrosis stage were predictors of response.

Social-conservatism, Australian politics and cricket: The triumvirate of Prime Minister John Howard, Sir Robert Menzies and Sir Donald Bradman

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A experiência do divino na Grécia Arcaica (A partir de Walter Otto)

Tomando por referência os livros “Teofania”, “Os Deuses da Grécia”, “Dionysus - Myth and Cult de Walter Otto (1874/1958) a pesquisa quer pensar a leitura que o filólogo alemão faz da concepção grega do divino em seus primórdios. Trata-se, portanto, de reflexão de sua obra sobre a religião, a crença e o pensamento na Grécia de Homero. Pensamento que, para Otto, se determina por uma objetividade radical, isto é, um olhar que se volta inteiramente para fora, à contemplação do mundo exterior, mas cuja contemplação reflete as vivências do homem em “imagens primordiais” que lhe darão a visão de si mesmo, a sua direção, a sua medida. Não há uma voz interior, ou seja, um interior psicológico regido por um sujeito fundado numa vontade. O divino grego de Otto não é uma forma - uma manifestação do serparticular, i.e., ele não é uma realidade singular desse mundo histórico, mas a articulação de todas as referências que situam esse mundo em seu modo de ser. Ele, pois, é o puro configurar do mundo ao qual essas referências ganham a configuração de um sentido. Ele é seu mito. Portanto, o divino grego de Otto não está apartado do mundo, mas é o mundo em sua forma pura, e que, ao contrário, está profundamente imiscuído em correlação mútua com mito, homem e mundo: ele é o domínio onde o homem contempla a si e ao mundo. Sua dimensão ainda hoje, para além de qualquer conceito, se delineia no mistério e no enigma que se conserva sob qualquer ponto de vista e que por isso mesmo ilumina com a mais absoluta profundidade a existência em todos os seus meandros.

Memória e experiência no cinema de Wim Wenders - evidências de um diálogo com a filosofia de Walter Benjamin : cenas para uma educação dos sentidos

Esta dissertação apresenta o resultado de uma pesquisa, de cunho teórico, cujo escopo é apreender, na obra fílmica de Wim Wenders, o percurso estético narrativo que esse cineasta faz, tendo como eixo central de discussão o conceito de memória e experiência. As perguntas que norteiam a pesquisa são: de que forma a estética fílmica dos filmes de Wenders elabora a memória e como esta está vinculada à ideia de experiência? De que forma o fazer fílmico desse cineasta pode ser uma referência e estímulo para o âmbito da educação, em especial para a formação dos sentidos? A pesquisa propõe uma tríade dialógica entre cinema, filosofia e educação. Para tanto, traça um panorama sobre a estética de alguns filmes de Wenders em diálogo com a filosofia ensaística de Walter Benjamin. O principal objeto de análise é o filme Alice nas cidades (WENDERS, 1973). Com isso, pretende-se estabelecer um diálogo e traçar um paralelo (relação) entre os conceitos de experiência e memória, presentes na estética fílmica de Wenders, e o conceito de memória e experiência tal como apresentada em alguns ensaios benjaminianos. A hipótese principal considera que a memória coletiva e a experiência fazem par e caminham com a história da educação, e são elementos fundamentais para a formação dos sentidos. A compreensão desses dois conceitos, a partir de uma perspectiva crítica, pode ensejar uma experiência e formação estética que produzem as condições de possibilidade para a contraposição à barbárie que conduz à pobreza da experiência, também entendida como regressão dos sentidos. A segunda hipótese é de que o conceito de memória e experiência no cinema de Wim Wenders expressa uma estética comprometida na construção de uma expressão artística que dirige a atenção à ressurgência do passado no presente, isto é, evidências da experiência e da memória na linguagem cinematográfica. O esforço da pesquisa pode ser resumido na tentativa de um exercício de análise e discussão teórica em torno da relação entre educação e cinema. Para tanto, apontam-se, por meio da obra cinematográfica de Wenders, evidências de aproximação com o pensamento de Benjamin, em especial com relação aos conceitos de memória e experiência, tal como se apresenta no percurso criativo do cineasta. Tais conceitos contribuem, por meio da obra de Wenders, em diálogo com a filosofia de Benjamin, para produzirem um contraponto à educação estética na formação do professor.

Beyond time and oblivion : Sir Robert Sidney’s autograph manuscript

Dealing with ancient manuscript or old printed texts often constitutes a difficult task, especially to philologists and editors, for two main reasons: the precarious state of preservation of the documents and the uncertainty regarding their origin, authenticity and authorship. These problems are aggravated by spurious versions, due to the publication of truncated works, poorly supervised miscellanies and non-authorised editions. Sir Robert Sidney’s literary text constitutes an exception amidst such vicissitudes, once the original corpus is wholly contained in a notebook exhibiting the organisation and unity conceived by the author himself. Today, there is no evidence that any loose poems, either autograph or copied by amanuenses, were in circulation among members of the Elizabethan court society. The notebook was kept in private collections for four centuries, which probably explains why it was so well preserved. In fact, only in 1984 would P.J. Croft’s fine edition bring the youngest Sidney’s Poems into light. In this work, I approach Croft’s perceptive, accurate philological study that eventually rescued from oblivion a remarkable piece both of the Elizabethan lyric poetry and of the English Renaissance, and, at the same time, look into Robert Sidney’s peculiar, careful and original formatting of his own autograph manuscript.

Modelação do transporte e dispersão de um marcador corado no Rio Febros

O rio Febros é um pequeno curso de água, situado no concelho de Vila Nova de Gaia, com cerca de 15 km de extensão, cuja bacia hidrográfica ocupa uma área de aproximadamente 35,4 km2. Nasce em Seixezelo e desagua na margem esquerda do Rio Douro no Cais do Esteiro, em Avintes. Em Maio de 2008, um acidente de viação teve como consequência o derrame de cerca de quatro toneladas de ácido clorídrico que rapidamente convergiu às águas do rio. Apenas um dia depois, o pH desceu para três e muitos foram os peixes que morreram. A solução adoptada para evitar o desaire foi introduzir milhares de litros de água de modo a diluir o ácido presente, ao longo de todo o curso de água. Tal facto não evitou a destruição de parte de um ecossistema, que ainda nos dias de hoje se encontra em recuperação. De forma a avaliar-se o impacto destas possíveis perturbações sejam estas de origem antropogénica ou natural é necessário possuir conhecimentos dos processos químicos tais como a advecção, a mistura devida à dispersão e a transferência de massa ar/água. Estes processos irão determinar o movimento e destino das substâncias que poderão ser descarregadas no rio. Para tal, recorrer-se-á ao estudo hidrogeométrico do curso de água assim como ao estudo do comportamento de um marcador, simulando uma possível descarga. A rodamina WT será o marcador a ser utilizado devido à panóplia de características ambientalmente favoráveis. Os estudos de campo com este corante, realizados em sequência de descarga previamente estudada, fornecem uma das melhores fontes de informação para verificação e validação de modelos hidráulicos utilizados em estudos de qualidade de águas e protecção ambiental. Escolheram-se dois pontos de descarga no Febros, um em Casal Drijo e outro no Parque Biológico de Gaia, possuindo cada um deles, a jusante, duas estações de monitorização. Pelo modelo ADE os valores obtidos para o coeficiente de dispersão longitudinal para as estações Pontão d’ Alheira, Pinheiral, Menesas e Giestas foram, respectivamente, 0,3622; 0,5468; 1,6832 e 1,7504 m2/s. Para a mesma sequência de estações, os valores da velocidade de escoamento obtidos neste trabalho experimental foram de 0,0633; 0,0684; 0,1548 e 0,1645 m/s. Quanto ao modelo TS, os valores obtidos para o coeficiente de dispersão longitudinal para as estações Pontão d’ Alheira, Pinheiral, Menesas e Giestas foram, respectivamente, 0,2339; 0,1618; 0,5057e 1,1320 m2/s. Para a mesma sequência de estações, os valores da velocidade de escoamento obtidos neste trabalho experimental foram de 0,0652; 0,0775; 0,1891 e 0,1676 m/s. Os resultados foram ajustados por um método directo, o método dos momentos, e por dois métodos indirectos, os modelos ADE e TS. O melhor ajuste corresponde ao modelo TS onde os valores do coeficiente de dispersão longitudinal e da velocidade de escoamento são aqueles que melhor se aproximam da realidade. Quanto ao método dos momentos, o valor estimado para a velocidade é de 0,162 m/s e para o coeficiente de dispersão longitudinal de 9,769 m2/s. Não obstante, a compreensão da hidrodinâmica do rio e das suas características, bem como a adequação de modelos matemáticos no tratamento de resultados formam uma estratégia de protecção ambiental inerente a futuros impactos que possam suceder.