719 resultados para Procédure pénale
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La posologie de nombreux médicaments doit souvent être réduite de manière importante après leur mise sur le marcbé. Ce fait en dit long sur l'échec des procédures de développement et d'évaluation des médicaments. Pour qu'un patient bénéficie de l'activité pharmacologique d'un médicament sans courir de risques injustifiés, l'efficacité de cette procédure doit être améliorée et des informations précises fournies au praticien pour lui permettre d'individualiser la posologie
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Résumé Etude de la valeur pronostique de la biopsie du ganglion sentinelle dans une étude prospective monocentrique de 327 patients atteints de mélanome malin But II s'agit de confirmer la validité de la biopsie du ganglion sentinelle, d'en définir la morbidité, d'investiguer les facteurs prédictifs pour le statut du ganglion sentinelle ainsi que de déterminer les facteurs pronostiques pour la survie sans récidive et la survie spécifique liée à la maladie. Matériel et méthode D'octobre 1997 à décembre 2004, 327 patients consécutifs présentant un mélanome cutané primaire des membres, du tronc et de la tête, sans adénopathie clinique ni métastase à distance ont été inclus. La biopsie du ganglion sentinelle a été réalisée selon la triple technique (lymphoscintigraphie, colorant bleu vital et sonde de détection gamma). Les paramètres et la survie ont été évalués par différentes analyses de régression logistique multiple selon Cox et la survie évaluée selon Kaplan Meier. Résultats Vingt-trois pour cent des patients présentaient au moins un ganglion sentinelle métastatique, ce qui était associé de façon significative à l'épaisseur selon Breslow (p<0.001). Le taux de succès de la biopsie du ganglion sentinelle était de 99.1% et sa morbidité de 7.6%. Avec une durée médiane de suivi de 33 mois, la survie sans récidive à 5 ans était de 43% pour les patients avec un ganglion sentinelle positif et de 83.5% pour ceux avec un ganglion sentinelle négatif. La survie spécifique liée à la maladie à 5 ans était de 49% pour les patients avec un ganglion sentinelle positif et de 87.4% pour ceux avec un ganglion sentinelle négatif. Le taux de faux négatif de la biopsie du ganglion sentinelle était de 8.6%. L'analyse multivariée a démontré que la survie sans récidive était significativement péjorée par :l'épaisseur selon Breslow (RR=5.6, p<0.001), un ganglion sentinelle positif (RR=5.0, p<0.001), et le sexe masculin (RR=2.9, p=0.001). La survie spécifique liée à la maladie était significativement diminuée par : un ganglion sentinelle métastatique (RR=8.4, p<O.OOI), le sexe masculin (RR=6.1, p<0.001), l'épaisseur selon Breslow (RR=3.2, p=0.013), et la présence d'une ulcération (RR=2.6, p=0.015). Conclusion La biopsie du ganglion sentinelle est une procédure fiable avec une haute sensibilité (91.4%) et une faible morbidité (7.6%). L'épaisseur selon Breslow était le seul facteur prédictif significatif pour le statut du ganglion sentinelle. La survie sans récidive était péjorée selon un ordre décroissant par :l'épaisseur selon Breslow, un ganglion sentinelle métastatique, et le sexe masculin. De façon similaire la survie spécifique liée à la maladie était péjorée par : un ganglion sentinelle métastatique, le sexe masculin, l'épaisseur selon Breslow, et une ulcération. Ces données renforcent le statut du ganglion sentinelle en tant que puissant moyen pour évaluer le stade tumoral ainsi que le pronostic.
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Le but essentiel de notre travail a été d?étudier la capacité du foie, premier organe de métabolisation des xénobiotiques, à dégrader la cocaïne en présence d?éthanol, à l?aide de deux modèles expérimentaux, à savoir un modèle cellulaire (les hépatocytes de rat en suspension) et un modèle acellulaire (modèle reconstitué in vitro à partir d?enzymes purifiées de foie humain). La première partie a pour objectifs de rechercher les voies de métabolisation de la cocaïne qui sont inhibées et / ou stimulées en présence d?éthanol, sur hépatocytes isolés de rat. Dans ce but, une méthode originale permettant de séparer et de quantifier simultanément la cocaïne, le cocaéthylène et huit de leurs métabolites respectifs a été développée par Chromatographie Phase Gazeuse couplée à la Spectrométrie de Masse (CPG / SM). Nos résultats préliminaires indiquent que l?éthanol aux trois concentrations testées (20, 40 et 80 mM) n?a aucun effet sur la cinétique de métabolisation de la cocaïne. Notre étude confirme que l?addition d?éthanol à des cellules hépatiques de rat en suspension supplémentées en cocaïne résulte en la formation précoce de benzoylecgonine et de cocaéthylène. L?apparition retardée d?ecgonine méthyl ester démontre l?activation d?une deuxième voie de détoxification. La production tardive d?ecgonine indique une dégradation de la benzoylecgonine et de l?ecgonine méthyl ester. De plus, la voie d?oxydation intervenant dans l?induction du stress oxydant en produisant de la norcocaïne est tardivement stimulée. Enfin, notre étude montre une métabolisation complète de la concentration initiale en éthanol par les hépatocytes de rat en suspension. La deuxième partie a pour but de déterminer s?il existe d?autres enzymes que les carboxylesterases formes 1 et 2 humaines ayant une capacité à métaboliser la cocaïne seule ou associée à de l?éthanol. Pour ce faire, une méthode de micropurification par chromatographie liquide (Smart System®) a été mise au point. Dans le cadre de nos dosages in situ de la cocaïne, du cocaéthylène, de la benzoylecgonine, de l?acide benzoïque et de la lidocaïne, une technique par Chromatographie Liquide Haute Performance couplée à une Détection par Barrette de Diode (CLHP / DBD) et une méthode de dosage de l?éthanol par Chromatographie Phase Gazeuse couplée à une Détection par Ionisation de Flamme équipée d?un injecteur à espace de tête (espace de tête CPG / DIF) ont été développées. La procédure de purification nous a permis de suspecter la présence d?autres enzymes que les carboxylesterases formes 1 et 2 de foie humain impliquées dans le métabolisme de la cocaïne et déjà isolées. A partir d?un modèle enzymatique reconstitué in vitro, nos résultats préliminaires indiquent que d?autres esterases que les formes 1 et 2 de foie humain sont impliquées dans l?élimination de la cocaïne, produisant benzoylecgonine et ecgonine méthyl ester. De plus, nous avons montré que les sensibilités de ces enzymes à l?éthanol sont variables.<br/><br/>The main purpose of our work was to study the ability of the liver, as the first organ to metabolise xenobiotic substances, to degrade cocaine in the presence of ethanol. In order to do this, we used two experimental models, namely a cellular model (rat liver cells in suspension) and an a-cellular model (model reconstructed in vitro from purified human liver enzymes). The purpose of the first part of our study was to look for cocaine metabolising processes which were inhibited and / or stimulated by the presence of ethanol, in isolated rat liver cells. With this aim in mind, an original method for simultaneously separating and quantifying cocaine, cocaethylene and eight of their respective metabolites was developed by Vapour Phase Chromatography coupled with Mass Spectrometry (VPC / MS). Our preliminary results point out that ethanol at three tested concentrations (20, 40 et 80 mM) have no effect on the kinetic of metabolisation of cocaine. Our study confirms that the addition of alcohol to rat liver cells in suspension, supplemented with cocaine, results in the premature formation of ecgonine benzoyl ester and cocaethylene. The delayed appearance of ecgonine methyl ester shows that a second detoxification process is activated. The delayed production of ecgonine indicates a degradation of the ecgonine benzoyl ester and the ecgonine methyl ester. Moreover, the oxidising process which occurs during the induction of the oxidising stress, producing norcocaine, is stimulated at a late stage. Finally, our study shows the complete metabolisation of the initial alcohol concentration by the rat liver cells in suspension. The second part consisted in determining if enzymes other than human carboxylesterases 1 and 2, able to metabolise cocaine on its own or with alcohol, existed. To do this, a micropurification method us ing liquid phase chromatography (Smart System®) was developed. A technique based on High Performance Liquid Chromatography coupled with a Diode Array Detection (HPLC / DAD) in the in situ proportioning of cocaine, cocaethylene, ecgonine benzoyl ester, benzoic acid and lidocaine, and a method for proportioning alcohol by quantifying the head space using Vapour Phase Chromatography coupled with a Flame Ionisation Detection (head space VPC / FID) were used. The purification procedure pointed to the presence of enzymes other than the human liver carboxylesterases, forms 1 and 2, involved in the metabolism of cocaine and already isolated. The preliminary results drawn from an enzymatic model reconstructed in vitro indicate that human liver carboxylesterases, other than forms 1 and 2, are involved in the elimination of cocaine, producing ecgonine benzoyl ester and ecgonine methyl ester. Moreover, we have shown that the sensitivity of these enzymes to alcohol is variable.
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Résumé: L'automatisation du séquençage et de l'annotation des génomes, ainsi que l'application à large échelle de méthodes de mesure de l'expression génique, génèrent une quantité phénoménale de données pour des organismes modèles tels que l'homme ou la souris. Dans ce déluge de données, il devient très difficile d'obtenir des informations spécifiques à un organisme ou à un gène, et une telle recherche aboutit fréquemment à des réponses fragmentées, voir incomplètes. La création d'une base de données capable de gérer et d'intégrer aussi bien les données génomiques que les données transcriptomiques peut grandement améliorer la vitesse de recherche ainsi que la qualité des résultats obtenus, en permettant une comparaison directe de mesures d'expression des gènes provenant d'expériences réalisées grâce à des techniques différentes. L'objectif principal de ce projet, appelé CleanEx, est de fournir un accès direct aux données d'expression publiques par le biais de noms de gènes officiels, et de représenter des données d'expression produites selon des protocoles différents de manière à faciliter une analyse générale et une comparaison entre plusieurs jeux de données. Une mise à jour cohérente et régulière de la nomenclature des gènes est assurée en associant chaque expérience d'expression de gène à un identificateur permanent de la séquence-cible, donnant une description physique de la population d'ARN visée par l'expérience. Ces identificateurs sont ensuite associés à intervalles réguliers aux catalogues, en constante évolution, des gènes d'organismes modèles. Cette procédure automatique de traçage se fonde en partie sur des ressources externes d'information génomique, telles que UniGene et RefSeq. La partie centrale de CleanEx consiste en un index de gènes établi de manière hebdomadaire et qui contient les liens à toutes les données publiques d'expression déjà incorporées au système. En outre, la base de données des séquences-cible fournit un lien sur le gène correspondant ainsi qu'un contrôle de qualité de ce lien pour différents types de ressources expérimentales, telles que des clones ou des sondes Affymetrix. Le système de recherche en ligne de CleanEx offre un accès aux entrées individuelles ainsi qu'à des outils d'analyse croisée de jeux de donnnées. Ces outils se sont avérés très efficaces dans le cadre de la comparaison de l'expression de gènes, ainsi que, dans une certaine mesure, dans la détection d'une variation de cette expression liée au phénomène d'épissage alternatif. Les fichiers et les outils de CleanEx sont accessibles en ligne (http://www.cleanex.isb-sib.ch/). Abstract: The automatic genome sequencing and annotation, as well as the large-scale gene expression measurements methods, generate a massive amount of data for model organisms. Searching for genespecific or organism-specific information througout all the different databases has become a very difficult task, and often results in fragmented and unrelated answers. The generation of a database which will federate and integrate genomic and transcriptomic data together will greatly improve the search speed as well as the quality of the results by allowing a direct comparison of expression results obtained by different techniques. The main goal of this project, called the CleanEx database, is thus to provide access to public gene expression data via unique gene names and to represent heterogeneous expression data produced by different technologies in a way that facilitates joint analysis and crossdataset comparisons. A consistent and uptodate gene nomenclature is achieved by associating each single gene expression experiment with a permanent target identifier consisting of a physical description of the targeted RNA population or the hybridization reagent used. These targets are then mapped at regular intervals to the growing and evolving catalogues of genes from model organisms, such as human and mouse. The completely automatic mapping procedure relies partly on external genome information resources such as UniGene and RefSeq. The central part of CleanEx is a weekly built gene index containing crossreferences to all public expression data already incorporated into the system. In addition, the expression target database of CleanEx provides gene mapping and quality control information for various types of experimental resources, such as cDNA clones or Affymetrix probe sets. The Affymetrix mapping files are accessible as text files, for further use in external applications, and as individual entries, via the webbased interfaces . The CleanEx webbased query interfaces offer access to individual entries via text string searches or quantitative expression criteria, as well as crossdataset analysis tools, and crosschip gene comparison. These tools have proven to be very efficient in expression data comparison and even, to a certain extent, in detection of differentially expressed splice variants. The CleanEx flat files and tools are available online at: http://www.cleanex.isbsib. ch/.
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PLAN DE LA RECHERCHE La présentation de ces travaux de recherche est divisée en neuf chapitres : Chapitre 1. Les éléments qui concourent d'un point de vue essentiellement théorique à l'individualité de l'écriture manuscrite sont décrits. Dans un premier temps sont abordés les aspects anatomo-fonctionnels de l'écriture, permettant de saisir quelles sont les contributions musculaires et neuronales de l'individualité de l'écriture. Ensuite sont présentées les caractéristiques de l'écriture telles qu'elles sont étudiées et classifiées par les praticiens, ainsi que la notion de leur variation naturelle. Enfin, les "lois" dites fondamentales de l'écriture sont mentionnées et discutées. Chapitre 2. Les problèmes soulevés lors de débats contradictoires menés au sein de la justice nord-américaine, qui ont porté sur l'admissibilité des expertises d'écritures manuscrites, sont exposés. Ces débats ont mis en évidence la nécessité d'entreprendre des recherches scientifiques approfondies afin d'obtenir des données sur la variabilité des écritures manuscrites. Chapitre 3. Après une présentation de la nécessité de la récolte et de l'analyse de données quantitatives caractérisant l'écriture manuscrite, diverses études ayant cherché à réduire la part de subjectivité au sein du processus d'analyse des écritures sont résumées. Les études se basant sur des mesures ou des classifications effectuées visuellement sont traitées d'abord, suivies des études visant à estimer la fréquence d'apparition de certaines caractéristiques dans certaines populations de scripteurs, puis des études plus récentes taisant intervenir des méthodes de vérification et d'identification de scripteurs. Chapitre 4. Le choix de soumettre la forme des boucles des caractères manuscrits à une étude statistique est justifié, tant par l'importance présumée de son polymorphisme que de sa fréquente utilisation par les praticiens du domaine d'intérêt. Chapitre 5. Les descripteurs de Fourier, utilisés pour caractériser la forme du contour des boucles manuscrites, sont introduits. La mise en évidence de la diversité de leurs domaines d'application précède leur description mathématique, en mettant notamment en avant les avantages de cette technique parmi d'autres méthodes de caractérisation de la Tonne de contours. Chapitre 6. La première partie de la recherche expérimentale est consacrée à la validation de la méthodologie. L'objectif de cette étape consiste à montrer si la procédure d'analyse d'images et les descripteurs de Fourier permettent de démontrer des différences entre des groupes de boucles dont la Tonne est visuellement distincte. Chapitre 7. La variabilité des paramètres de la forme de boucles mesurés au sein d'une population plus importante de scripteurs est étudiée. Des tendances générales de forme permettant de grouper .des scripteurs sont soulignées, puis les caractéristiques particulières pouvant permettre d'individualiser un scripteur sont signalées. Chapitre 8. L'influence de la taille sur la forme des boucles de caractères manuscrits est évaluée, afin de déterminer si des boucles de la même lettre et d'un même scripteur mais de taille différente présentent des aspects de forme distincts. Des tendances générales de modification de la forme ainsi que certaines singularités sont mises en exergue. Chapitre 9. Des modèles d'évaluation permettant de quantifier la valeur probante de l'indice que représente la forme des boucles manuscrites sont exposés. Leur application, qui fait intervenir le rapport de vraisemblance, confirme le potentiel d'individualisation du scripteur mis en évidence précédemment. D'autre part, l'utilisation du rapport de vraisemblance comme métrique confirme les résultats obtenus par diverses méthodes statistiques dans les chapitres précédents. Enfin, la discussion générale résume les apports principaux de cette recherche et en dégage les conséquences pour le praticien, puis propose des pistes possibles pour la poursuite de la recherche.
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La hiérarchie de Wagner constitue à ce jour la plus fine classification des langages ω-réguliers. Par ailleurs, l'approche algébrique de la théorie de langages formels montre que ces ensembles ω-réguliers correspondent précisément aux langages reconnaissables par des ω-semigroupes finis pointés. Ce travail s'inscrit dans ce contexte en fournissant une description complète de la contrepartie algébrique de la hiérarchie de Wagner, et ce par le biais de la théorie descriptive des jeux de Wadge. Plus précisément, nous montrons d'abord que le degré de Wagner d'un langage ω-régulier est effectivement un invariant syntaxique. Nous définissons ensuite une relation de réduction entre ω-semigroupes pointés par le biais d'un jeu infini de type Wadge. La collection de ces structures algébriques ordonnée par cette relation apparaît alors comme étant isomorphe à la hiérarchie de Wagner, soit un quasi bon ordre décidable de largeur 2 et de hauteur ω. Nous exposons par la suite une procédure de décidabilité de cette hiérarchie algébrique : on décrit une représentation graphique des ω-semigroupes finis pointés, puis un algorithme sur ces structures graphiques qui calcule le degré de Wagner de n'importe quel élément. Ainsi le degré de Wagner de tout langage ω-régulier peut être calculé de manière effective directement sur son image syntaxique. Nous montrons ensuite comment construire directement et inductivement une structure de n''importe quel degré. Nous terminons par une description détaillée des invariants algébriques qui caractérisent tous les degrés de cette hiérarchie. Abstract The Wagner hierarchy is known so far to be the most refined topological classification of ω-rational languages. Also, the algebraic study of formal languages shows that these ω-rational sets correspond precisely to the languages recognizable by finite pointed ω-semigroups. Within this framework, we provide a construction of the algebraic counterpart of the Wagner hierarchy. We adopt a hierarchical game approach, by translating the Wadge theory from the ω-rational language to the ω-semigroup context. More precisely, we first show that the Wagner degree is indeed a syntactic invariant. We then define a reduction relation on finite pointed ω-semigroups by means of a Wadge-like infinite two-player game. The collection of these algebraic structures ordered by this reduction is then proven to be isomorphic to the Wagner hierarchy, namely a well-founded and decidable partial ordering of width 2 and height $\omega^\omega$. We also describe a decidability procedure of this hierarchy: we introduce a graph representation of finite pointed ω-semigroups allowing to compute their precise Wagner degrees. The Wagner degree of every ω-rational language can therefore be computed directly on its syntactic image. We then show how to build a finite pointed ω-semigroup of any given Wagner degree. We finally describe the algebraic invariants characterizing every Wagner degree of this hierarchy.
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This paper presents a general expression to predict breeding values using animal models when the base population is selected, i.e. the means and variances of breeding values in the base generation differ among individuals. Rules for forming the mixed model equations are also presented. A numerical example illustrates the procedure.
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Among the traits of breeding interest for the common walnut tree Juglans regia L., characteristics such as timing of budbreak and leaf fall, water-use efficiency and growth performance are regarded as being of utmost relevance in Mediterranean conditions. The authors evaluated intraspecific variation in $\delta$13C (carbon isotope composition, surrogate of intrinsic water-use efficiency, WUE$_{\rm i}$) for 22 J. regia families grown in a progeny test under supplementary irrigation, and investigated whether such variation correlated with climatic indicators of native habitats. The genetic relationships between $\delta$13C, growth and phenology were also assessed during two consecutive years. Overall, the most water-use-efficient families (i.e. with higher $\delta$13C), which originated mainly from drought-prone provenance regions which have a high vapour pressure deficit and low rainfall, exhibited less height growth and smaller DBH. Using a stepwise regression procedure, $\delta$13C was included as the main explanatory variable of genotypic variation in growth traits, together with growing season duration (for DBH in both years) and flushing (for height in 2007). It was concluded that WUE$_{\rm i}$ is largely unconnected to phenology effects in the explanation of growth performance for J. regia, therefore suggesting the opportunity of simultaneously selecting for low WUE$_{\rm i}$ and extended growing period to maximise productivity in non-water-limited environments.
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Le concept de responsiveness ou « responsivité » a été proposé dans le domaine de la recherche en psychothérapie pour décrire l'influence mutuelle qui s'exerce continuellement entre patient et thérapeute. La nature responsive des psychothérapies pose alors un problème majeur aux chercheurs, qui adoptent généralement des plans de recherche impliquant des liens de cause à effet et sont en échec dans leur entreprise de mieux comprendre le changement thérapeutique. L'objectif de notre travail est de proposer des pistes pour répondre à ce problème. Nous avons adopté la méthode d'étude de cas, qui permet une analyse en profondeur et en contexte des processus de changement. Dans les deux premières phases de la recherche, nous nous situions dans une approche spécifique à la recherche qualitative en psychothérapie. Nous avons tout d'abord analysé comment le changement s'effectuait chez le patient, en identifiant pas à pas le niveau d'assimilation de ses expériences problématiques. Nous avons ensuite tenté d'appréhender le rôle du thérapeute dans le processus de changement. Notre objectif était d'analyser comment la responsivité du thérapeute pouvait faciliter le processus de changement chez le patient à chaque instant de la thérapie. En suivant une procédure inspirée de l'analyse de la tâche, nous avons identifié pour chaque niveau d'assimilation des interventions thérapeutiques suivies de progression, et élaboré un modèle empirique séquentiel. Dans la troisième phase de la recherche, nous avons effectué un tournant dans notre parcours et sommes allée du côté des sciences du langage. En adoptant une approche dialogique du discours, notre objectif était d'éclairer notre objet d'étude à partir d'une nouvelle perspective et d'ouvrir la réflexion. Nous avons ainsi pu répondre à certaines limites rencontrées dans les premières phases de la recherche, et faire émerger de nouvelles questions et perspectives pour l'étude des processus de changement dans une dimension interactive. -- The concept of responsiveness was developed in psychotherapy research to describe the mutual and constant influence between patient and therapist. The responsive nature of psychotherapy is a serious problem for researchers, who generally adopt research designs involving cause-effect reasoning and fail to better understand therapeutic change. The purpose of our work is to propose some viable possibilities to respond to this problem. We chose the case study method, which enables an analysis in depth and in context of change processes. In the two first phases of research, our approach was specific to qualitative psychotherapy research. We first analyzed how change occurred in the patient, by identifying moment-by-moment the level of assimilation of his or her problematic experiences. We then tried to apprehend the therapist role in the change process. Our aim was to analyze how the therapist responsiveness could facilitate the patient change process at any moment of psychotherapy. We followed a procedure inspired by task analysis and, for each level of assimilation, we identified therapist interventions followed by progression, and elaborated an empirical sequential model. The third phase of research was a turning point, as we went in the field of linguistics. We adopted a dialogical approach of discourse to open up reflection. Thus, we could answer some limitations encountered in the first phases of research, and new questions and perspectives to study change process taking into account the interactive dimension emerged.
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La stimulation cérébrale profonde (SCP) nécessite l'implantation chirurgicale d'un système comprenant électrodes cérébrales et boîtier(s) de stimulation. Les noyaux cérébraux visés par la méthodologie stéréotaxique d'implantation doivent être visualisés au mieux par une imagerie à haute résolution. La procédure chirurgicale d'implantation des électrodes se fait si possible en anesthésie locale pour faire des mesures électro-physiologiques et tester en peropératoire l'effet de la stimulation, afin d'optimiser la position de l'électrode définitive. Dans un deuxième temps, le ou les générateur(s) d'impulsions sont implantés en anesthésie générale. La SCP pour les mouvements anormaux a une très bonne efficacité et un risque de complications graves faible quoique non nul. Les complications liées au matériel sont les plus fréquentes. Deep brain stimulation (DBS) requires the surgical implantation of a system including brain electrodes and impulsion generator(s). The nuclei targeted by the stereotaxic implantation methodology have to be visualized at best by high resolution imaging. The surgical procedure for implanting the electrodes is performed if possible under local anaesthesia to make electro-physiological measurements and to test intra-operatively the effect of the stimulation, in order to optimize the position of the definitive electrode. In a second step, the impulsion generator(s) are implanted under general anaesthesia. DBS for movement disorders has a very good efficacy and a low albeit non-zero risk of serious complications. Complications related to the material are the most common.